história e lipofilicidade.pdf

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Rev.VirtualQuim.|Vol1| |No.3| |227240| 227

Artigo

Histricodaevoluodaqumicamedicinaleaimportnciadalipofilia:de

HipcrateseGalenoaParacelsuseascontribuiesdeOvertonede

Hansch

Nogueira,LucianoJ.;1Montanari,CarlosA.;

2Donnici,ClaudioL.

1,*

Rev.VirtualQuim.,2009,1(3),227240.DatadepublicaonaWeb:8deAgostode2009

http://www.uff.br/rvq

Thehistory,evolutionandimportanceoflipophilicityinmedicinalchemistry: from

HippocratesandGalenotoParacelsusandthecontributionsofOvertonandHansch

Abstract: This minireview presents a brief introduction about the history of Medicinal Chemistry and theimportance of lipophilicity in this development; among others the contributions of Hippocrates, Galeno,Paracelsus,Overton,EhrlichandHanschareremarkablynoticed.

Keywords:historyofmedicinalchemistry;Hippocrates;Galeno;Paracelsus;Overton;Hansch;lipophilicity

Resumo

Opresenteartigo,apresentado comominireviso,mostraumabreveintroduosobreahistriadaQumicaMedicinale a importncia da influncia da lipofilia nodesenvolvimento de medicamentos evidenciando, dentre

outras,ascontribuiesdeHipcrates,Galeno,Paracelsus,Overton,EhrlicheHansch.

Palavraschave:histriadaqumicamedicinal;Hipcrates;Galeno;Paracelsus;Overton;Hansch;lipofilia

*DepartamentodeQumica,ICEX,UniversidadeFederaldeMinasGerais,Av.AntonioCarlos,6627,31270901BeloHorizonte,MG,Brasil.

[email protected]
http://www.uff.br/rvqmailto:[email protected]:[email protected]://www.uff.br/rvq


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Volume1,Nmero3

RevistaVirtualdeQumica

ISSN19846835

JulhoSetembro2009

228 Rev.VirtualQuim.|Vol1| |No.3| |227240|

Histricoda

evoluo

da

qumica

medicinal

eaimportncia

da

lipofilia:

de

HipcrateseGalenoaParacelsuseascontribuiesdeOvertonede

Hansch

LucianoJosNogueira,aCarlosAlbertoMontanari,bClaudioLuisDonnicia,*

aDepartamentodeQumica,ICEX,UniversidadeFederaldeMinasGerais,Av.AntonioCarlos,6627,31270901,BeloHorizonte.MG,Brasil

bInstitutodeQumicadeSoCarlos,UniversidadedeSoPaulo,CP780,13560970,SoCarlos,SP,Brasil

*[email protected]

Recebidoem28deMaiode2009;Aceitoem31deJulhode2009

1.Introduohistrica:daantiguidadedeHipcratesaParacelsus

2.AscontribuiesdeOvertonedePaulEhrlich,opaidaquimioterapia

3.Definiesdelipofilia

4.Aqumicamedicinalmoderna:EraQSAReHansch

5.Concluses

1.Introduohistrica:daantiguidadede

HipcratesaParacelsus

Desde os primrdios da civilizao que povosautctonesusavamoconhecimentopopularprimitivoenocientfico,encontrandoalvioparasuas feridas

com o uso de leos e unguentos de plantasmedicinais1,2 e de leos naturais divulgados porraizeiros ou xams, o que chamado hoje defitoterapia (tratamento atravs das plantas). At osdias de hoje, com os frmacos contemporneosdesenvolvidos com o uso das tecnologias maisavanadas, a busca por tratamento e pela cura dasdoenas que afligem a humanidade modernacontinua instigando a comunidade leiga eincentivandoa comunidade cientfica.Naverdade,ousodeprodutosdefontenaturalcomomedicamento

foimuitocomumnaAntiguidade,perodogeralmentechamadodeprcientfico,quandoj se verificava aimportnciadautilizaodesubstnciasbotnicasnaformadeleos,taiscomoosleosdeoliva,gergelim,rcino, entre outros. No Egito Antigo, h textos

famososdemedicina,comoopapirodeEbers(Figura1),umdosmaisantigostratadosmdicosconhecidoscom cerca de 3500 anos, que prescreve o usoteraputico de leos como os de alho, girassol,aafro, terebentinaeoutroseousodemeloudecera de abelhas como veculo ou ligamento para osleos usados visandose a melhoria da absoro domedicamento, existindo na poca inclusive umextico extrato oleoso de vbora usado paratratamento de calvcie.1 Realmente, desde aAntiguidadeeataIdadeMdia,comosevernestetexto,jsedestacavaousoderemdiosbotnicosnaforma de leos, como os de oliva, de rosa, demeimendro,de gergelim e rcino,de mostarda e denozes.1

Emumatransposio literaldostermoscientficosusados atualmente, tais substncias seriam

caracterizadas como gordurosas e seriam chamadasde lipoflicas (do grego, lipo = gorduroso, phylis =afinidade).Contudo,comojconhecido,quandosedizqueumasubstnciaoleosa,istoserefereaoseu
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estado fsico lquido e com alta viscosidade,quandona verdade, hoje em dia, o uso de um frmacomoderno com alta lipofilia no est relacionado aoseu estado fsico, mas a caractersticas molecularesestruturais.

Figura1.PginadoPapirodeEbers3

NaAntiguidadeexistiamoutros tiposdepossveistratamentos medicinais, por exemplo, h relatossobre o tratamento de doenas na China Antiga,desdepocasqueremontamosculo28a.C.ondeseenfocavam trs tipos de tratamento: o csmico, oanmico e o medicamentoso, conforme Huang Ti

(conhecido como o Imperador Amarelo, pelo seutmulocomoexrcitodeterracotaetendoreinadode2697at2598a.C.,consideradoo inventordosprincpiosdaMedicinaChinesa),FuHsi(originadordoIChing) e ShenNong (conhecido como o ImperadorYan e estudioso da aplicao medicinal de centenasde ervas) (Figura 2).3 Todavia, o progresso dateraputicachinesaespantoso,2poisnosculoIIdaEraCristChangChungching (Figura2),ou Zhang Ji(150219 d.C.), considerado o Hipcrates chins,jescrevera 222 ensaios, 397 notas e 113prescries.

NosculoVII,SunSsumoh(Figura2),ouSunSimiao(581682d.C.),jestudaramaisde1074plantas,443substncias animais e 11.091 prescries demedicamentos, almde terdeixado disposiodapopulao chinesa, uma lista famosa na poca,conhecida como os 500 remdios de ouro.Interessantemente, em 2004, pesquisadores daUniversidade de Pequim demonstraram a influnciade propriedades fsicoqumicas, como a lipofilia, de19 destes compostos bioativos mais estudados naMedicinaChinesatradicional.4

Figura2.Daesquerdaparaadireita:HuangTi,FuHsi,ShenNong,ChangchungChingeSunSsumo5

Na ndia da Antiguidade, tmse os textosconhecidosdesde3000a.C.comoAyurvedas(cinciada vida), que descreviam a utilizao de diversosleos viscosos para o tratamento de uma srie dedoenas e cujo maior desenvolvimento se deu nosculoVa.C..ParaatradiodeAyurvedashalendadomdicodosdeusesDhanwantari(ouDhanvantari)que tido como o controlador da medicina e quepode ser representado carregando um pote com o

nctaroleosodaimortalidade,amrita(Figura3).

Figura3.Dhanwantari(ouDhanvantari)esessodemedicinaAyurvedacomleos7


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Estetipodeterapiaalternativacomousodeleosmedicinais muito usado, mesmo no Brasil e noexterior, e estes leos medicinais so aindainvestigados at hoje conforme artigos recentes dereviso.6

notrioo trabalhode farmacologiadePedanius

Dioscrides (Figura 6), mdico grego militar nascidoem Anazarba da Clicia (4090 d.C.) e geralmentedesconhecido,masquejdescreviaem suaobraDeMateriaMedica(Figura5)maisdemilremdiosentreleos,beberagenseunguentos.Entreoutros relatosmuito interessantes observase que Dioscrides jdescreviaousodepiocomomedicamentoe comoveneno, comumente usado por Nero para eliminarseus inimigos. Somente no sculo XX que sedescobririam os componentes farmacologicamenteativos no pio, compostos da classe dos alcaloides,

comoamorfina(deorigemnaturaldopio),queporsua vez pode gerar a herona (derivado sintticoobtidoporacetilaodamorfina,figura4).Aheronaapresenta atividade psicotrpica mais elevada pelomaiortransporteemaiorabsorocerebraldevidomenor solubilidade em gua e ocorrncia dosgruposhidroxlicosacetilados.8

Figura4.Alcaloidedopio(1)eseuderivadosinttico(2)

Discorides tambm descrevia na obra citada asdiferenasdeoleosidadedosmedicamentoseouso

doltexsecodeEuphorbiaresinifera(oueforbio)para

tratamento de irritaes nasais e epidrmicas.1Recentementepesquisadores confirmaram aeficcia

de medicamentos descritos por Discrides para otratamentodedoenasrenais,paraotratamentodeepilepsiaecomodiurticos.9

Figura5.CapadeDeMateriaMedicadeDioscrides10

Na Grcia Antiga, Hipcrates (Figura 6), oconhecidoPaidaMedicina(460377a.C.),11descrevia

que o tratamento para muitas doenas poderia serfeitoatravsdedietaalimentaradequadaequeparamais exata prescrio deverseia conhecer oselementoseaspropriedadesdosconstituintesdestadieta. Hipcrates tambm descrevia que aspropriedadesdosalimentostaiscomoamargo,doce,adstringente e insosso eram influenciadoras daqualidadedotratamentoteraputicovisandosade.H inclusive um trecho de texto clssico atribudo aHipcrateseEmpdoclesquemuitosugestivoparansqumicosmodernos,onde se cita: a velocidade

domovimento

dos

elementos

primordiais

aumenta

quandoreduzidosapartculasdiminutas,nacorrentesangunea.12

Figura6.Daesquerdaparaadireita:PedaniusDioscrides,HipcrateseGaleno5


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ClaudiusGaleno(Figura6),mdicoefilsofogrego(129216 DC), considerado o primeiro farmacuticoouoPaidaFarmcia (do latimpharmacia,dogrego

), foi o primeiro grande observadorcientficodos fenmenosbiolgicosedos seusmaisde trezentos tratados efetuados, cerca de cento e

cinquenta permanecem at hoje;

1

inclusive suasfamosas prescries, conhecidas como preparaesgalnicas, foram reestudadas em 1963 e tiveram acomposio dos seus leos determinadas apsextraoetrea.13

NestapocaeatofinaldaIdadeMdia,opapeldo mdico (palavra derivada do grego iatrs, que

significaria curador ou como atualmente mdicomesmo)eraotratocomopacienteeaelaboraododiagnstico que podia ser efetuado, por exemplo,atravs do exame visual da urina no uroscpio; odesenvolvimento de medicamentos para otratamento da doena era feito pelo alquimista, o

qual era equiparado a algum com o poder deencontrar a cura de substncias provindas de umacaixa mgica. A ilustrao em um manuscritobizantinodosculoXIVequeestnaFigura7 ilustraas definies anteriores colocando o mdico esquerdaeoalquimistadireita.

Figura7.ParteinferiordeilustraodemanuscritobizantinodosculoXIV14

ApsofinaldaIdadeMdia,comoRenascimento,temse a grande contribuio de Phillipus AureolusTheophrastus Bombastus von Hohenheim (1493 1541),famosomdicoealquimista,fsicoeastrlogosuo (Figura 8), cujo pseudnimo, Paracelsus (ouParacelso) significa "superior a Celso (ou AurlioCornlio Celso, mdico romano (25 a.C. a 50 d.C.)notrio pela sua extensa e conhecida obra "DeMedicina onde j descrevia textos pioneiros emdiversasreasdaMedicina).Paracelsusafirmavaquecada doena especfica deveria ser tratada por um

tipo de medicamento e que a dose certa define seuma substncia qumica um medicamento ou umveneno(diretamenteemalemo:AlleDing'sindGiftundnichtsohn'Gift;alleindieDosismacht,dass einDing kein Gift ist1). Contudo, uma das maiores

contribuies cientficas de Paracelsus foi apublicao, em 1567, aps seu falecimento, de OntheMiners' Sickness andOtherDiseases ofMiners,livro que tratava dos prejuzos ocupacionais,tratamentoeestratgiasdeprevenoaosproblemasdesadedetrabalhadores,equejuntocomotododesua obra, lanou uma das bases da Qumica e daFarmacologiapelainditaidiadequecertasdoenasdo corpo tinham certos remdios especficos quepudessem curlas. Paracelsus foi apoiado pelo seudiscpuloJanBaptistvanHelmont(15791644)(Figura

8) que defendia a existncia de agentes qumicosespecficosdasdoenas (archaei).Desta forma surgeo propsito conceitual de que a cura das doenaspoderia ser encontrada na aplicao de substnciasqumicas,aiatroqumica.


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Figura8.PhillipusAureolusTheophrastusBombastusvonHohenheim(Paracelsus),WilliamHarveyeJanBaptistvanHelmont5

A iatroqumicapode ser compreendida comoumconjuntodeidiasqueexplicavaofuncionamentodocorpo humano e as doenas segundo processosqumicos.Nestecontexto,aprincipal inovaodestaescola foia introduodemedicamentosespecficosnotratamentodedoenas,emcontraposio idiadosgalenistasdequeapenasforasocultas,aliadasservasmedicinais, surtiriamefeitona curadosmalesdo corpo. Estes estudiosos aproveitaram igualmentetodos os avanos mais recentes no campo daMedicina,comoaanatomiabaseadanadissecaodecadveres humanos e a doutrina da circulao dosangue do mdico britnico William Harvey (15781657) (Figura 8). Contudo, as idias da iatroqumica

eram aindade um cunho sobrenatural influenciadaspelos galenistas; a vitria definitiva da iatroqumicafoi dada quando o rei da Frana declarou ter sidocuradodeumaenfermidadeaps ter ingeridovinhocomantimnioeproclamouaexcelnciadesteltimocomomedicamento.

EcomompetorenascentistaparacompreensoedomniodaNatureza,Paracelsus iniciava abuscadenovos medicamentos nos produtos naturais: AMedicinasefundamentananatureza,aNaturezaa

Medicina,

e

somente

naquela

devem

os

homens

buscla.ANaturezaomestredomdico,jqueelamais antiga do que ele e existe dentro efora dohomem.Todavia,comodesenvolvimento,napoca,de vrios processos de purificao e isolamento decompostos qumicos, muitas novas substnciasqumicas foram descobertas o que incentivou seuestudo e uso no tratamento de doenas, comopregado pela iatroqumica, fornecendo condiespara o desenvolvimento de novos frmacos nonaturais e da farmacologia, parafraseandose na

Qumica,oquefoiditoporLeonardodaVinci:Onde

a Natureza termina produzindo suas prpriasespcies,oHomemcomeausandoascoisasnaturaisecria,emharmoniacomestamesmanatureza,umainfinidadedenovasespcies.

2.AscontribuiesdeOvertonedePaul

Ehrlich,opaidaquimioterapia

Todavia,apartirdosculoXVIII,aQumicaadquiredefinitivamente as caractersticas de uma cinciaexperimental pelo desenvolvimento de metodologiacientfica de alta preciso, tornandose uma cinciadita exata e h um afastamento das prticasteraputicas e mdicas, ocorrendo certa estagnaonosestudosedescobertasde frmacos.Somentenofinal do sculo XIX, com o cientista alemo PaulEhrlich (18541915, Figura 9), que se considera onascimentodaquimioterapia,aqualsedefiniacomoo uso de agentes qumicos para combater umorganismo invasor sem prejudicar o hospedeiro.15aNo comeo do sculo XX, Ehrlich que foi laureadocomoPrmioNobeldeMedicinaem1908 estudouo cido paraamino arsnico ou atoxyl (3),medicamento muito usado contra sfilis etripanossomase, na poca, apesar da toxidez, bemcomo as transformaes possveis deste compostocomo sal de diaznio. De fato, desenvolveramsemodificaes na estrutura do cido paraaminoarsnicoparase incrementaraeficinciateraputica,sendo este o trabalho pioneiro de correlao entreestrutura e atividade farmacolgica, e no qual sesintetizarammaisdeseiscentosderivadosque foramtestados e depois clinicamente usados. AlfredBertheim (18791914),qumicoorgnicocolaboradorde Ehrlich, viria a afirmar: Provavelmente pelaprimeira vez, existiu uma substncia biologicamenteativa cuja estrutura no s exatamente conhecidacomo a sua extraordinria reatividadepermite umalarga variedade de modificaes. Ehrlich tambmachava que elucidara a estrutura correta e areatividadedoatoxyl(3),erroneamenteantesdadocomo cido Naminoarsnico (4). Alm de seusestudos farmacolgicos desenvolveramse osderivados comercializados na poca para otratamento da sfilis, que proporcionaram


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reconhecimento e fama mundial para Ehrlich, pelaeficincia chamados de 606Salvarsan, ouarsfenamina (5), e o 914Neosalvarsan (6) (Figura8). Mais recentemente,descobriuse,poranlisedeespectrometria de massas, que as estruturasverdadeirasdestesderivadosarsnicosestudadospor

Ehrlich eram relativas a trmeros (7) e pentmeroscclicos (8) (Figura 9) eno aderivados com ligaoduplaarsnioarsnio.15b,c

No final do sculo XIX, diversos pesquisadores(Figura 10) tambm investigavam a influncia daestrutura qumica sobre a atividade biolgica e asprimeiras correlaes mostraram que o parmetrofsicoqumico conhecido como lipofilia importantepara a atividade farmacolgica. Os trabalhos deCharles Ernest Overton [farmacologista radicado naAlemanha,masnascidona Inglaterra (18651933)]e

deHansHorstMeyer [(18531939)mdicoalemo],respectivamente datados de 1897 e de 1899, soconsideradoscomosendoospioneirosnacorrelaoentrelipofiliaeatividadebiolgica.16OpioneirismodeOverton notrio pelo seu amplo estudo sobre apartio de substncias narcticas entre gua esolventesorgnicos imiscveis,epor terestabelecidoqueoefeitonarctico correlacionado amudanasfsicas efetuadas nos constituintes lipdicos dasclulas. Contudo, historiadores reportam que foiCharlesRobertRichet(18501935),fisiologistafrancs

ganhador do Prmio Nobel de Medicina em 1913,quem observou e relatou, em 1893, que o efeitonarctico de um grupo de compostos orgnicos inversamente proporcional sua solubilidade emgua.

Figura9.CompostosorganoarsnicosestudadosporPaulEhrlich

Figura10.PaulEhrlich,CharlesErnestOverton,HansHorstMeyerseCharlesRobertRichet5

Entretanto,arelaoentreaatividadenarcticaea partio dos compostos entre gua e solventeorgnico (quepode sermedidapelo seu coeficientedepartio)noconduziuageneralizaesteisparafrmacos e o interesse dos pesquisadores nadeterminaodecoeficientesdepartiodiminuiuno

comeo do sculo XX. Em 1948, surge a lidocana(Xilocaina, 10), um dos anestsicos locais maisutilizadosnomundoeque foidesenvolvidaporNilsLfgren (19151967) e Bengt Lundqvist (19061952),farmacuticos suecos da companhia Astra, quetambmdescobriramo importantepapelda lipofilia


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na atividade de agentes anestsicos locais, comdiscusso sobre a relao entre a estrutura e aatividade biolgica. Lfgren inclusive sugere aclassificao, que leva o seu nome estipulando queanestsicos locaisdevemteraestruturageral(Figura11): poro lipoflica, cadeia intermediria e poro

hidroflica. Alm disso, ele afirma que a porolipoflica essencial para a ao anestsica, pois hmaiorespotnciaebiodisponibilidade.17

Figura11.EstruturasdeanestsicoslocaisavaliadaspelaclassificaodeLfgren

3.Definiesdelipofilia

Mas,comopodesedefinirlipofilia?Alipofiliapodeserprimariamenteavaliadaatravsdadistribuiodeum soluto entre duas fases (geralmente solventeorgnico e gua). O primeiro estudo sistemticoenvolvendo a distribuio de um soluto entre doislquidos imiscveisfoiconduzidopeloqumicofrancs

Marcellin Berthelot (18271907), em 1872, quandoforam medidas as concentraes presentes noequilbrioentreBr2e I2,distribudosentredissulfetode carbono e gua; foram tambm medidas asconcentraesdevrioscidosorgnicosdistribudosem ter etlico e gua. Deste estudo j seestabeleceraquearazoentreasconcentraesdossolutospresentesemcadafasepermanececonstante,independentemente dos volumes relativos usados.Walther Hermann Nernst qumico alemo (18641941) relatou , em 1891,que a distribuio de um

soluto entre lquidos imiscveis s poderia serconsiderada partio e com valor constante, se asespcies permanecessem neutras e no associadasumassoutras.18

Moderna e atualmente o termo lipofilia(lipophilicity, em ingls) conforme a InternationalUnionofPureandAppliedChemistry(IUPAC),ecomono geral usado por qumicos medicinais, significa:representaodaafinidadedeumamolculaoudeumfragmentopor ambiente lipoflico. comumente

medida

por

seu

comportamento

de

distribuio

em

um sistema bifsico, seja lquidolquido (e.g.coeficiente departio em octanol/gua) ou slidolquido (reteno por mtodos cromatogrficosdiversos). importante a diferenciao conceitualdestedeoutrotermo,hidrofobia (hidrophobicity,emingls;oualternativamenteefeitohidrofbico),queerroneamenteusadocomosinnimo:associaodegrupamentosoumolculasapolaresemumambienteaquoso que se origina da tendncia da gua excluirmolculasapolares.19

A lipofilia pode ser expressa quantitativamente(Equao 1) pelo coeficiente de partio, ou log P,que pode ser definido como o logaritmo daconcentraodeequilbriodeespciesmonomricasde um composto na fase orgnica, dividido pelaconcentrao da mesma espcie na forma neutra,presentenafaseaquosa:

logP=log([composto]org/[composto]gua)

(Equao1)

Na verdade, a importncia da lipofilia para aanlise de relaes entre estrutura molecular eatividadebiolgicasedeveaofatodequenamaioriados casos, a estrutura e o funcionamento de umasrie de sistemas biolgicos esto intimamenterelacionados com propriedades lipoflicas de seuscomponentes moleculares como: a) as interaes

primrias lipdicas que influenciam a estrutura dossistemas biolgicos e acarretam acompartimentalizao em organelas celulares; b) osprocessos de transporte e distribuio nos sistemasbiolgicos,poisamembranadeduplacamadafacilitaaentradade substncias lipoflicas combaixamassamolecular e previne a difuso livre de molculaspolarescomcertograudeseletividade.Almdomais,a lipofilia tem papel fundamental nas interaesenzimasubstrato, antgenoanticorpo e outrasinteraes como as de hormnios, deneurotransmissoresedemodificadoresdeprocessoscelulares. Assim, podese concluir que a lipofilia caracterstica fsicoqumica de grande interesse noestudoeplanejamentodefrmacos.


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4.AQumicaMedicinalModerna:Era

QSAReHansch

Contudo, somente em 1964, temse o primeiroartigo versando sobre relaesquantitativas entre aestrutura qumica e a atividade farmacolgica

publicado por Corwin Hansch (qumico americanonascidoem1918,Figura12).20Naverdade,oimpactocientfico deste trabalho foi to grande que j em1967oprprioHanschpublicavaumartigoderevisocom 89 referncias sobre estudos de correlaesentreaestruturaqumicaeaatividadebiolgica.21EcomHanschtemseaprimeiracomprovaocientficada influnciada lipofilia do coeficientedepartiooctanolgua(oulogPoct) noprocessodetransportede frmacos. Corwin Hansch se tornou entoconhecidocomoopesquisadorpioneirodanovaera

na Qumica Medicinal: a ERA QSAR (QuantitativeStructure Activity Relationships), na qual o

planejamento de frmacos pode ser racionalizado esistematizado atravs de estudos sobre a atividadebiolgica, ou, melhor, da interao enzimafrmaco,usandose aexpressoquantitativada relaoentreestruturaeatividadebiolgica.De fato, inicialmenteHansch considerara o efeito lipoflico dos

substituintespelo usoda constante ,ou constantelipoflicadesubstituinte.Contudo,considerandoseosestudosanterioresdeOvertonedeMeyer,jcitados

nestetexto,sobrea influnciada lipofilia/coeficientedepartionaatividadebiolgica,Hanschponderouque seria melhor usar o valor de log P para taisestudos.Assim,pelosmuitostrabalhosposterioresdeHansch e de outros autores, vrias correlaes desucesso comvaloresde coeficientesdepartio (logP) foram estabelecidase se conseguiuo tratamentomatemtico e estatstico, de dados de correlaoentre atividade biolgica e estrutura qumica,alcanandoseapossibilidadedeprvioplanejamentoracionalizadoedaprediodaatividadedefrmacos.

Desde esta poca athoje considerandoo logPnomodelodeHanschcomomedidade lipofiliano lugar

de , temse o que considerado at hoje comoMtododeAnlisedeHansch(Equao2),22ondeCaconcentraomolarqueproduzdeterminadoefeito

biolgico, log 1/C apotnciabiolgica; a, eb socoeficientes determinados pela anlise de regresso

paraoconjuntodedadose,aconstantereferenteaoefeitoeletrnicodogruposubstituinte:

log1/C

=alog

P

++

c

(Equao2)

Porm,oprprioHanschpropeque a atividadebiolgica est correlacionada linearmente compropriedades comoa lipofiliadentrode limites,poismolculas muito ou pouco lipoflicas teriam a suaaobiolgicaimpedida.Omodeloparablico,comaintroduodotermoquadrticorelacionadolipofilia

seriaummelhordescritordoqueocorreriarealmentena biofase, na qual h um aumento da atividadebiolgicacoma lipofiliaatomximo,oqueHanschchamaria de log Po, (coeficiente de partio timoparaaatividadebiolgica)eassimseteriaaEquao3:

log1/C=a0+a1logP+a2(logP)2

(Equao3)

Deste modo, com o advento desta nova era naQumica Medicinal, agora a cincia consegue oplanejamentoracionaldenovos frmacosapartirderelaes estruturaatividade biolgica de formasistemtica,nomaisocorrendoabusca randmica,ou o achado ocasional (serendipity) de novosfrmacos como na Antiguidade e at em pocasrecentes.Comoavanodastcnicascomputacionaismodernas e de modelagem molecular aplicadas Qumica que possibilitaram a existncia atual de

grande variedade de metodologias para a avaliaodetalhada da interao drogareceptor h apossibilidade real de estabelecimento de relaesestruturaatividadequantitativascolocandoaQumicaMedicinal moderna como rea estratgica paradescoberta de novos frmacos com eficincia erapidez.Talcrescimentoespantosona inter,multi etransdisciplinaridadedesta rea at levouHansch aafirmarqueaQumicaMedicinalumamplolequedeestudos cientficos que se chamaria cincia semnome. Todavia, se pode dizer, de modo simplista,

queQumicaMedicinal oestudo racionalizadodaspropriedades biolgicas e farmacolgicas e dasrelaes estruturaatividade de frmacos. E nestarea, de fato, a lipofilia uma das caractersticasfsicoqumicas mais importantes para o estudo e oplanejamento de frmacos, pois, este parmetrofsicoqumico de fundamental importncia para abiodisponibilidade, permeabilidade e at toxidez defrmacos.Porexemplo,a influnciada lipofiliaj foiestudada com as mais variadas atividadesfarmacolgicas tais como: antifngicas, anti

plaquetrias, antiinflamatrias , anticncer e antivirais , anticonvulsivantes, analgsicas e betabloqueadoras. H inclusive diversas aplicaes damedidada lipofiliaemagroqumicaparaoestudodepesticidas.


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Atualmente, esta enorme abrangncia eaplicabilidadedaQumicaMedicinalobviamente voalm da Academia e da Universidade e se instalamespecialmenteemcentrosdepesquisadas indstriasfarmacuticasmaisatuantesdomundocomoaBayer,que tevedurante35anos (19662001)no seu corpo

depesquisadores,umgrandeincentivadordaQumicaMedicinal, Hugo Kubinyi (Figura 11, nascido emVienna, ustria em 1940), atualmente professor deQumicaFarmacuticanaUniversidadedeHeidelberg.Kubinyi introduziuomodelobilinearnaexpressoderelaesquantitativasentreaestruturaeaatividadebiolgica (Equao 4),oqual tem semostradomaisadequadodoqueomodeloparablicoparaumajustemaisacuradodedadosexperimentais.Talvantagem

ocorrepelaintroduodotermobilinear ,decarterprobabilstico, que descreve o comportamento

complexo do frmaco em estudo em sistema multicompartimentado onde h forte dependncia daatividadebiolgicacomocoeficientedepartio.

log1/C=alogP b(P+1)+c(Equao4)

Atualmente, podese denominar que a QumicaMedicinalenglobaoplanejamento racionaldenovas

substncias bioativas, envolvendo a sntese ou amodificao molecular de substncias; o isolamentode princpios ativos naturais (plantas, animais,minerais);a identificaoouelucidaodaestrutura;a descrio das molculas desde a sua constituioatmica (passando por relaes entre a estrutura epropriedades) at suas caractersticas estruturaisquando da(s) interao(es) com os diferentessistemasbiofases/biolgicos;acompreensoemnvelmolecular de processos bioqumicos/farmacolgicos,toxicolgicos e farmacocinticos. E, finalmente, a

proposio e validao de modelos matemticosatravs dos estudos de relaes entre a estruturaqumicaeaatividadefarmacolgicae/outoxicolgica,permitindoentoaproposiodenovasmolculasdeinteresse para o planejamento de frmacos, bemcomo planejamento e mecanismo de ao deagrotxicos, previso da toxicidade de compostos,visando sua aplicao tanto teraputica quantoambiental.23

A importnciadoestudoda influnciada lipofilianoplanejamentodefrmacosemestudosderelaes

quantitativas estruturaatividade (QSAR) aplicadas edesenvolvidasdentroda indstriafarmacutica levouum pesquisador da Pfizer, chamado ChristhopherAndrew Lipinski (Figura 12, nascido em 1944 em

DundeenaEsccia)aestabelecerumapolmicaregrageral para o planejamento de frmacos, descobertaem1995epublicadaem1997,queconhecidacomoregradeLipinski(Lipinskirule)ouregradecinco(fives rule ou rule offive);24 temse este nomepois, cada um dos quatro parmetros envolvidos

usamvaloresque somltiplosdonmero5.Nestaregra o autor postula que, para as centenas defrmacosestudadosnestetrabalho,abaixaatividadefarmacolgica devida sua baixa absoro epermeabilidadequeocorrequando:i)hmaisdoque5 centros doadores de ligao de hidrognio, ii) hmaisdoque10aceptoresde ligaesdehidrognio,iii)opesomolecularmaiordoque500unidadeseiv) o log P calculado maior do que 5. Assim, porexemplo, dentro dos frmacos estudados e em usoclniconosEUA: i)menosde12%delespossuemem

suaestruturamaisdoque10tomosdeoxignioounitrognio(aceptoresdeligaodehidrognio);ii)8%possuemasomaacimade5gruposOHeNH(doaresde ligao de hidrognio); iii) 11% deles tem massamolecularmaiordoque500unidadesefinalmenteiv)menosde10%delestinhalogPmaiordoque5.Caberessaltar que h, contudo, algumas classes defrmacos que no seguem esta regra. De qualquerforma, esta anlise geral feita por Lipinski considerada de grande relevncia e evidencia aimportnciada lipofiliana atividade farmacolgicaenoplanejamentoracionaldequalquerfrmaco.Cabedestacarquealmdovalorexperimental clssicodalipofilia,medidoatravsdocoeficientedepartiodasubstncia entre octanol e gua (log Poct), ospesquisadoresmodernoscomumenteusammtodoscomputacionaisdemodelagemmolecularquepodemefetuarosclculosprviosdovalordelogPesperadoem programas bem conhecidos,25 existindo inclusiveprogramasdeacessolivrenaInternetparaclculodelogP.26

Figura12.CorwinHansch,ChristopherA.LipinskieHugoKubinyi[Fotos:cortesiadospesquisadores]27

Aofinaldesteartigodeinteressemostraralgunsexemplos para ilustrao da influncia da estruturamolecular sobre o valor de log P e com tal intuito,algumas estruturas clssicas com os valores de


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medidas de coeficiente de partio (log P) soexpostosnaTabela1,sendo interessanteobservarasvariaes conforme a estrutura e a substituio do

composto estudado e as condies de medida doparmetrolipoflico.

Figura13.EstruturasdealgunsfrmacoscomvalordelogPdeterminados(Tabela1)

Na Tabela 1, do lado esquerdo, notase, porexemplo,avariaodovalordelogPdevriosfenis4substitudosconformeogruposubstituintenoanel

aromtico,23,28

observandose o aumento da lipofiliacomapresenadesubstituintesmenospolaresemaisvolumosos. Como pode ser notado na literatura, eressaltasenesta tabela,apartiooctanolgua, logPoct, tornouse o modelo mais usado para se obteruma escala de lipofiliade compostosdiversos, almdaqueles com interesse farmacolgico.Entretanto,bomressaltarquehtabelasdeconversodedadosde log P conforme o solvente usado. Devido aogrande interesse e aplicabilidade da avaliao dalipofilia de frmacos e visandose um complemento

da ilustrao de valores de logP conforme aestrutura, na mesma tabela, porm do seu lado

direito, so fornecidos tambmemordemcrescenteos valores de log Poct, medidos em sistema octanolgua,dediversosfrmacosconhecidos(Figura13)23,28

com atividade farmacolgicas diversas, tais como:ganciclovir (ou Cymevene antiviral usado parapreveno do citomegalovrus e indicado tambm

parapacientescomHIV),hidroclorotiazida(diurtico).Alm destes, alguns antifngicos tambm usadoscomoantihelmnticosnosEUA somostradoscomoRicobendazol (ou Albendazolxido), Oxfendazol,Tiabendazol,Oxibendazol,Mebendazol,AlbendazoleFenbendazol. Os hormnios progesterona etestosterona, bem como o antihipertensivoPropranolol e os frmacos Nicardipina (Lincil,Nerdipina,Dagan,Flusemide),Clorpromazina(ouAmplictil) e Terfenadina (Teldane), usadosrespectivamente como antihipertensivo,

psicoterpico e antialrgico tambm so mostradosnaFigura13.23,28Aanlisedestesdados comprovaaampla variao no valor de log Poct conformevariaes estruturais e alteraes nos padres desubstituio.


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Tabela1.Exemplosilustrativosdedeterminaodecoeficientedepartio(logPoct)

CompostoestudadoCondies

(solventeorg.gua)

logPoct

medido

Frmacoestudado

(octanol/gua)

logPoct

medido

4nitrofenol ciclohexano/guaoctanol/gua

1,931,96

Ganciclovir 2,1

4fluorfenolciclohexano/gua

octanol/gua1,001,77

Hidroclorotiazida 0,2

4clorofenolciclohexano/gua

octanol/gua0.702,39

Ricobendazol 1,24

4etilfenolciclohexano/gua

octanol/gua0,403,31

Oxfendazol 2,03

4tbutilfenolciclohexano/gua

octanol/gua1,123,44

Tiabendazol 2,55

ciclohexano octanol/gua 3,44 Oxibendazol 2,60clorociclohexano octanol/gua 3,19 Mebendazol 3,73

iodobenzeno octanol/gua 3,25 Albendazol 3,83florbenzeno octanol/gua 2,27 Fenbendazol 3,93

benzeno octanol/gua 2,13 Testosterona 3,32clorobenzeno octanol/gua 2,89 Propranolol 3,50

piridina octanol/gua 0,65 Progesterona 3,872cloropiridina octanol/gua 1,34 Nicardipina 4,9

anilina octanol/gua 0,90 Clorpromazina 5,4ciclohexilamina octanol/gua 1,49 Terfenadina 5,7

5.Concluses

Assim, podese concluir do presente trabalho agrande importnciada lipofiliaedadeterminaodecoeficientedepartio(logP)paraoplanejamentodenovos frmacos, sendo que realmente a prpriahistria da Qumica Medicinal marcada peladescobertadagrande influnciado fator lipofliconaatividadebiolgica.

O nosso grupo de pesquisas o LASELORGQUIM

(Laboratrio de SnteseEletrossntese Orgnica eQumicaMedicinal) tem investigadoecomprovadoainfluncia da lipofilia nas atividades antifngica eantitumoral de diversas classes de compostosinditos. Alm do mais, temse estudado aaplicabilidade de diversas metodologias para aquantificaoadequadaeacorrelaodalipofiliacomaatividade farmacolgicaobservadapor trs formasdiferentes: a) por medida direta (exemplo maiscomum: o mtodo shakeflask), b) por clculostericos/ mtodos computacionais e c) por medida

indireta (metodologia mais comum: mtodoscromatogrficoscomoacromatografialquidadealtaeficinciaeacromatografiadecamadadelgada).

Agradecimentos

CNPq,FAPEMIG(PRONEXEDT479/07,CEXAPQ49115.02/07) pelo fomento financeiro. Rosangela pelameticulosaepacientereviso.

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