Herança Multifatorial

Profa Dra Luciana Pugliese

Etiologia e freqüência das anomalias congênitas (1:50)

Agente etiológico

Alterações cromossômicasHeranças monogênicasHeranças multifatoriaisAgentes teratogênicosDesconhecido

Freqüência (%)

68

20-305-1050

Herança Monogênica X Herança Multifatorial

Características quantitativas

Variação contínua

Cor da pele

Fenótipos desde branca até negra

Características qualitativas

Variação descontínua

Alelos M e N

Fenótipos M, N ou MN

FR

EQ

ÜÊ

NC

IA N

A P

OP

UL

AÇ

ÃO

Freqüência – 1 locus - 3 genótipos / 3 fenótipos

aa AAAa

ALTA

aabb aaBb aaBB AABb AABB Aabb AAbb AaBB

AaBb

FR

EQ

ÜÊ

NC

IA N

A P

OP

UL

AÇ

ÃO

BAIXA

Freqüência – 2 loci - 9 genótipos / 5 fenótipos

os dois loci afetam a altura com mesma intensidade (4 alelos)

Five eye colors can be produced by the interaction of just two genes.

Cinco cores de olhos podem ser

resultado da interação de

apenas dois genes

Número de alelos dominantes para dois loci gênicos

relacionados a cinco fenótipos

Freqüênciafenotípica

no de alelosdominantes

Fre

qüên

cia

feno

típi

ca

no de alelos dominantes

Cor da pele

pigmento

Tommédio

escuroclaro

ALTA

FR

EQ

ÜÊ

NC

IA N

A P

OP

UL

AÇ

ÃO

BAIXA

Freqüência de múltiplos genes e fatores ambientais

Cada um com efeito aditivo

Fenótipos incomuns estão nos extremos

Segregação independente (2a Lei de Mendel) dos alelos de diferente loci

Fatores ambientais (p.ex. hormônios e alimentação)

Características das Heranças Multifatoriais

- Influenciadas por vários genes (poligênica)

-- Os alelos de diferentes loci atuam de forma aditiva

--- Efeitos epistáticos

---- Influenciadas por diferentes fatores ambientais

Genes e Ambiente

genes

ambiente

Con

trib

uiçõ

es r

elat

ivas

dos

gen

es e

do

ambi

ente

Fibrose císticaHemofilia

Cânceres por p53Câncer de mamapor BRCA1

Apo E aumentadarisco de Alzheimer

DoençacardiovascularDiabetesAsma

Câncer de pulmãoinduzido por fumo

Acidentes comveículo a motorFeridas por armade fogo

Causas de morbidade e mortalidade

Exemplos de características multifatoriais na espécie humana

Normais

AlturaAproveitamento escolarCor da peleDermatóglifosForma e tamanho do complexo orofacialInteligênciaLinguagemPersonalidadePesoPressão sangüíneaTempo de erupção dentária

Patológicas

Malformações congênitasRetardo mental leve, subclínico ou familiar DislexiaAutismoGlaucomaDiabetesHipertensão arterialDoenças coronarianasEpilepsia (um tipo)EsquizofreniaTranstorno de humor bipolar

TRÊS CLASSES DE CARACTERES MULTIFATORIAS

CARACTERÍSTICAS COM VARIAÇÃO CONTÍNUA (Modelo Básico)

CARACTERÍSTICAS COM LIMIAR MULTIFATORIAL(Modelo de Limiar)

DISTÚRBIOS COMUNS DA IDADE ADULTA

Freqüência de distribuição de altura em homens

Distribuição contínua

INTERVALOS DE 5cmINTERVALOS DE 5cm INTERVALOS DE 1cm INTERVALOS DE 1cm DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO CONTÍNUA CONTÍNUA

Altura - indivíduos separados em intervalos de classes

1,68m 1,80m

Característica com limiar de suscetibilidade

INDIVÍDUOS APRESENTANDO A CARACTERÍSTICA

LIMIAR

PROPENSÃO GENÉTICA (suscetibilidade)

FREQÜÊNCIA

Ex. Estenose pilórica

ESTENOSE PILÓRICA

PRESENTE LOGO AO NASCIMENTO (+/- 21 DIAS)

OBSTRUÇÃO OU ESTREITAMENTO DO PILORO

DEVIDO À HIPERPLASIA E HIPERTROFIA DA MUSCULATURA LISA

VÔMITOS, CONSTIPAÇÃO, PERDA DE PESO E

DESEQUILÍBRIO ELETROLÍTICO.

CORREÇÃO CIRÚRGICA OU ESPONTÂNEA

Diferença de limiar entre os sexos

+

ALTABAIXA

+

ALTABAIXA

FEMININO (1/1000)

SUSCETIBILIDADE

SUSCETIBILIDADE

MASCULINO (1/200)

EstenosePilórica

Mulheres afetadas são mais propensas a terem filhos(as) afetados(as) do que homens afetados

Entre os filhos(as) afetados, os meninos são mais propensos do que as meninas a serem afetados

PARENTES RISCO empírico

Filhos de pacientes do sexo M 1/18

Filhas de pacientes do sexo M 1/42

Filhos de pacientes do sexo F 1/5

Filhas de pacientes do sexo F 1/14

Distúrbios complexos da idade adulta

Doença cardiovascular - receptor LDL, apolipoproteínas, fatores de coagulação, homocisteína

Obesidade - leptina, receptor e transportador de leptina, receptor de melanocortina

Diabetes mellitus tipo I - haplótipos HLA

Doença de Alzheimer - presenilina (PS1 e PS2), ApoE4

alelos

poligenes

fenótipos sub-clínicos

fatores de risco

doença

Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial

1. Distribuição populacional da característica em forma de uma

curva normal (segregação casual dos alelos de diferentes locus)

2. Efeito de muitos genes situados em diferentes loci e de diversos

fatores ambientais

3. A semelhança entre parentes pode ser expressa, por exemplo,

em termos de concordância entre gêmeos

correlação entre irmãos ou gêmeos DZ= 0,5

parentes em 1o grau compartilham em média 50% de genes

Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial

4. A herdabilidade indica se o papel dos genes na determinação do fenótipo é grande ou pequeno (separar fatores genéticos de ambientais)

h2 VG

VG + VE

5. A medida média de uma característica, para a descendência, situa-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população

= _________

quanto maior a herdabilidade maior é a influência de fatores genéticos

VG =variação genética

VE = variação ambiental

Principais critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial

6. Risco de recorrência versus sexo(risco maior para o sexo mais suscetível)

7. Risco de recorrência versus número de afetados(mais afetados, maior recorrência)

8. Risco de recorrência versus gravidade do defeito(mais grave, maior recorrência)

9. Risco de recorrência versus parentesco(consangüinidade, maior risco em 1° grau (L.Leporino 40/1000), bem menor para o 2° (7/1000) e um pouco menor para 3° graus (3/1000)Na Her. Autos. Dom., a cada geração o risco diminui 50%

Qual será a contribuição de cada locus gênico na determinação de doenças comuns?

Estudo de SNPs (polimorfismos de um único nucleotídeo) e QTLs (loci de características quantitativas) pela análise de ligação de marcadores

A identificação e caracterização desses fatores genéticos será capaz não só de melhorar o diagnóstico e o prognóstico das doenças, mas também de identificar alvos potenciais para intervenção terapêutica.

Futuro…

Anencefalia

(Espinha Bífida

Encefalocele

FISSURA PALATINA DE PALATO MOLE

FISSURA PALATINA DE PALATO DURO E MOLE

FISSURA BILATERAL COMPLETA