hiponatremia xxiv congresso brasileiro de nefrologia curitiba – paraná, 2008 paulo novis rocha...

Hiponatremia

XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia

Curitiba – Paraná, 2008

Paulo Novis Rocha ([email protected])Professor Adjunto do Depto de MedicinaFaculdade de Medicina da Bahia - 200 anos

HIPONATREMIA: [Na+] sérico < 135 mmol/l DHE mais comum em pacientes hospitalizados1, inclusive

em UTI 2,3

Incidência = 15 - 30%

Hiponatremia aguda severa está associada a morbi-mortalidade Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi associado

a um aumento significativo na mortalidade intra-hospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4

Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade em algumas condições clínicas (ex. ICC) Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de Rx)?

Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode causar déficits neurológicos e morte

1. Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, 20062. Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther. 2007 Feb;29(2):211-29.3. DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, 19904. Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM. 2007 Aug;100(8):501-7.

HIPONATREMIA:Alguns conceitos básicos O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade

plasmática efetiva (2x [Na+] + glicose/18)

A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC

A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de ajustes no metabolismo da água

Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não do metabolismo do sódio

Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de excesso de água e não de déficit de sódio

Hyperkalemia: too much potassium

Metabolic alkalosis: too much bicarbonate

Edema: too much salt

Hyponatremia: too much water !

Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders

“Excess Disorders”

COMMON FACTOR:impaired renal ability to excrete the retained solute or water

HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADEExceções (pseudo-hiponatremias):

Hiponatremia com hiperosmolaridade Hiperglicemia Contraste iodado Manitol

Hiponatremia com osmolaridade normal Hiperlipidemia Mieloma múltiplo

LICLEC

Posm H2O

93% Água [Na+] 154mEq/L H2O

7% Gorduras + Proteínas

PLASMA NORMAL[Na+] 143 mEq/L plasma

80% Água[Na+] 154mEq/L H2O

20% Gorduras + Proteínas

PLASMA LIPÊMICO[Na+] 123 mEq/L plasma

Fisiologia Renal

Metabolismo da Água

Metabolismo da água

• Déficit H2O [Na+] osm HAD

Secreção de HAD: Estímulo Osmótico

Robertson et al. Robertson et al. American Journal of MedicineAmerican Journal of Medicine, 1982; 72:339, 1982; 72:339

Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.

Ação Celular do ADH

Sangue

Lumen Ducto Coletor

RV2AVP

Célula do Ducto Coletor

Núcleo

AMPc

PKA Fosf. AQP2

AQP2

Água

Peter Agre, M.D.

• Descoberta das aquaporinas

• Science 1992

• Prêmio Nobel em Bioquímica, 2003

Metabolismo da água

• Déficit H2O [Na+] osm ADH

– excreção de água livre pelos rins– Sede

• Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade

• Excesso H2O [Na+] osm ADH

– excreção de água livre pelos rins• Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade

Geração e excreção renal de água livre

285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

Metabolismo da água: participação da excreção

obrigatória de solutos

Excreção normal de solutos: 600 – 900 mosm/d(sais de sódio, potássio e uréia)

ADH

Osm. Ur. 1200mosm/L

Osm. Ur. 50mosm/L

8001200 = 670 ml

80050 = 16 L

Pergunta (do nefrologista) frente

ao paciente hiponatrêmico:

Porque os rins não conseguem excretar o excesso de água?

CASO CLÍNICOHomem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão:

Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)

DiuréticoNáus/Vôm/Diar

CreatininaUréia

Ácido úricoTSH

Cortisol

NEGOUNEGOU0,6 mg/dL12 mg/dL2 mg/dL2,8 uI/mL15 ug/dL

[Na+][K+] [Cl-]

[HCO3-] Osm plasma

Osm urina [Na+] urina

105 meq/L4,0 meq/L72 meq/L21 meq/L222 mosmol/kg604 mosmol/kg78 meq

Diagnóstico Diferencial

Guiado Pela Fisiologia Renal


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hiponatremia por tiazídico Mecanismo:

Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção distal de NaCl

Hipocalemia, hipovolemia

Reação idiossincrática

Mais comum em mulheres idosas1

70% mulheres Idade média 76.4 9.6 anos (90% 65 anos)

Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após introdução

Tende a recorrer com retorno do uso

1Sharabi Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

Dunn et al. Dunn et al. Journal of Clinical InvestigationJournal of Clinical Investigation, 1973; 52:3212, 1973; 52:3212

Secreção de HAD: Estímulo Volêmico


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

ICC, cirrose

Dor, náuseas

Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977

Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH

Mecanismo: Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH

Dor + náusea Opióides, AINES

Administração de fluídos hipotônicos

Níveis elevados de ADH podem persistir por 2 a 3 dias

Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório...

Hiponatremia no pós-operatório

Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. Arief Al. NEJM 314:1529, 1986.

15 mulheres jovens, hígidas

Na+ sérico: 138 => 108, 48 hs

Na+ ur. = 68 / Osm ur. = 501

Encefalopatia e insuficiência respiratória requerendo VM

4 mortes

Déficit neurológico definitivo em todas as demais

Correção < 0,7 mmol/l/h

Ausência de mielinólise

75

100

125

150

0 50 100 150

Time, h

Pla

sma

Na,

meq

/L

Pre-op

Szs.and

coma

Awake

Szs.and

coma

Vegetativestate

2 – 9 years


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

ICC, cirrose

Dor, náuseas

TSH, cortisol

Hiponatremias “endócrinas” Hipotireodismo

Causa não esclarecida ?Redução no débito cardíaco Apenas em casos graves

Insuficiência adrenal ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia

e hipoglicemia Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH Pode haver hipovolemia associada Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica

hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a hipotensão, eosinofilia


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

ICC, cirrose

Dor, náuseas

TSH, cortisol

SIHAD

SIHAD Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram

atribuídos à SIHAD (Anderson & Schrier, AIM 1985)

Defeito na excreção de água com excreção normal de sal

Liberação não-fisiológica de HAD Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa) Ausência de hipovolemia ou hipervolemia Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal

relativamente normais Uosm > 100, geralmente > 300, fixa Na+U geralmente > 40 mEq/L

Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de diuréticos

Grupos de Causas de SIHAD Neoplasias Patologias pulmonares

Drogas Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos,

antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina), quimioterápicos

Distúrbios do SNC Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral

Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference?

SIADH CSWS

Serum Na Low Low

Urine Na High High

Serum AVP High High

Serum ANP High High

RAAS Supressed Supressed

Uric acid Low Low

ECBV Normal / High Low

Treatment 3% saline 3% saline

Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008

Hiponatremia em pacientes neurológicos: CSWS ou SIADH?

Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131

Controle(n= 20)

[Na+] (N = 20)

[Na+] sérico

139 2 127 3

Volume hemácias(ml/kg)

17 5 18 4

Volume plasmático(ml/kg)

37 6 37 6

Volume sanguíneo (ml/kg)

54 9 54 8


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

ICC, cirrose

Dor, náuseas

TSH, cortisol

SIHAD

Mutação do RV2

Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis

Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D.,

Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D.

N Engl J MedVolume 352;18:1884-1890

May 5, 2005

“This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin”

Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890

Each had a gain-of-function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to

cysteine or leucine in codon 137, causing

constitutive activation of the receptor

Nucleotide Sequence of the Wild-Type and Two Mutant AVPR2

Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B)


285

400

800

1200

600

200

100

90

80

70

50

TFG

Hipovolemia

Tiazídico

Hipovolemia

ADH

ICC, cirrose

Dor, náuseas

TSH, cortisol

SIHAD

Mutação do RV2

EXCEÇÕES

Polidipsia psicogênica

Ingesta acidental de excesso de água Natação, afogamento em piscina

Irrigação com soluções livres de eletrólitos Histeroscopia, laparoscopia, RTUP

Múltiplos enemas com água potável

Beer drinker’s potomania (tea and toast disease)

Hiponatremia com urina diluída

Cerveja contém quantidades muito baixas de sal, potássio e proteína

Os carboidratos presentes na cerveja inibem o catabolismo protéico, minimizando a excreção de uréia

Portanto, a excreção diária de soluto pode chegar a apenas 250 mosm/d

Como resultado, o volume urinário máximo cai para cerca de 5 litros (250 50)

Beer drinker’s potomania

Divisão das hiponatremias de acordo com a volemia

HIPOVOLÊMICA EUVOLÊMICA HIPERVOLÊMICA

EXTRA-RENALDiarréiaVômitosHemorragiaSudoreseObst. IntestinalPeritonitePancreatiteTrauma muscularQueimaduras

RENALDiuréticosDiurese osmóticaNefrop. Perd. de salInsuficiência adrenalBicarbonatúriaCetonúria

HipotireoidismoInsuficiência adrenalDiuréticos tiazídicosSIHADPolidipsia psicog.Potomania

ICCCirroseSíndrome NefróticaIRADRC

Manifestações Clínicas

Quadro Neurológico

Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589

Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses

Varia com a apresentação clínica Velocidade de instalação Sintomatologia Severidade

Pacientes assintomáticos: 0,5 mEq/L/h < 10 mEq/L em 24 horas < 18 mEq/L em 48 horas

Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4 primeiras horas. Reduzir infusão para não ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas

Velocidade de Correção

Fórmulas para correção do Na+ sérico

1. Déficit de Na: A.C.T x (140 – Na+ encontrado)• Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na+ desejado

2. Cálculo do aumento no Na+ sérico por litro de solução infundida:

(Na++ K+ solução - Na+ sérico) ÷ (A.C.T. + 1)

Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23:309-16.Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-89

Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

Exemplo hipotético: Homem jovem de 70 Kg Água corporal total = 42 litros Na sérico = 110 mmol/l Na desejado = 120 mml/l Tempo de correção = 10 horas Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na/l) Especulações:

Volume urinário = 1 litro Na urinário = 80 mmol/l K urinário = 40 mmol/l

Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml/hr)?

Hyponatremia: Accuracy of formulas for calculating initial infusion rates

Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates


Minha opinião sobre as fórmulas Não consideram o diagnóstico

Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar

Consideram paciente como “sistema fechado”

Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos

Inconsistência entre as fórmulas

Devem ser usadas apenas como guias grosseiros

Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado

Método de Correção

Depende do diagnóstico...

Método de Correção: I. Hipovolemia

Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na+/L) Concentração de sódio > plasma Remove o estímulo para secreção de ADH

Quantidade a ser administrada depende da severidade da hipovolemia

Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade do uso de fórmulas para cálculo do “déficit de sódio”

Fórmulas não são acuradas pois não levam em consideração a auto-correção da hiponatremia que ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para secreção de ADH

Método de Correção: II. Hipervolemia

Tratamento da doença de base

Administração de sódio não é indicada!

Medidas: Restrição de água livre Diuréticos de alça Diálise na insuficiência renal

Método de Correção: III. NormovolemiaHomem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão:

Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)

DiuréticoNáus/Vôm/Diar

CreatininaUréia

Ácido úricoTSH

Cortisol

NEGOUNEGOU0,6 mg/dL12 mg/dL2 mg/dL2,8 uI/mL15 ug/dL

[Na+][K+] [Cl-]

[HCO3-] Osm plasma

Osm urina [Na+] urina

105 meq/L4,0 meq/L72 meq/L21 meq/L222 mosmol/kg604 mosmol/kg78 meq

SF 0,9% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de SF 0,9% neste paciente

com SIHAD:

Osmolaridade SF 0,9% 300 mosm

Osmolaridade urina 600mosm/L

Todo o sódio será excretado em apenas 0,5 L de urina.

RESULTADO: retenção de 0,5 L de água livre de eletrólitos = Na+ sérico!

No tratamento da SIHAD,

A OSMOLARIDADE DA SOLUÇÃO ADMINISTRADA TEM

QUE SER MAIOR QUE A OSMOLARIDADE DA URINA!

CONCEITO BÁSICOCONCEITO BÁSICO

Porque a hiponatremia de pacientes hipovolêmicos não piora

com SF 0,9%?

Osmolaridade urinária após SF 0,9%

Hipovolemia SIHAD

120060030050

600600600600

Soro 3% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de soro 3% neste paciente

com SIHAD:

Osmolaridade soro 3% 1000 mosm

Osmolaridade urina 600mosm/L

Todo o sódio será excretado em 1,7 L de urina.

RESULTADO: excreção de 0,7 L de água livre de eletrólitos = Na+ sérico!

3. Fórmula de Madias

• Delta Nasérico: [(510 + 0) – 105] ÷ (42 + 1)• Delta Nasérico: 9,42 meq por cada litro de solução infundida• Correr 1 litro de salina 3% nas 24 horas = 42 ml hora

1. Cálculo do déficit de Na+:

ACT x (Na+ desejado – Na+ do paciente)• 70 x 0,6 x (115 – 105)• 42 x 10• 420 meq

2. Como administrar?

• 1 litro de salina 3% tem 510 meq de Na+• Regra de 3 simples... 1 litro tem 510, “x” litros tem 420!• X= 0,823 litros ou 820 ml para correr em 24 horas• Velocidade de infusão: 34 ml hora

SIHAD

Tratamento Crônico

• Princípios gerais

– Diminuir a ingesta de água

– Aumentar a excreção renal de água

Efeito da ingesta de solutos sobre a excreção renal obrigatória de água

2 L600 mosm/L1200 mosm

1,5 L600 mosm/L900 mosm

1 L600 mosm/L600 mosm

Volumeurinário

Osm. urinária

Excreção de solutos

Em geral,

• Restrição hídrica e dieta hiper-sódica e hiper-protéica são suficientes

• Outras medidas são essenciais quando Osm. U > 600– Diurético de alça

Antagonistas do ADH

• Carbamato de lítio

– Tóxico

• Demeclociclina

– 300 a 600 mg, vo, 2x ao dia

– Interfere com desenvolvimento

ósseo em crianças

Membrane Topology of the Vasopressin Receptor

Holtzman et al., Molecular Nephrology 1995

Modelo Tridimensional do Receptor V2Modelo Tridimensional do Receptor V2


Vasopressin Receptor Antagonists

In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of euvolemic hyponatremia, and in February 2007 this indication was extended

by the FDA to include hypervolemic hyponatremia.

Decaux G, 2001. Am J Med 110: 582–584.

Long-term treatment of a patient with SIADH with Conivaptan

SALT trial

Schrier RW et al (SALT Investigators): Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355: 2099–2112, 2006

N = 448[Na] basal(mmol/l)

[Na] D#4(mmol/l)

[Na] D#30(mmol/l)

Tolvaptan

225 128.5 4.5133.9

4.8135.7

5.0

Placebo 223128.7

4.1129.7

4.9131.0

6.2

Efeitos adversos: boca seca, sede, poliúria

• Combinação de 2 estudos idênticos: SALT-1 e SALT-2• Eficácia e segurança do Tolvaptan (15-30 mg, VO, 1x/dia) em pacientes com hiponatremia por ICC, cirrose, SIHAD.

ATIVAÇÃO NEURO-HORMONAL

RAAS

I-ECABRA

Espironolactona

β-bloqueadores

Catecolaminas Vasopressina

Antagonistas RV2

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA

SOBREVIDA

?

• Avaliar o efeito a curto prazo de Tolvaptan quando adicionado à terapia convencional para ICC

• Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado

• Tolvaptan 30 mg/d (n=2072) ou placebo (n=2061) dentro de 48 horas da admissão

• Desfecho primário (composite):– Estado clínico global (impressão do paciente) +– Peso no D#7 ou alta

• Melhora modesta em desfechos secundários como dispnéia e edema, sem efeitos colaterais significativos.

Gheorghiade M et al. JAMA. 2007;297:1332-1343

Konstam MA et al. JAMA. 2007;297:1319-1331

Aplicação Clínica dos A-RV2

• Embora ajam em 1-2 horas, não há recomendação para uso em hiponatremia aguda, com risco de morte

• Ideal para tratamento de hiponatremia crônica, de longa duração

– Em média, aumentam 6-9 mmol/l nas primeiras 48 horas.

– Curta ação, pode parar se o Na subir rápido demais

– Não há casos de mielinólise descritos com estes agentes

• Indicações: Hiponatremia euvolêmica (SIHAD) e hipervolêmica (ICC), ? DRPC do adulto

Conclusões Hiponatremia é muito comum em pacientes hospitalizados

Maioria se deve a dificuldade na excreção de água devido a presença de ADH

Morbi-mortalidade associada à hiponatremia

Morbi-mortalidade associada ao tratamento inadequado de hiponatremia

Tipo de tratamento depende da etiologia

Fórmulas são guias grosseiros

Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado

Antagonistas de RV2 excelente opção para hiponatremia crônica

Obrigado.

[email protected]

SUGESTÃO DE LEITURA:Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel

Recommendations. Verbalis JG et al. The American Journal of Medicine (2007) Vol 120 (11A), S1–S21.

hiponatremia xxiv congresso brasileiro de nefrologia curitiba – paraná, 2008 paulo novis rocha...

Documents