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INSTITUTO DE INFECTOLOGIA EMILIO RIBAS

CENTRO DE REFER~NCIA E TREINAMENTO EM AIDS(CRTA)

SARCOMA DE KAPOSI: ATUALIZÇÃü TERAP~UTICA

m~dico-re8idente 22 ano

S~o Paulo, 25 de novembro de 1991.

2.

o Sarcoma de Kaposi(SK), foi primeiramente descritopor Moritz Kaposi há mais de 100 anoa.

A doença na era pré AIDS era conhecida como uma neo-plasia dermatol5gica de lenta evoluç~o. Em 1981, nos EUA; uma epi-demia de casos de pneumonia por Pneumosistis carrini SK em jo-

------------ ------- evens homossexuais, serviu para reconhecer a AIOSp Em 1989, o CanterRfor Disease Control(CDC) reportou 3.659 casos de SK associado a AIOSo que representa 0,37% de todos os casos de neoplasia nos EUA na-quele ano.

Segundo a Organização Mundial da Saúde(OMS), cerca de10% dos pacientes com AIOS apresentam como diagn5stico inicial o SK.Em homossexuais com AIOS o SK atinge cerca de 35% dos casos varian-

I .

do na sua apresentaç;o clínica e na diversidade terap~utica.Tendo em vista a diversidade do acometimento clínico

do SK, que varia desde pele e mucosa até acometimento visceral énecessirio uma terap~utica de modo e em tempo adequada.

3.

ET I JPATOGENIA-------------

At~ o momento a(S) etiologia(s) do SK e' desconhecida.V~rios aspectos j~ foram abordados, tais como a possibilidade de serum agente infeccioso de transmieeio sexual o que explicaria a alta in

cidência em homossexuais(~ 21% dos casos), em relação a outros gruposinfectados pelo HIV, como hemofflicos(l%dos casos) e/ou receptores deprodutos sanguineos(3~ dos casos), e heterossexuais(8 a 12% dos casos~

A associação do SK é a imunodepressão é muito controversa,porém o uso de imunos8upressoreB como corticóides. azotioprina e outrospodem criar condiçoês para o desenvolvimento do SK. Tendo em vista quepacientes transplaritados renais usam imunossupresBores) a possibilidadede apresentar SK i 500 vezes maior do que na população geral.

CertoA grupos étnicos como judeus e homens brancos do me-diterr~neo demonstram maio~incidência de SK. Outros fatores distintospodem desenvolver SK como:

- rármacos potencialmente cancer{genoB,- nitritos inalados,- infecção persistente por citomegalovírus(CMV),

•• iIt- estimulaçao antigenica repetida,- pré disposição g~nética(HLADR-5),- deterioraçio do sistema imunológico,- infecção pelo HIV,- fatores de crescimento que atuam sobre as células endoteliais, po-rem nenhum fator supracitado age isoladamente.

HISTOPATOGENIA--------------TIPO DELESÃO

HISTOLOGIA

lesãomacular

-Pequeno aumento do número de espaços vascula-res dilatados e formas- abizarrae, revestidaspor células endoteliais.- Na derme ligeiro infiltrado de células mono-

nucleares superficiais e perivascular profundo.

lesão emplaca

Aumento do número de espaçosirregulares e revestido de endotélio.- Denso infiltrado inflamatório na derme formadopor células plasmáticas e linfócitos.- Aumento do número de , de células

fusiformes.- Eritrócitos extravasados.

lesãonodular

- Raros e finas vasculares revesti-das por endotélio, rodeadas e comprimidas por den-80 fasc{cu1o de células fusiformes.- Não se observam células inflamatórias.- Hemáceas extravasadas e macrófagos com hemoci-derina.

,------•

5 ·

FORMAS CL!NICAS

Antes do aparecimento da AIDS, tinham sido 'descritas 3formas clínicas do SK:

1. ~~_~~~~~!~~_~~_~~~~E~~:Afeta primeiramente pessoàs emidade avançada(6Q e 7Q década de vida), de ascênd;ncia Italiana ouJudeus do leste Europeu, segundo Moritz em 1872. O Sk clássico podese manifestar em forma de mácula, nódulos ou placas de cor roxa ouazul, sobre todo o membro e planta dos pés. O curso geralmente e'lento e benigno.

2. SK endêmico ou africano - ~ um tumor frequente em popu------------------------laçoes nativts da África equatorial e representa cerca de 10% das ne-oplasias daquela regiio. A distribuiçio geográfica parece superior aodo linfoma de BURKITT. O Sk africano pode variar em, sua evoluç;o cl{-nica, dependendo do início da doença. Em crianças o SK pode afetarprimariamente os vasos linfáticos, tendo curso rapidamente progressi-vo com acometimento visceral e letal idade de 100% em 3 anos de doen-ça. Em adulto jovem(25-40 anos), há duas formas de SK, uma se apre-- - , -.senta como leeao cutanea de placa ou nodulo de evoluçao benlgna ; eoutra variedade maie agressiva com leBOee exuberantes ou infiltran-teScom letalidade de 36% em 3 anoe de doença.

3.~~_~~~~~!!~~_!-~~~~~~~E~~~~~~_E~~_~~~~~E!~~~~:Descritono final da década de 60 em pacientes de transplante renal. A inc1-d~ncia varia de 150-200 vezes superior a esperada na populaçio geral.O intervalo no aparecimento do SK ap6s o transplante ~ de aproxima-damente 16 meses. Pode ser uma lesio cutinea localizada de evoluçiolenta ou evoluir de forma agressiva e disseminação com pior prognós-tico.

6.

Com o aparecimento da AIDS surge o SK epid;mico. No inf-cio da década de 80 começou a surgir o SK dísp.eminado e fulminanteque afetava homens jovens homossexuais. A história natural do Sk e'muito variável. Alguns pacientee tema doença com cureo de evoluçãolenta, com lesoês cutâneas restritas a um sítio anatõmico único, en-quanto em outroe pacientes a doença surge com lesoas extensas, comrápiéla progressão at'ingi ndo cabeça, pescoço, orofaringe e v! seeraa •Pode haver uma correlaçio no estado de imunidade celular, a taxa de_ A

progreseao da doença e tempo de eobrevivencia do paciente.Lesoas do SK.são à~ vezes vermelha violácea, lrraizadas

endurecidas, nã~ prurlginoeRee ~ão facilmente identlficadas no te~gumento. A doença pode estar presente nos~linfonodos e a biópsia deAÂnglio está indicada quando houver linfoadenopatia a esclarecer. Oenvolvimento pulmonar ~ particul~rmente problemático e leva rapidR-

A ~ Amente para a morte na nusencia de intervençao terapeutica efetiva.

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7.

TERAP~UTICA ATUAL

'"Entre os objetivos do tratamento deve-se considerar naosomente a regressão do tumor, como também os efeitos de qualquer te-rapia sobre o sistema irnunológico e a situação clínica geral d~ ca-da paciente. Cada caso deve ser individualizado e deve-se estudar cui-dadosamente os diversos problemas que afetam o paciente para posteri-ormente escolher a modalidade do tratamento. são utilizados diversos

.•. . ,planos terapeutlcos dependendo do estagto do SK. A cirurgia e a radi-ação são usados como tratamento local, enquanto quimioterápicos e mo-duladores da resposta imunelógica como tratamentos sistêmicos. Não de-ve-se descuidar do. cuidados gerais do paciente, incluindo amenizaçãoda dor, suporte nutricional e atenção psicológica. O tratamento esté-tico deve ser considerado sempre'que existem lesoas disfigurantes.

- Tratamento local----------~-------A- Radioterapia(RT): g a principal' terapia local do SK. Está indica-

da quando existir lesoes localizadas sintomáticas que são dolorosas,produzindo al ter-aç oé s funcionais o~s,téticas que interferem na quali-dade de vida do paciente. Entre elas destacamos lesoês em orofaringe,face, genitais,p1anta dos pés, adenopatia inguinal e femural, 11nfe-

.•. ..dema de face ou extremidade, ou qualquer lesao cutanea externa que.produza sintomas. O SK é bastante radiosens{vel; doses pequenas de~a~iação(800rad) ou maiores(2.500 a 3000 rad) em doses fracionadae po-dem regredir as 1esoêa em curto períOdO de tempo com mínima mortali-dade.

8.

B-Eletrocoagulação e Cirurgia: Algumas lesoeê localizadas podem sertratadas por eletrocoagulação ou exérese cirúrgica. Recentemente temse utilizado de cirurgia a laser em lesoas orais.

C- Quimioterapia(QT): QT intralesional pode"ser utilizada com propó-sitos estéticos em pequenas lesoes cutâneas. são usadas a Vinblas-tina em uma dose de 0,01 a 0.02 mg em 1 ml de soro fisiológico a ca-da 2 semanas(máximo de 3 injeçoes) •

. I

D-Outrae:Outras forma~ de tratamento local é a utilização de nitro-g~nio líquido e injeção intralesional de fator recombinante, porémainda estão em estudos •

..-Tratamento SlstemlcoA-Q&- 2A Interferon Recombinante- Foi identificado no início da epi-demia da AIDS como um agente potencialmente eficaz na terapia do SK.Foram encontradas respostas cl fnicas variando de 30% a 50% dos casosquando empregadas altas doses(36xlo6tinid/dia) nos pacientes com SKsem cloença oportunista.A lesão sarcomatosa começa a regredir após 4a 8 semanas de terapia e o paciente pode ser mantido com Interferon3 vezes por semana. A resposta é melhor nos pacientes com adequadaimun idade celuIar í respos ta ates tes cu t(;,neo8t aus~nc ia de tnfecçãooportunista anterior e n~mero de linfócitos T adequados).

A administração de u2 Interferon é associada com sintomasI

adversos que são transitóriostfebrfcula,mialgia, anorexia. e mal es-tar geral), com aumento nos níveis de transaminaees,às vezes pode ha-ver diminuição do número de leucócitos e plaquetas que são reversí-veis depois das primeiras semanas de terapia.A interrupç~o no tra-tamento do o{2- Interferon é necessária quando há" aumento significa-tivo nas transaminases hepiticas, e alteraQq~s :raras como disfunç;ono sistema nervoso central(severa depressão ou confusão mental) oualteração cardiovRscular. Em pacientes com SK R droga é bem tolerada.

9.

Devido ao variável histórico natural do SK, torna-sedifícil demonstrar mudança na sobrevida dos pacientes com a moda-lidade de tratamento. Entretanto um estudo de pacientes(:. 5-10%) tra-tados com~ Interferon sobrevivem acima de 3 anos. Durante o tra-tamento, o SK permanece em estado de remissão e o paciente não de-senvolve infecção oportunista. Isso parece ser explicado pela àçãode proteção do o<.. 2- Interferon nos Lí n f'óc í tos para o HIV-l, usadoassim como efeito antiviral. AssimoG2 Interferon é uma escolha ra-zoável de terapia inicial para tratamento do SK em pacientee semhistória de infecção oportunista.

O 0(2- Interferon funciona como um agente antiprolife-rativo de SK, devido as altas doses(36 milhoes unid/dia via subcu-t~nea durante a fase de indução de 12 aeman aa }; Quando for dado jun-to com AZT(400mg/dia), a dose recomendada é de lSmilhoes/unid/dia.

.•.. ,Doses maiores levam a alteraçoes hematologic8s.

B- Vlnblastina: Em estudos usando vinblastina, (4-[) mg/ 1 vez porsemanal via endovenosa lentamente e com tempo m~dio de tratamentode 20 semanas) o SK foi controlado em aproximadamente 307(; dos paci-entes e a progressão do tumor foi retardada em outros 50%. Dos 38pacientes foram mínimos os efeitos co1aterais; como é esperado acontagem de leucóci tos foi diminuindo com a média de 2, G X 106 leu-cócitos/mm3 • A hemoglobina entretanto não foi afetada, e n~o houvealteraço~s de relaçio CD4 e CDS" Dez pacientes relataram n~useaB eapenas 4 apresentaram vômitos; 4 tiveram pareAtesla distal; nenhumapresentou alopécia, aangramento ou infecção e nenhum necessitou deredução de dosagem devido a toxicidade subjetiva.

A contagem leucocltária deve ser feita semanalmente equando menor que 1000 leuef mm3, ajustar a dosagem.

]0.

c- Vlncristina: Efeito similar ao da vinblastina. A dose varia de1,4-2,0 mg endovenoeo a cada semana. 08 efeitos colateraia mais en-contrados s;o neuropatia perif~rica e dificuldade na marcha em pou-coa casos.

D- Etapos{deo(VP-16): ~ um agente maia agressivo dos alcalóides davinca e geralmente reservado para estágios mais avançados da doençaonde não houve resposta a outra terapia anterior. Em estudo feito porLAUBENSTEIN. et al~ observa-se uma boa resposta em 76% dos casos queutilizaram Etaposídeo na dose de 150 mg/ m2 por via endovenosa duran-te 3 dias consecutivos a cada 4 ·semanas. Participaram deste estudopacientes que nio apresentavam febre, perda ~e peso. sudorese notur-na ou infec~ão oportunista. Os efeitos colatera1s à terapia foram a-lopécia e mielodepressão,. Atualmente, está se estudando o uso de E-tapos{deo por via oral.

E- Adriamicina: Pode ser um agente útil no tratamento nos estágios a-..vançados da ~oença ou em que houve fracasso na terapeutica anterior.Em estudo com 32 pacientes com SK epidêmico a Adriamicina se mostrou

2efetiva em doses de 15 mg/m fuma vez por semana, via endovenosa. Em16% dos casos tiveram resposta parcial e outros 39% mostraram redu-ção nas lesoês ou diminuição do edema adjacente. A neutropenia é oefeito secundário mais importante na dosagem terapêutica da droga.

F- As~ociação Terapêutica:(Vincristina e Vinblastina) Alternando-seas duas drogas com a finalidade de diminuir a toxicidade ne cada dro-ga(mielossupressào pela Vinblastina e neurotoxicidade pela Vincris-tina) Rem comprometer a eficácia global. KAPLANL. et aI, utilizou umesquema alternativo semanal. A dose de Vincristina ~ de 2 mg endove-nosa a cada 2 semanas(por exemplo semana impar), alternando Bem Vin-blastina 0,1 mg/Kg endovenosa(naa semanas p~res~.

11 •

Se houver neutrofilia 1000-1500/mm3, a dose de iinblastina é reduzida em 75%, caso seja menos que 1000 neutrófilos há suspensão da droga. No caso da Vincristina é reduzida se houver pareo-tesia moderada.

Esse esquema h~ resposta global em 45% com poucos efe-itos colaterais. O tempo médio de resposta foi de 13 semanas,

..., ~ .,G- Combinaçao Terapeutica: Devido a sua po t.encí a.l ,1munotioxiclda-de a combinaçio quimioterápica agre~siva,não tem sido utilizado no

A , ASK epidemico. porem recentemente novos ensaios terapeuticos utili -zando terapia combinada tem sido publicados.

Em um estudo randomizado usando Adriamicina,Bleomicinae Vincristina(ABV), foi comparado com um grupo usando só Adriamici-na. Em 53 pacientes com SK avançado foi encontrado cerca de 37% deresposta clfnica objetiva no grupo ABV enquanto com Adriamicina aresposta global foi de 39%. Não houve diferença nos grupos com re-laç~o a n~mero de infecçio oportunista ou média de sobreviv;ncia. Ogrupo que usou AVB tem maior n~mero de neuropatia.

Em um estudo de SK pulmonar se observou que houve res-posta completa ou parcial em 11 dos 13 pacientee(85%) tratados comAdriamicina(lO a 20 mg/m2/endovenoso), Bleomicina(IOmg/m2/endovenoso)e Vincristina(2mg/endovenoso) ou com Bleomicina e Vincristina a ca-da 2 semanas.Doe 7 pacientes tratados com Adriamicina apenas um ca-so (14%) teve resposta clínica.Nos caBOS em que houve resposta aotratamento a mediana de sobrevida foi de 10 meses, enquanto naque-les sem resposta ao tratamento foi de 6,5 meses. A combinação de Bleomicina e Vincristina tem uma significativa atividade em relação aoSK e especialmente ~til naqueles com granulocitopenia, que não tole-ram outras drogas.

12.

H- Outras drogas: Cimetidina tem sido útil quando usada contra tumo-, A..... ,res Bolidos como cancer de pulmao, melanoma, micoBe fungoide, 11n-

foma g~strico e carcinoma de c~lula8 renais. Dois pacientes com SKsem AIOS tiveram resposta dramática com uso de cimetidina endoveno-sa. Ambos os casos mostraram regressio do tumor, melhora da relaçioCD4 e CDS e ganho na resposta imunológica. Em estudo com S pacientesde SK epid;mico usando cimetidina endovenosa, 3 tiveram benefIciossubjetivos e mostraram alguma evidência de regressão tumoral duran-te 1 a S meses. "Nio houve efeito colateral nos pacientes. O mecanis-mo de açio é desconhecido, porém pá.rece que a cimetidina melhora pa.:,:cialmente a funçBo imunológica do paciente com AIOS. O tratamento doSK com cimetidina parece ser seguro, bem tolerado e ben~fico. Como otratamento convencional do SK1'não é satisfatório, o uso de novas oro

gas torna-se necese~rio. O uso de cimetidina em pacientes com SK eAIDS deve ser utilizados em diversos centros e em maior n~roero pORsiveI de pacientes.

13.

Ainda não há um esquema na poliquimioterapia definidocomo 6timo. As diferenças com as taxas de resposta se deve ao& di-versos critérios de seleção e a ausência de padroes definidos na resposta a terapêutica. Assim novos estudos são necessárias para defi-nir um esquema terapêutiCa próximo do ideal. Além disso deve-se en-,fatizar novos estudos que usem quimioterápicos aS8ociados com Imu-nomodu Lad ores (06 2 Interferon e .Ln ter-Leuc ina-2) e uso de anti vi r-a í s(AZT- DDC) ••para ·tratamento dos pacientes com SK.

.q-r-i

ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA NO SARCOMA DE KAPOSI

DOENÇA ESTÁVELSEM INFECÇÃO OPORTUNISTA

DOENÇA MÍNIlf~ LENTAMENTE PROGRESSIVASEM INFECÇÃO OPORTUNISTALINF. CD4 > 200/rnrn3

COM INFECÇÃO OPORTUNISATA PRÉVIALINF. CD4 <200/rnm3

•.....• DOENÇA RAPIDAMENTE PROGRESSIVALINF. CD4 ~200/rnm3o

XtilZ-<

LINF. CD4 z» 200/mrn3

DOENÇA CUTÂNEO-MUCOSA DISSEMINADASINTOV~S DE ACOMETIMENTO VISCERALACOMETIMENTO PUL~ONAR

SK COM NEUTROPENIA OU PLAQUETOPENIALESÃO LOCALIZADA SINTOMÁTICATRAT. ESTÉTICO DE PEQUENAS LESÕESLINFEDEV~

OBSERVAÇÃO + ZIDOVUDINA

~-INTERFERON (altas doses)OU oL - INTERFERON (doses' baixas) + AZT

AZT +

VINCRISTINA ALTERNADA COM VINBLASTINA

~-INTERFERON (altas doses)OU ~-INTERFERON (doses baixas) + AZTOU VINCRISTINA/VINBLASTINAVINCRISTINA ALTERNADA COM VINBLASTINA

ETOPOSIDEO OUADRIAMICINA + BLEOMICINA + VINCRISTINAADRIAMICINA + BLEO~ICINA + VINCRISTINA CBLEOMICINA + VINCRISTINA

VINCRISTINA + LEOMICINARADIOTERAPIA/CIRURGIAQT INTRALESIONAL OU RADIOTERAPIART/Fl"SEMIDA/ADRIAMICINA

15.

ANEXO 2

TRATAMENTO DO SK COM QUIMIOTERAPIA

AGENTES DOSES RESPOSTA OBJETIVA

VINBLAS'l'INA 0,1 Mg/Kg/semana 26%

VINCRISTINA 2 Mg+ semanas alternadas 45%

VINBLASTINA 0,1 Mg/Kg

ETAPOSIDEO 150 Mg/nt/Dia3 dias consecuti- 76%vos a cada 4 se-manas

ADRIAMICINA 15Mg/cl/Semana 55%

ADRIAMICINA 20 Mg/r6+

BLEOMICINA 2

+10 Mg/m a cada 87%14 diasVINCRISTINA 2 Mg

BLEOMICINA 15 U alternada+ a cada semana 77%

VINCRISTINA 4 Mg/rJ

OBS:Doses administradas por via endovenosa

GARCIA,R.R.Sarcoma de Kaposi Epidêmico.Publ.Of. SEISIDA.~(7):284,1991.

16.

BIBLIOGRAFIA------------1. GROOPMAN, J, E. Bio1ogy and Therapy DF Epidemic Kapoai'a

Sarcoma. ~~~f~~,22 : 633-7,1987.

2. SAFA!, B. Pathophyaiology and Epidemiology of EpidemicKaposi'a Sarcoma. ~~~!~~~~_!~_Q~~Q~2~I' ~1(2), SUPPL3 (june): 7-2, 1987.

3. GROOPMAN, J. E. Neop1asm in the Acquired lmmune Defi-c1ency Syndrome. The Multidiacip1inary Aproach toTreatment. SEMINARS IN ONCOLoGY, 14 'SUPPL ~ % 1-6,-------------------- --,1987.

4. LEVINE, A. M. Therpeutlc Aproaches to Neoplasms in AIDS.

~~y!~~~_Q~_l~~~~!!Qg~_Q!~§~~~~1~g(5):SEP-OUT. 938-41, 1991.

5. GILL, P ; et aI. Theatment of advanced Kaposi's SarcomaUBig a Combination of Bleomicin and VincriBtine. AME-EI~~~_~Q~B~~~_~~I~!~~~_Q~~Q~QqI~~~~~~(4): 315-9, 1990.

6. GERMANN, E. P. et aI. Combination Hemoterapy of Diase-minated Kapoai's Sarcoma in Patients with the Acqui-red Immune Deficiency Syndrome. ~fi~ª!.~~~__Iº~ª~~!:_QEMEDICINE. 82, .456-62, 1987.-------- --

7. KROWN, S. E. The Role of Interferon in the Therapy ofEpidemic Kapoai'B Sarcoma. SEMINARS IN ONCOLOGY ; 14,----- '-------------- - --(SUPPL 3) :27-33, 1987.

8. KROWN, S. E. et aI. Kapoai'a Sarcoma and 4cquired ImmuneDeficiency Syndrome. Treatment with Recombinant Inter-feron Alpha and Analysis of Progno.atic Fal tors. ~~!i~~ª,57,(SUPPL: 8): 1662-5, 1986.

17 .

D ~(,:r~ ,i, u...\ ',;:-,..,",,, ...._._"-.4,. ...".t •.•.- _ ..•._. ,p,<' '.1 ••• '" <'-" -'.~ .• _.. - -- .••~ •

.'.-'"'~-;~J'-._ ..~/._.

••.•• "J;"~.,. __ •. ,.~_._-, •••..•••.• ,., .,,.,•. - ••..••• "".

9. VOBERDING, P. A. et aI. Vinblastine Thcrapy for KapoBi'sSarcoma in the Acquired Immunodeficiency Syndrome.~~~~~~INTENNAL MEDICINE. 103: 335-8, 1985.----------------- ---

10. GARCIA, R. R. Sarcoma de Kapaai Epid~mica. ~!~~,2 (7):283-9; JUL/AGO, 1991.

11. SMITR", T. I. & KAPLOWITZ, L. G. Pilat Study of Cimeti-díne in the Treatment af Kaposi's Sarcoma in Patientswith Acquired Immunodeficiuncy Syndrome. JOURNAL OF THE--------------NATIONAL CANCER INSTITUTE.83(2) : 139-40, 1991.--------------------~----

12. HILL, D. D. The Role Radiotherapy for Epidemic Kapoai'aSarcoma. SEMINARS IN ONCOLOGY.14,(SUPPL 3) : 19-22 ,-------------------- --1987.

13. VOLBERDING, P. A. The Role of Qhematherapy for EpidemicKapoei'a Sarcama. ~~~!~~~~-!~-Q~~Q~Q~r.l1, (SUPPL 3):23-26, 1987.

14. STIEHN, E. R. et aI. Interferon. Immunobialogy and ClínicalSignificance. ANNALS INTERNNAL MEDICINE. 96 : 80-93, 1982.-------------------------