CÂNCER

•1 em cada 8 óbitos é devido a um tumor maligno

•2a. Principal causa de morte (20% das mortes)

•INCA (2006): 472.050 casos novos

HOMENS:

Próstata

Pulmão

Estômago

MULHERES:

Mama

Colo Útero

O que é Câncer?

Karkinos: origem grega, carcinoma = caranguejo

Cancer é um neoplasma maligno ou tumor.

Neoplasma (neo = novo, plasma =crescimento ): um

crescimento novo e anormal de células

Tumor ou câncer: sinônimo de neoplasma

massa celular com características distintas do tecido normal

Maligno: quando as células invadem os tecidos

adjacentes (metástases) são considerados

câncer.

Benigno: as células tumorais permanecem no

tecido original (agregadas) não invadem (não

metastizam)

Terminologia do Câncer: conforme os tecidos e os tipos

celulares dos quais eles derivam

1. Benignos: adicionado “oma” ao tipo celular

-Fibrócitos: fibroma

-Células adiposas: lipoma

-Células glândulares: adenoma

2. Malignos: conforme origem do tecido afetado

a) Células de origem epitelial: carcinomas (> 90% dos cânceres são

carcinomas)

Ex.: carcinoma de pulmão, de mama, de cólon

b) Células de origem mesenquimal (tecido conjuntivo: incluindo osso,

músculo, cartilagem ou tecido fibroso): Sarcomas (Sarcomas são

relativamente raros, < 2% dos cânceres)

Ex.: sufixo sarcoma + tipo celular

-Fibrócitos: fibrossarcoma

-Tecido adiposo: lipossarcoma

3. Leucemias e linfomas: cânceres malignos do tecido hematopoiético e

linfóide.

HIPÓTESE DA

MUTAÇÃO

SOMÁTICA DO

CÂNCER

Boveri (1914):

processo

multipasso devido

mutações

somáticas em

genes celulares

Acúmulo de ~10 mutações

Ciclo celular normal e pontos de checagem

Caminhos da célula durante a divisão celular:

O Câncer desenvolve por evolução clonal

•Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10

ou mais mutações → seleção)

•Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação)

vantagem de crescimento ou sobrevivência

•Promoção do tumor: agentes como hormônios ou

trauma, ou mudanças que aumentam a evolução

clonal, estimulam o crescimento celular.

• Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do

câncer (anos). Evolução continuada de mais células

malignas que crescem ou sobrevivem melhor

desenvolvimento e progressão tumoral.

•Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer

requer pequenos múltiplos passos (mutação e seleção). Cada passo confere a célula uma vantagem

adicional de sobrevivência ou crescimento

(necessidade reduzida para fatores de crescimento ou

resistência a apoptose)

Câncer de Cólon desenvolve por

progressão de múltiplos passos

•Iniciação: pode ser causada por carcinógenos

da dieta (nitrosaminas)

•células iniciadas vantagem proIiferativa: uma

via de fator de crescimento pode ser

constantemente ligada por mutação no gene K-

Ras células crescem sobre as vizinhas

(hiperplasia adenoma)

•Mutações adicionais seleção de células com

vantagem proliferativa e de sobrevivência:

inativação do gene TP53 permite uma taxa

mais rápida de mutagênese (adenoma inicial

adenoma tardio)

•Outra mutação converte adenoma em

carcinoma: mutação na produção de proteases

invasão de outros tecidos.

Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos

•Inibição dependente da densidade de

crescimento: células normais param

em G1 células cancerosas

continuam crescendo em densidade

muito maior.

•Perda da inibição por contato: células

cancerosas formam várias camadas

•Necessidade reduzida de fator de

crescimento: células cancerosas não

precisam de muito fator de crescimento

para se dividir produzem níveis

elevados de fatores de crescimento

autócrino, expressão aumentada de

receptores de fatores de crescimento.

Como as células cancerosas diferem das células normais?

Menor necessidade de adesão ao substrato: expressam menas moléculas de adesão de superfície celular permite as células moverem-se e invadirem outros tecidos

Secreção de proteases:

digerem a matriz extracelular

invasão outros tecidos e

penetrar nos vasos anguíneos

(metástases)

ETAPAS DO PROCESSO DE METÁSTASES

•Fatores de angiogênese:

desenvolvimento de novos vasos

(VEGF e VEGFR)

(Angiostatina e Endostatina:

bloqueador de angiongênese)

•Apoptose: células normais cometem

“suicídio” quando acumulam mutações

células cancerosas perdem essa

habilidade resistência a apoptose

(Terapia apoptótica)

O que causa o câncer?

•Fatores Ambientais e Genéticos (Herança Multifatorial)

•Ambientais: hábitos e estilo de vida (80-90% dos cânceres)

-Carcinógenos substâncias que causam câncer:

(químicos, radiação e vírus )

tabagismo (benzo-a-pireno)

hábitos alimentares (nitrosaminas, sal,

aflatoxina)

alcoolismo

medicamentos (ciclofosfamida, bussulfan)

fatores ocupacionais

luz UV e raios X

infecção viral

Genéticos : danos em genes específicos que participam do

controle do ciclo celular

mutações hereditárias → câncer familiar

mutações somáticas → câncer esporádico

polimorfismos/mutações em genes de

suscetibilidade (fatores genéticos e ambientais)

VÍRUS CAUSAM CÂNCER EM ANIMAIS E HUMANOS

Duas famílias de vírus são responsáveis por um grande número de

cânceres humanos (hepatite B e papilomavírus)

(HTLV)

(HPV)

(HBV) Risco: 200 x

•Papilomavirus: pequenos vírus de

DNA que infecta a pele, trato

anogenital e cabeça e pescoço

(HPVs).

•A maioria causa papilomas, mas

alguns causam câncer cervical

(linhagens 16 e 18): principal causa

de morte por câncer em mulheres

em muitos países.

•HPV: tem 7 genes genes E6 e E7

são oncogenes importantes se

ligam e inativam as proteínas Rb e

p53.

BASE GENÉTICA DO CÂNCER

Gene anômalo herdado forma hereditária do câncer (crianças e jovens)

Mutações somáticas por agentes ambientais radiação, agentes químicos e biológicos, hábito alimentar, fumo, exposição ocupacional, etc.

REPARO INEFICIENTE: mudanças na função de genes que controlam o crescimento celular

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E CÂNCER

ABERRAÇÕES: Perda:

deleção

monossomia

Ganho:

duplicação, amplificação

trissomia

poliploidia

Relocação:

translocação

inversão

inserção

MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER

A- Genes que controlam o ciclo celular e apoptose:

Proto-oncogenes :ativação do ciclo celular

proliferação celular

Genes supressores:bloqueio do ciclo celular: perda de função

proliferação celular

B- Genes de reparo do DNA:

mutações em genes celulares (oncogenes e genes supressores) INSTABILIDADE GENÔMICA

Esquema geral para mecanismos de oncogênese:

-pela ativação de proto-oncogene,

-mutação ou perda de genes supressores tumorais,

-ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos

O QUE SÃO ONCOGENES?

Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e

diferenciação celulares contraparte normal de um

oncogene (sem mutação).

Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada

estimula a proliferação celular de forma anormal.

Padrão dominante Ganho de função

MAIS DE 100 ONCOGENES TÊM SIDO IDENTIFICADOS

•Os genes adquirem

habilidade oncogênica

devido dois tipos de

mudanças:

•Eles são expressados em

níveis muito elevados nas

células infectadas pelo

vírus devido a LTR.

•Eles estão frequentemente

mutados ou rearranjados

após inserção pelo vírus

podem aumentar a atividade

do produto do gene.

ONCOGENES

componentes da maquinaria que coordena o

ciclo celular: estimulam a proliferação

celular.

•fatores de crescimento

•receptores

•transdutores de sinais

•fatores de transcrição

COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE

ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM

CÉLULAS HUMANAS?

•Mutação de Ponto: proteína

estrutural e funcionalmente

aberrante

•Aberrações Cromossômicas

(Rearranjos Cromossômicos):

proteína quimérica ou expressão

elevada

•Amplificação Gênica: super

expressão de proteína

estruturalmente normal

•Inserção de DNA viral: inserção

de oncogenes-virais

MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS

•Mutação do aminoácido 12: glicina valina (câncer bexiga, mama, cólon)

•Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter

GTP GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular

progressão para o câncer

GDP

Ras inativa

GTP

Ras ativa

xOncoproteína bloqueada: sinal

permanece ligado – ativa

continuamente a quinase seguinte

REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

• Espressão desregulada de

proto-oncogenes

Translocação cromossômica:

Leucemia mielóide

crônica: t(9;22)(q34;q11)

proteína quimérica

(truncada) abl/bcr

atividade de quinase

aumentada

REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

Linfoma de Burkitt:

t(8;14):gene c-myc é

ativado expressado em

níveis elevados

contribue para o câncer

AMPLIFICAÇÃO

Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de

oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1

Double minutes (DM): DNA circular extracromossômico

Regiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico

Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos

fatores de crescimento

Fatores de crescimento: super produção

crescimento continuado. Ex.: TGF-a

Receptores: mutação ou amplificação de

genes que codificam receptores aumenta

a sinalização. Ex.: ErbB-1,2

Transdução de sinal: mutações em

genes que codificam mensageiros

secundários.

Ex.: ras ou raf induz ativação

constitutiva e promove o crescimento.

Fatores de transcrição : mutação induz

ativação constante de genes imediatos e

crescimento celular.

Ex.: jun ou fos

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do

tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.

Padrão Recessivo Perda de Função

•Experimentos com fusão celular:

células normais x células tumorais

células tumorais híbridas voltam ao estado normal.

Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de Tumor

Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas transmissão de sinais negativos inibição por

contato: DCC (inibição por contato)

Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras)

Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB

RETINOBLASTOMA – RB – 13q14

•Primeiro gene supressor de tumor descoberto tumor de retina

•Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a

perda da função celular

• Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação”

• primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento)

• alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da

retina

•Perda de Heterozigosidade (LOH): perda

do alelo (frequentemente por deleção ou

monossomia)

•RB: controla a entrada do ciclo celular

regula o ponto de restrição G1 S

Ação do produto do gene RB1:

Hipótese de dois Eventos Mutacionais

Retinoblastoma bilateral

•Hereditário (40%)

•Mutação da linhagem germinativa

•Início precoce

Retinoblastoma unilateral

•Esporádico (60%)

•Mutação somática

•Início tardio

Tumor maligno de retina

Incidência: 1:20.000

GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA

•TP53 : (17p12) segundo principal gene supressor de tumor descoberto

Mutagênese aumentada:

quando a célula perde TP53

ela também perde o controle

do ciclo celular que é

necessário para reparo do

DNA lesado aumento de

células com mutações

Perda da apoptose:

importante ativador da morte

celular programada

muitas células falham em

entrar em apoptose em

resposta a lesões no DNA.

p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA

célula normal

lesão do DNA Bloqueio em G1

APOPTOSE

REPARO DO DNAp53p53

Ativação da transcrição

Atuação da p53 no ciclo celularmutação herdada do TP53 : Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas, osteossarcomas, tumores de mama, cérebro, córtex adrenal e leucemia).

CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES

Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21)

Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC): MSH2, MLH1 (2p16, 3p21)

Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21)

Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12)

Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13)

Retinoblastoma: RB1 (13q14)

Ataxia telangiectasia: ATM (11q22)

•Mutação da linhagem germinativa

•5-10% tumores sólidos

•Tumores múltiplos e bilaterais

•Início precoce

CÂNCER DE MAMA

• 5-10% - forma familiar da doença

•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral

•Associado a risco elevado de câncer de ovário

• metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13)

•BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares

• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras

duplas (reparo recombinacional)

• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer

de mama ou ovário

PERSPECTIVAS PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER

Quimioterapia: resposta parcial, temporária e imprevisível

Alvos terapêuticos para apoptose: controle da proliferação e metástases: drogas ativação de caspases; regulação de genes Bcl-2

Bloqueio da angiogênese: inibidores de angiogênese marcadores de superfície nos tecidos cancerosos

Terapia Molecular: inibidores de proteínas tirosina-quinases

TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC)

Gleevec= imatinib

CÂNCER DE MAMA

HERCEPTIN (trastuzumab): anticorpo monoclonal humanizado

bloqueador do Her-2/Neu câncer de mama metastático

http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp

http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm