Fisiopatologia humana – Neoplasia: nota introdutória

� Lactus sensu, a neoplasia é uma anormalidade de crescimento dos tecidos potencialmente grave, cuja forma mais séria é conhecida como câncer;

� É a segunda causa de morte na maior parte dos países desenvolvidos, com cerca de 30% da população sofrendo de alguma forma desta doença;

�Cerca de 25% dos adultos morrem de câncer, o qual mata mais pessoas abaixo dos 15 anos que qualquer outra doença;

�A elevada incidência da neoplasia é indicada por dados de estudos das autópsias, os quais mostram que as pessoas que não morrem da doença têm grandes possibilidades de morrer com ela;

�Por estas razões e devido à dor e sérias complicações funcionais que acompanham a doença, assim como aos muitos e sérios efeitos secundários associados às terapias usadas, a neoplasia é reconhecida como a maior ameaça à nossa saúde e bem estar.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: Sinais de alarme

CANCER - SINAIS DE ALARME(AMERICAN CANCER SOCIETY)

� ALTERAÇÕES DOS HÁBITOS INTESTINAIS (OBTIPAÇÃO/DIRREIA) OU URINÁRIOS

� FERIDAS QUE NÃO CURAM� SANGRAMENTO NÃO USUAL; EXPECTORAÇÃO, FEZES OU URINA COM

SANGUE � ENDURECIMENTO OU INCHAÇO LOCALIZADO NA MAMA OU NOUTROS

LOCAIS� INDIGESTÃO OU DIFICULDADE EM DEGLUTIR� ALTERAÇÕES DO TAMANHO, COR, TEXTURA OU FORMA DE VERRUGAS OU

OUTROS SINAIS DA PELE� TOSSE PERSISTENTE OU ROUQUIDÃO � PERDA DE PESO RÁPIDA E ACENTUADA SEM EXPLICAÇÃO

Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologia

Terminologia e nomenclatura dos tumores

Glossário:• Neoplástico = Neoplásico;• Neoplasma = Tumor;• Oncologia, do grego “oncos” que significa tumor = Cancerologia = estudo dos tumores;• Cancer = Cancro (<> neoplasma maligno);• Carcinogénese = produção ou indução de tumor.

Nomenclatura:Benignos de origem epitelial

• Epitélios de superfície – papiloma (ex. papilona de cél. escamosas da pele)• Epitélios sólidos ou de superfície – prefixo adenoma + nome do órgão de origem (ex.

adenoma benigno da próstata; adenoma da tiróide)

Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologia (cont.)

Malignos de origem epitelial (carcinomas)• Epitélio glandular – adenocarcinoma• Outros epitélios – prefixo carcinoma + nome da linhagem celular afectada (ex. carcinoma

hepato celular; carcinoma da próstata)

Tumores de origem mesenquimatosa• Benignos – tecido de origem + sufixo “oma” (Fibroma; Osteoma, Condroma, Lipoma,

Leiomioma, Rabdomioma)• Malignos – tecido de origem + sufixo “sarcoma” (Fibrosarcoma, Osteosarcoma,

Condrosarcoma, Liposarcoma, Leiosarcoma, Rabdomiosarcoma)

Outros tumores (nomenclatura histogénica – de acordo com o tecido de origem, desde que não sejam classificáveis nas categorias anteriores):

• Linfomas, Merlanomas malignos, Leucémias, Tumores embrionários, Teratomas, Tumores Neuro-endócrinos.

Tumores designados pelo nome do cientista implicado no seu conhecimento• Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Burkitt

Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologia (cont.)

Tipo de adaptação: depende da natureza da lesão e da capacidade da célula se dividir e proliferar

• Células permanentes (não se dividem e adaptam-se por hipertrofia – neurónios, miocárdio, e músculo esquelético)

• Células lábeis (dividem-se continuamente e adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia – medula óssea, tracto GI e epitélios)

• Células estáveis (dividem-se quando necessário e adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia – hepatocitos, músculo liso e fibroblastos)

Fisiopatologia humana – Neoplasia: desordens de crescimento tecidual não neoplásico (adaptação celular)

Fisiopatologia humana – Neoplasia: desordens do crescimento dos tecidos

Respostas de crescimento adaptativo• Hipertrofia – trabalho muscular aumentado;• Hipotrofia – trabalho muscular diminuído;• Hiperplasia – calos, endométrio, nódulos

linfáticos, remoção de um dos rins (hipertrofia + hiperplasia);

• Hipoplasia – desenvolvimento Inadequado –estrutura imatura;

• Aplasia – ausência de desenvolv. do orgão.Metaplasia: Conversão reversível de um tipo de

célula noutro; alteração do e. ciliadopseudoestratificado respiratório por irritação do fumo do cigarro – redução da função mucolíticae de limpeza.

Displasia: Menos reversível; alteração do tamanho, forma celular (pleomorfismo) e arquitectura do tecido– lesão pré-cancerosa (bronquite crónica);

Neoplasia: alt. irrevers. do padrão de crescimento celular com rotura de função – morte.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: metaplasia e displasia

Fisiopatologia humana – Neoplasia: estímulo versus inibição

Fisiopatologia humana – Neoplasia: estrutura do tumor

Tecido neoplásico• Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitectural

normal;• Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), em

configuração desordenada (exame de Papanicolau);• Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento da

capacidade reprodutiva e redução da especialização funcional.Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as células tumorais –

tumores densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos para produção dos componentes estromais.

Estroma vascular – Angiogénese: • Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos

vasos por acção de factores de crescimento endoteliais.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: angiogenese normal versus neoplásica

Comparação da angiogénese na cura da lesão e na neoplasia

Fisiopatologia humana – Neoplasia: tumor benigno versus maligno

Benigno• Crescimento lento e ordenado –

pouca lesão do tecido circundante;• Cápsula fibrosa com linha de

separação do tecido normal – fácil remoção cirúrgica;

• Prognóstico favorável.

Maligno• Crescimento rápido

agressivamente invasivo, com envio de colunas celulares para o interior do tecido normal;

• Cápsula rara ou incompleta e sem linha de separação definida – difícil remoção cirúrgica.

• Metastase: migração do tumor primário originando tumores secundários (diferencia o maligno do benigno)

• Prognóstico desfavorável

Fisiopatologia humana – Neoplasia: características diferenciais benigno/maligno

Característica Benigno Maligno

Estrutura das células Quase normal Formas anormais, células e núcleos grandes (pleomorfismo)

Estrutura do tecido Ordenada Desordenada, irregular

Taxa de crescimento Acima do normal Rápida

Crescimento invasivo Raramente TípicoMetástases Nunca Típicas

Cápsula Típica Rara, quando presente éincompleta

Anaplasia Mínima Típica

Prognóstico Bom Pobre

Fisiopatologia humana – Neoplasia: taxa de crescimento tumoral

• Tempo de geração: período entre 2 gerações celulares sucessivas;

• Tempo de duplicação: período de duplicação do número de células ou do tamanho do tumor; é maior que o tempo de geração e aumentando com a idade do tumor (varia de um mês a um ano);

• Fracção de crescimento: percentagem de células em crescimento no tumor (varia entre 10 e 30%);

• A neoplasia resulta do desequilíbrio entre produção e morte celular

Após cinco divisões de uma célula tumoral o númerode células sobreviventes é significativamente maisbaixo que as 64 teoricamente possíveis.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral

• Atrofia por pressão: o tumor ao expandir-se aumenta a pressão sobre as células adjacentes que se atrofiam e morrem;

• Motilidade das células tumorais;

• Fraca adesão intercelular;

• Receptores para MEC e MBque favorecem a degradação enzimática destas membranas;

• Quimiotaxia: estimulada por metabolitos das células normais, produtos de degradação da MEC e MB e factores de motilidade autócrinos.

Factores que influenciam a capacidade de crescimento invasivo

Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

Metastese: os tumores malignos associam a invasão local com as metasteses para locais secundários, crescendo de forma invasiva em tecidos afastados.

Matasteses por via embólica:Após penetração na veia ou vaso linfático destaca-se um êmbolo que viaja até um local de fácil saída, invadindo a partir daí um local secundário.

Vasos sanguíneosDa veia o êmbolo passa ao coração e deste ao pulmão que invade por acção de enzimas e de factores de motilidade;

O fígado torna-se um local secundário por invasão pela veia porta a partir do estômago e dos intestinos

Fisiopatologia humana – invasão tumoral (cont.)

Os êmbolos tumoraistransportados pela corrente sanguínea alojam-se muitas vezes nos pulmões onde formam tumores secundários. A excepção envolve embolos com origem no trato GI, os quais tendem a alojar-se no fígado

Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)

Vasos linfáticos• Do crescimento do tumor nos

nódulos linfáticos resultam êmbolos que atingem outros nódulos;

• O crescimento do tumor bloqueia o fluxo linfático no nódulo, libertando-se êmbolos que viajam por canais secundários para outros locais;

• Os êmbolos libertados no nódulo viajam a jusante e entram na corrente sanguínea.

Metasteses por cavidades (exemplos):• O adenocarcinoma do pâncreas

move-se para o extremo inferior da cavidade pélvica e desenvolve-se no recto;

• O neuroblastoma do bulbo raquidiano move-se para o espaço subaracnoideu.

Requisitos parao sucesso das metastases porêmbolos de células tumorais

Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos dos tumores

Pressão local sobre os vasos sanguíneos – reduz a irrigação;Destruição do parênquima com libertação de enzimas que destroem os tecidos;Ligação de estruturas com restrição dos movimentos (respiratórios ou peristálticos);Obstrução e compressão de passagens importantes (vasos, brônquios, esófago, ureteres, uretra, aqueduto cerebral, ducto biliar, etc.);

Associados à infecção:Supressão geral do sistema imunitário e da produção de neutrófilos e mastócitos pela medula óssea;Danos na função de barreira

Invasão tumoraldo coração a partir do pulmãoe junção dos doisórgãos com restrição de movimento

Crescimentotumoralobstrutivo do fluxo sanguíneo, mais acentuadona veia

Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos dos tumores (cont.)

Anemia• Dano directo nos vasos com sangramento (ex. carcinomas GI)• Baixa de produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela medula óssea

(supressores tumorais, radioterapia, quimioterapia) e de factores de coagulação pelo fígado;

• Hemólise autoimune por indução tumoral (leucemia, linfomas).

Dor tumoral• Invasão de ossos (fracturas) e nervos;• Obstrução com distensão de órgãos ocos;• Invasão da medula espinal com compressão – glioma e meningioma.

Caquexia: impacto cumulativo dos vários efeitos do tumor • Fraqueza, febre, palidez (infecção e anemia)• Perda de peso, anorexia (utilização de proteína muscular como fonte energética,

deficiente absorção, factor necrótico tumoral alfa (α-TNF), dor, ansiedade, depressão)

Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos hormonais

T. benignos ou malignos fracamente anaplásicos – induzem hipersecreção hormonal

• Adenoma das células beta - induz hiperinsulinismo e hipokaliemia(coma);

• Adenoma do cortex suprarenal – induz hipersecreção de aldoesterona (HT, retenção de Na+e H2O, hipokaliemia).

Secreção ectópica

• Carcinoma do pulmão (produção de insulina, PH, ADH, ACTH);

• Tumores do rim (PH, ACTH).

Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos locais e sistémicos do crescimento tumoral

Fisiopatologia humana – Neoplasia: principais factores de potencial carcinogénico

Químicos• Hidrocarbonetos policíclicos (alcatrão cigarro- pulmão)• Aminas aromáticas (indústria corantes e borracha – urotélio)• Nitrosaminas sistema GI• Agentes alquilantes (acção directa sobre o ADN)

Virais• Epstein-Barr (Lintoma de Burkitt; carcinoma nasofaringeo)• Hepatite B (Carcinoma hepato-celular)• Papilomavirus(carcinoma cervical; alguns carcinomas da pele)• HTLV-l (Lintoma das células T)

Irradiação ou substâncias radioactivasHormonas

• Estrogéneos, Testosterona• Citoquinas

Fibras de Amianto (Asbestos)

Factores Dietéticos: muita gordura e pouca fibra

Fisiopatologia humana – Neoplasia: epidemiologia e factores pré-neoplásicos

Epidemiologia da neoplasia: agentes identificados com o desenvolvimento da neoplasia na espécie humana

• Carcinoma do pulmão – tabagismo;• Carcinoma do cervix – múltiplos parceiros sexuais;• Carcinoma da bexiga – indústria da borracha;• Carcinoma do fígado – micotoxinas (Asperg. flavus);• Carcinoma da tiróide – exposição a radiação ionizante;

Factores ou condições pré-neoplásicas: condições ou doenças não neoplásicas as quais, no entanto, encerram um risco acrescido de desenvolvimento de neoplasia.

• Hiperplasia endometrial ou da mama – carcinoma do endométrio ou carcinoma da mama;• Gastrite crónica – carcinoma do estômago;• Colite crónica – carcinoma do colon;• Cirrose hepática – carcinoma hepatocelular;• Tiroidite auto-imune – linfoma da tiróide.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: imunplogia e terapêutica

Imunologia tumoral• Estudos recentes mostraram um aumento pouco

significativo de tumores em imunodeficientes(defeito genético, imunosupressão e SIDA), traduzindo a pouca eficácia antitumoral do s. imunológico;

• A resposta imunológica a antigénios tumorais éusada para diagnóstico de tumores: antigéniocarcioembriónico (CEA) para tumores dos pulmões, pâncres e GI; alfa-fetoproteina (AFP) para hepatomas primários e antigénio prostáticoespecífico (PSA) para tumores da próstata.

Terapêutica antitumoral• A dificuldade em remover ou destruir o tecido

neoplásico com preservação das células normais reduz o sucesso do tratamento e implica efeitos colaterais desagradáveis;

• Esta terapêutica baseia-se na remoção do tecido neoplásico ou na sua destruição com radiações, agentes químicos ou imunológicos (BCG, IL-2) de forma isolada ou combinada.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: radiosensibilidade e quimiosensibilidade

Fisiopatologia humana – Neoplasia: estagiamento tumoral -classificação pelo sistema TMN

• As letras T, N e M referenciam, respectivamente, o Tamanho do tumor, o grau de desenvolvimento dos Nódulos linfáticos e o grau de Metastese do tumor;

• Os subíndices numéricos 0, 1, 2.3 ..., graduam a intensidade das características referenciadas pelas letras.

T1N0M0 T2N1M0 T3N2M1

Fisiopatologia humana – Neoplasia: graduação tumoral

Características histológicas: grau de difererenciação, extensão do pleomorfismo e frequência das mitoses

I - Células muito diferenciadas, bem ordenadas e com poucas ou nenhumas mitoses visíveis;

IV – Células pouco diferenciadas (anaplásicas), pleomórficas e com muitas mitoses visíveis;

II e III – Malignidade intermédia entre estes dois extremos.

Um grau baixo indica um tumor de crescimento lento com baixa tendência de invasão e metástese e portanto com bom prognóstico, o qual é menos optimista para os tumores de grau III e IV.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: oncogénese

• Por lesão cromossomal irreversível a célula escapa aos controlos de crescimento, desenvolvendo-se tecido neoplásico;

• A transmissão genética directa da neoplasia é rara (retinoblastoma),mas há factores familiares mal definidos que favorecem a emergência de alguns tumores (cancer da mama pré-menopáusico);

• O processo oncogénico resulta da exposição a um agente iniciador que predispõe o ADN para os efeitos do promotor, o qual favorece a formação do tumor;

• A lesão do gene p53 que codifica para a proteína reguladora da divisão celular levaria à desregulação(?).

Iniciação e promoção na Oncogénese; E* representa o papel das respostas enzimáticas adaptativas na luta contra os efeitos do iniciador.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: causas dos tumores

Há fortes evidências de que os tumores são causados por dano genético:� Os neoplasmas apresentam alterações características nos seus genes que não são

encontradas nas células vizinhas normais e quando estes genes alterados são isolados e introduzidos em células normais detectam-se nestas propriedades neoplásicas;

� Vários (provavelmente cinco ou mais), genes tem que ser alterados para tornar uma célula normal em neoplásica. As mutações ocorrem em genes que normalmente regulam a divisão celular e a arquitectura dos tecidos. Por exemplo, um receptor para um sinal de estimulação do crescimento celular pode sofrer uma mutação de que resulte estimulação permanente da divisão celular ou então uma proteína que habitualmente bloqueia a divisão celular pode deixar de o fazer porque o seu gene foi suprimido.

� As alterações genéticas encontradas em neoplasmas podem ser classificadas como mutações dominantes ou recessivas, sendo designadas, respectivamente, por oncogenes e genes supressores tumorais.

� As células neoplásicas têm sistemas de reparação ou protecção de danos no ADN, tendo que acumular suficientes mutações para se tornarem malignas.

� Alguns indivíduos são predispostos ao desenvolvimento do câncer porque herdaram uma mutação genética num oncogene ou num gene supressor, ou ainda um defeito na reparação do ADN.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: agentes causais

� A incidência do câncer varia entre as populações humanas e muita desta variação parece ser ambiental. Os agentes que reconhecidamente causam o câncer incluem mutagéniosquímicos, radiação ultravioleta ou radiação ionizante, mas também uma grande variedade de agentes químicos não mutagénicos, certos vírus e outros agentes ou circunstâncias que causam aumento da renovação celular, tal como, por exemplo, inflamação crónica.

� Os agentes carcinogénicos são na maior parte dos casos substâncias químicas inertes atéserem activadas pelo metabolismo. Tipicamente, são moléculas lipofílicas que são metabolizadas nas células para se tornarem derivados mais hidrossolúveis e quimicamente mais reactivas. Alguns carcinogénios apresentam especificidade de tecido ou de espécie, devido principalmente a variações metabólicas.

� A radiação ionizante origina na célula radicais livres que reagem com o ADN, o qual pode igualmente ser danificado por mutagénios químicos. Tais danos podem, muitas vezes, mas nem sempre, ser reparados.

� As circunstâncias ou agentes químicos não mutagénicos que ajudam no desenvolvimento do câncer, sem provocarem directamente mutações, são designados por promotores (hormonas da pílula contraceptiva/câncer da mama, asbestos/câncer da pleura, fumo do cigarro/câncer do pulmão), os quais podem, por exemplo, aumentar a divisão celular ou permitir que as células mutantes escapem da influência restritiva das células vizinhas.

Fisiopatologia humana – Neoplasia: taxas de sobrevivência

TUMORES MALIGNOS - TAXAS DE SOBREVIVÊNCIA AOS 5 ANOS (%)

Tipo de tumor Raça branca Raça negraTiróide 96 93 Melanoma 89 66 Cervix uterina 72 60Corpo uterino 86 61Mama 88 73Laringe 66 54Próstata 98 93 Bexiga 82 65 Linfoma de Hodkin 85 77 Colon – recto 63 53 Rim 62 60Linfoma não Hodkin 56 46Ovário 53 53 Mieloma múltiplo 30 33Leucemia 47 38Estômago 21 20Pulmões 15 12Esófago 15 8Pâncreas 4 4