Dr Luiz Carlos Gondar Arcanjolcgarcanjo@yahoo.com.br

Hipersensibilidade a Medicamentos:Patogenia e Manejo

Objetivos Importância

Mecanismo

Manejo

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Importância 1414 artigos no último ano Mais de 10% das crianças na América do Norte e partes da Europa são

rotuladas como alérgicas a penicilina 94% toleraram provocação oral

Porque isso acontece? Paraefeitos Sintomas associados Interação do vírus com o antibiótico

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Consequência1. Elevação do custo – segundo o site:

https://consultaremedios.com.br Amoxicilina comp (7 dias) a partir de R$ 19,95 Levofloxacina comp (7 dias) a partir de R$ 82,75 Claritromicina comp (7 dias) a partir de R$ 125,00

2. Baixa eficácia3. Mais paraefeitos4. Antibióticos de amplo espectro

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https://consultaremedios.com.br/

Importância - Epidemiologia 4-6ª causa de mortes nos EUA 3% das admissões em hospitais 10-20% das complicações de pacientes internados Mais em mulheres, crianças sem diferença Etnia: Afro americanos e chineses Han Dos pacientes que mais procuram com queixa de reação a medicamentos são

pacientes com depressão, ansiedade e doenças somáticas Doenças associadas: Câncer – 23-35% reportam alergia a antibióticos HIV/AIDS – 10-100x mais lesões cutâneas com drogas (sulfa em especial) Fibrose cística – 3x mais alergia a antibióticos

Prim Care Clin Office Pract 43 (2016) 393–400

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Definição Reações adversas a drogas:

Tipo A Tipo B

85-90 % 10-15 %

Previsíveis Imprevisíveis

Comuns Incomuns

Dose dependente Dose independente

Exemplos:Sobredose

Efeitos colateraisEfeitos indiretos ou secundários

Interações medicamentosas

Exemplos:Intolerância

IdiossincrasiaPseudoalérgica

Reações imunológicas

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Reações pseudo alérgicas (reações de hipersensibilidade não imune)

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Classificação Não existe um consenso internacional sobre a melhor classificação Intervalo entre administração e início dos sintomas

Imediatas: Tardias

1h a 6h > 1h , em geral vários dias após o início do tratamento

IgE mediadas em geral Linfócitos T em geral

Manifestações clínicas mais comuns Manifestações clínicas mais comuns

Cutâneas urticária e angioedema Exantema maculo papular

Respiratórios tosse e chiado Urticária e angioedema não IgE mediado

Gastrointestinais vômitos e diarréia Eritema pigmentar fixo

Multisistêmico anafilaxia Stevens-Johnson

Não ocorrem em geral durante o primeiro curso do medicamento – necessita sensibilização

Dias a semanas após contato inicial

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Fenótipos Não foi desenvolvida uma classificação fenotípica Baseada no mecanismo patológico Imediatas

Mediada por IgEo Duas apresentações distintas

• Reações que ocorrem após múltiplas doses da droga – penicilina e carboplatina• Reações que ocorrem após exposição a 1ª dose – Cetuximab (sensibilização pela alfa

galactose) Ativação direta de mastócitos / basófilos

o Ativação do complemento por radiocontraste com formação de C3a e C5ao Ativação do receptor humano associado a proteína G MRGPRX2 – por

quinolonas, bloqueadores neuromusculares e icatibanto Inibição de ciclooxigenase 1 (COX-1)

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Fenótipos Não foi desenvolvida uma classificação fenotípica Baseada no mecanismo patológico Tardias

Envolvimento de órgão único, isoladoo Cutâneo, hepático, hematológico, renal etc

Envolvimento múltiplos órgãos, sistêmicoo SJS/NETo AGEPo DRESS

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Endótipos Associação genética: HLA-B*15:02 e carbamazepina- SJS em chineses han HLA-B*57:01 - abacavir

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Mecanismo

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Diagnóstico Anamnese

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Diagnóstico Anamnese – fundamental Relação temporal entre os sintomas e o momento da reação em relação à

primeira dose do último tratamento Motivo da prescrição do medicamento Exposição prévia e subseqüente àquele medicamento Outros medicamentos em uso no momento Triagem para fatores de risco de reação Administração parenteral Duração prolongada do uso Exposição repetitiva Condições subjacentes, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e

fibrose cística)L. C. Arcanjo

Fatores de risco

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Exame físico Envolvimento de mucosas Ausculta Megalias

RegiSCAR para reações severas

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História compátivel Partir para testagem Existe a possibilidade de troca de medicamento? Intervalo entre a reação e o teste Local adequado Equipe treinada

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Diagnóstico Testes in vivo e testes in vitro Se reação imediata: Testes cutâneos Prick ID

IgE específica Teste de ativação de basófilos

β-lactâmicos – provocação diretamente Testes cutâneos e IgEs negativos não afastam e falta uma padronização Positividade < 5% Reações leves na maioria das vezes Cefalosporinas: se suspeita, testar com as diluições padrões

Padrão ouroTeste de provocação com a

droga suspeita

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Diagnóstico Testes in vivo e testes in vitro Se reação tardia: Teste de provocação com a droga suspeita ID Patch Teste de transformação de linfócitos

β-lactâmicos: Provocação oral segura em 96% dos casos e as reações que ocorreram

foram leves (urticária na maioria) Protocolo de 5 dias aumentou a positividade

Mori F, Cianferoni A, Barni S, Pucci N, Rossi ME,Novembre E. Amoxicillinallergy in children: five-day drug provocation test in the diagnosis ofnonimmediate reactions. J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:375-80.

Falta uma padronização da concentraçãoCasos mais graves: SJS, NET, DRESS, PEGA, doença do soro

Solensky R, Khan DA, Bernstein IL, Bloomberg GR, Castells MC,Mendelson LM, et al. Drug allergy: an updated practice parameter. AnnAllergy Asthma Immunol 2010;105:259-73.

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Diagnóstico - Observações ID se reação tardia leve: não realizado em crianças Falta padronização Baixa positividade VPP muito baixo Doloroso Sugerido provocação direta Beta-lactâmicos protocolo mais longo tem uma sensibilidade maior

Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, et al. Drug hypersensitivity inchildren: report from the pediatric task force of the EAACI drug allergyinterest group. Allergy, 71(2),149–161 (2016)

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Β-lactâmicos Vem diminuindo nos últimos anos IV ou IM x VO Alta taxa de resolução expontânea 93% dos testes +, a reação ocorreu no último ano Deixam de ser alérgicos em 5 anos se deixam de se expor Menor ainda em crianças

Apesar disto deve-se testar Não existe um fator que irá predizer o resultado do teste

Norton AE, Konvinse K, Phillips EJ, Broyles AD. Antibiotic allergyin pediatrics. Pediatrics 2018; 141: e20172497.

Mar«õa Dolores Ib «a÷nez MD, PhD , Pablo Rodr«õguez del R«õo MD, PhD , Eva Maria Lasa MD , Alejandro Joral MD , Javier Ruiz-Hornillos MD , Candelaria Mu÷noz MD , Carmen G«omezTraseira MD , Carmelo Escudero MD , Jose Mar«õa Olaguibel Rivera MD, PhD , Teresa Garriga-Baraut MD, PhD , David Gonz«alez-de-Olano MD, PhD , Ana Rosado MD , Silvia Sanchez-Garc«õa MD, PhD , Socorro P«erez Bustamante MD , Maria Antonia PadialVilchez MD, PhD , Patricia Prieto Monta÷no MD , Roc«õo Cand«on Morillo MD , Eva Mac«õas Iglesia MD, PhD , Ang« elica Feli «u Vila MD , Teresa Valbuena MD , Ana Lopez-Pati÷no MD , Antonio Martorell MD, PhD , Joaqu«õn Sastre MD, PhD , Mar«õaTeresa Aud«õcana MD, PhD , Prospective assessment of diagnostic tests for pediatric penicillin allergy, from clinical history to challenge tests , Annals of Allergy, Asthma Immunology (2018), doi: 10.1016/j.anai.2018.05.013

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Β-lactâmicos Reatividade cruzada: Baixa e menor ainda entre penicilinas e cefalosporinas de 2ª e 3ª gerações Guidelines Norte Americanos e Europeus recomendam testar cefalosporina antes de

admnistrar em crianças com história de reação a penicilina A chance de reatividade é menor que 1%: cerca de 10% das crianças com história

de alergia a penicilina são alérgicos e, destes, apenas cerca de 2% irão reagir a cefalosporinaso Recomendação da Academia Americana e Canadense de Pediatria:

• OMA com história de alergia a β-lactâmico pode usar cefalosporina de 2ª ou 3ª geração – exceção reação ameaçadora da vida

Se reação a amoxicilina ou ampicilina evitar cefalosporinas de mesma cadeia lateral:cefadroxil,cefprozil, cefalexina, cefaclor etc

Aztreonam reação cruzada com cefatazidime

FluxogramaSugerido

* Não realizar se reação grave: SJS, NET, DRESS etc

Anafilaxia, comorbidades ou aqueles que necessitem

provocação IV

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Outros antibióticos Sem testes cutâneos validados Utiliza-se concentrações não irratativas Provocação

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Anti inflamatório não esteroidal (AINE)

Mais de 1 AINE envolvido?

Sim

Reação imediataSNIUAA

Sintomas cutãneosNECD ou NIUA

Sintomas respiratóriosNERD

Reação tardiaSNIDR

Não

Sintomas mistos

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Classificação

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Classificação

Inibidores altamente seletitivos da COX-1 AAS Diclofenaco Etodolato Fenoprofeno Ibuprofeno Indometacina Cetoprofeno Cetorolaco Naproxeno sódico Ácido mefenâmico Oxaprozin Sulindac Tolmetin

Inibidores altamente seletivos da COX-2 Celecoxibe

Eterocoxibe

Lumiracoxibe

Parecoxibe

Inibidores fracamente seletivos da COX-1, reatividade cruzada apenas em altas concentrações Acetaminofen

Choline magnesium trisalicylate

Diflunisal

Salsalato

Inibidores preferenciais da COX-2, reatividade cruzada em altas concentrações Meloxican

Nabumetona

Nimesulida

Reatividade cruzada dos AINEs baseada na potência de inibição de COX-1 e COX-2

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AINEs - pérolas NERD é menos freqüente na infância, que se apresenta mais com rinite do que com asma

Freqüência maior de reação de intolerância cruzada, menor freqüência de reações alérgicas na população pediátrica do que em adultos

Angioedema periorbital por AINEs isolado é mais freqüente entre escolares, adolescentes e adultos jovens

Reações anafiláticas em 9-40% das reações induzidas por AINEs em crianças, mais freqüentes do que em adultos

Teste de provocação com drogas são úteis tanto para confirmação de hipersensibilidade e escolha de medicação alternativa segura

Preparações específicas COX2 apesar de não aprovadas em crianças tem sido prescritos e são úteis como medicações alternativas

História natural de hipersensibilidade a AINEs em crianças é desconhecida, então reavaliação periódica deve ser realizada

Diagnosis and management of drug-induced anaphylaxisin children: an EAACI position paper.Atanaskovic-Markovic M, Gomes E, Cernadas J, duToit G, Kidon M, Kuyucu S, Mori F, Ponvert C, Terreehorst I, Caubet JC. Pediatr Allergy Immunol. 2019 Feb 7. doi: 10.1111/pai.13034. [Epub ahead of print] Review. PMID: 30734362

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30734362

AINEs - Pérolas Paciente com síndrome coronária aguda e história de reação de

hipersensibilidade a AAS = Dessensibilização , principalmente se dose

Reação perioperatória

Entre 2002 e 2015 – 174 avaliações 70 pacientes tiveram seus dados avaliados 3 tiveram novo episódio de anafilaxia

2 omitiram dados na história, não realizando a avaliação adequada 1 mastocitose sistêmica

Problema: subdiagnosticada e pouco encaminhada para o imunologista 1 em cada 353 anestesias preenchiam critérios para investigação

Reação perioperatória História fundamental Folha anestésica Testes in vitro Testes cutâneos Provocação Mais comuns: Bloqueador neuromuscular Beta-lactâmicos Látex Clorexidina

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Reação perioperatória Folcodina Epítopo íon amônio dos bloqueadores neuromusculares foi substituído na

Noruega e se observou uma diminuição da sensibilização com estes fármacos e consequente ãumento da tolerabilidade a bloqueadores neuromusculares

de Pater GH, Florvaag E, Johansson SG, Irgens A, Petersen MN, Guttormsen AB. Six years without pholcodine; Norwegians are significantly less IgE-sensitized and clinically more tolerant to neuromuscular blocking agents. Allergy. 2017;72(5):813-9.

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Alergia a medicamentos confirmada Existe opção : Disponível Eficaz Segura

Se não, o que fazer Pré-medicação Dessensibilização

L. C. Arcanjo

Dessensibilização Definição: É um procedimento pelo qual uma droga agressora é administrada em

uma série de incrementos graduais no qual a soma destas doses será igual a dose alvo original

Mecanismo: Desconhecido, mas na maioria dos casos, reduz ou anula completamente

os sintomas de hipersensibilidade em comparação com a apresentação inicial

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Dessensibilização Onde fazer: Local preparado com equipe treinada Uso de pré-medicação

Indicação: Reações de hipersensibilidade do tipo imediata IgE e não-IgE mediada

SJS, NET, DRESS não indicada

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Obrigado

Hipersensibilidade a Medicamentos:�Patogenia e ManejoObjetivosImportânciaConsequênciaImportância - EpidemiologiaDefiniçãoReações pseudo alérgicas (reações de hipersensibilidade não imune)ClassificaçãoFenótiposFenótiposEndótiposMecanismoDiagnósticoDiagnósticoFatores de riscoExame físicoHistória compátivelDiagnósticoDiagnósticoDiagnóstico - ObservaçõesΒ-lactâmicosΒ-lactâmicosFluxograma�SugeridoOutros antibióticosAnti inflamatório não esteroidal (AINE)ClassificaçãoClassificaçãoAINEs - pérolasAINEs - PérolasReação perioperatóriaReação perioperatóriaReação perioperatóriaAlergia a medicamentos confirmadaDessensibilizaçãoDessensibilizaçãoObrigado