Herança Multifatorial- defeitos da morfogênese: malformações

congênitasGenética Humana, cap. 6

FAG

Professora Luciana Ruggiero

Classificação das características humanas

1. Qualitativas ou descontínuas: monogênica, não influenciado pelo ambiente;

2. Quantitativa ou contínuas: poligênica, influenciado pelo ambiente;

3. Semicontínuas ou quase-contínuas: multifatorial.

Herança Multifatorial

• Conceito: herança onde estão envolvidos vários genes e influenciada por diversos fatores ambientais.

• Características: normais e anormais ou resistentes e suscetíveis (multifatoriais com efeito de limiar); mais susceptível e menos susceptível (multifatorial com efeito de limiar diferencial para os sexos).

Características Multifatoriais Normais Patológicas

Altura Diabetes

Aproveitamento escolar Dislexia

Cor do cabelo Epilepsia

Cor dos olhos Esquizofrenia

Cor da pele Glaucoma

Dermatóglifos Hipertensão arterial

Forma do rosto Malformação congênita

Inteligência Retardo mental leve

linguagem Transtorno de humor bipolar

Personalidade

Peso

Pressão sangüínea

Tempo de erupção dentária

Critérios para o reconhecimento de herança multifatorial

1. Distribuição populacional da característica em forma de uma curva normal;

2. Efeito de muitos genes situados em diferentes locos e de diversos fatores ambientais;

3. Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou de concordância entre gêmeos;

4. Herdabilidade indica se o papel dos genes na determinação de um fenótipo é grande ou pequeno;

5. A medida média de uma característica para a descendência, situa-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população;

6. Risco de recorrência versus sexo do probando;

Critérios para o reconhecimento de herança multifatorial

7. Risco de recorrência versus número de afetados;

8. Risco de recorrência versus gravidade do defeito;

9. Risco de recorrência versus parentesco;

10. Risco de recorrência versus freqüência populacional.

Critérios para o reconhecimento de herança multifatorial

Defeitos da Morfogênese

• Conceitos e Classificação: malformação congênita são defeitos de malformação ao nascimento, feto ou embrião.

Anomalias Congênitas

• Malformação: defeito morfológico primário deum órgão, parte de um órgão ou de umaregião maior do corpo, resultante de umprocesso de desenvolvimento intrinsecamenteanormal. Malformação primária.

Malformação

• Disrupção: defeito morfológico de um órgão,parte de um órgão ou de uma região maior docorpo, resultante de uma interferênciaextrínseca em um processo dedesenvolvimento originalmente normal.Malformação secundária. Ex: talidomida

Anomalias Congênitas

Disrupção

• Deformação: é uma forma ou posição anormal de uma parte do corpo, causada por forças mecânicas, que podem ser extrínsecas ao feto ou intrínsecas. Ex: pé torto, raquitismo (def. vitamina D).

Anomalias Congênitas

Deformação

• Displasia: organização anormal das células nos tecidos com anormalidades da histogênese. Com alteração quantitativa classifica-se:

– Hipoplasia; Hiperplasia;

– Hipotrofia; Hipertrofia;

– Agenesia;

– Aplasia;

– Atrofia.

Anomalias Congênitas

Hipoplasia

• Subdesenvolvimento de um organismo, órgãoou tecido, resultante de uma diminuição donúmero de células.

Hipoplasia mamária

Hiperplasia

• Desenvolvimento exagerado de umorganismo, órgão ou tecido com aumento donúmero de células.

Hiperplasia

Hipo e Hipertrofia

• Diminuição e aumento das células, tecidos ouórgãos e/ ou aumento.

Agenesia

• Ausência de uma parte do corpo, devido àinexistência do tecido primordial.

Aplasia

• Ausência de uma parte do corpo devido à umafalha no desenvolvimento do tecidoprimordial existente.

Aplasia nasal

Atrofia

• Diminuição de um tecido ou órgãonormalmente desenvolvido, devido à reduçãodo tamanho ou número de células.

Atrofia cerebral

Seqüência

• Padrão de anomalias múltiplas derivadas deuma única anomalia ou fator mecânicoanterior. Cascata de eventos que levam amalformações. Ex: seqüência de Potter(obstrução uretral do feto com oligo-hidrâmnio, compressão fetal, face achatada,deslocamento do quadril, pés e mãosachatados, hipoplasia pulmonar e morte.

Síndrome

• Padrões de múltiplas anomaliaspatogenicamente relacionadas que nãorepresentam uma seqüência simples e podemser atribuídas a causas conhecidas.

Associação

• Termo usado para anomalias que ocorrem conjuntamente com maior freqüência do que esperada ao acaso. Não são de origem genética.

Importância para aconselhamento genético

• Determinar se anomalia é isolada ou componente de malformação ou seqüência ou síndrome e avaliar risco.

Freqüência

• Anomalias congênitas presentes em 3% de recém-nascidos e chegam a 5%;

• Existem anormalidades menores e maiores e chegam de 10% a 20%;

Anomalias Congênitas Maiores e menores

Anomalias congênitas maiores Anomalias congênitasmenores

Defeito do septo atrial Depressões labiais

Persistência do canal arterial Estenose do ducto lacrimal

Anencefalia Manchas de Brushfield na íris

Hifrocefalia Pregas epicânticas

Microcefalia Pregas palmar única

Ânus imperfurado Depressão ou covinha sacral

Atresia esofágica Hérnia umbilical

Hérnia diafragmática Hidrocele

Lábio leporino, palato fendido Mamilo extranumerário

Rins policísticos

Freqüência das anomalias estruturais em abortos, nativivos e mortes em diferentes

fases da infânciaPeríodo de desenvolvimento Freqüência (%)

Abortos 1º trimestre 80-85

Abortos 2º trimestre 25

Nativivos anormalidade maior congênito 2-3

Nativivos anormalidade maior posterior 2

Nativivos anormalidade menor 10

Mortes no período perinatal 25

Mortes no primeiro ano de vida 25

Mortes de 1 a 9 anos 20

Mortes de 10 a 14 anos 7,5

Etiologia

Agente etilológico Freqüência (%)

Alterações cromossômicas 6

Herança monogênica 8

Herança multifatorial 20-30

Agentes teratogênicos 5-10

desconhecido 50

Agentes Teratogênicos

• São aqueles que agem sobre o organismo em formação, produzindo anomalias características ou gerais ou aumentando e incidência de uma anomalia na população. Ex: radiações, vírus, drogas e doenças.

Agentes teratogênicos

• São influenciados por:

– Tempo de exposição ao teratógeno;

– Dosagem do teratógeno;

– Genótipo materno;

– Genótipo e suscetibilidade do embrião;

– Atividade enzimática do feto;

– Interação entre teratógenos;

– Especificidade dos teratógenos

Agente Etiológico Desconhecido

• Metade das anomalias congênitas não apresentam uma causa estabelecida e o fato de não se conhecer o seu agente não a torna irrelevante. Podem resultar de mutação e microdeleção.

Períodos críticos do desenvolvimento intra-uterino

• Fase de pré-diferenciação: teratógeno mata o embrião ou afeta poucas células;

• Fase embrionária: mais prejudicada. No período de 15 a 25 dias: cérebro; 24 a 40: olhos; 20 a 40: coração; 24 a 36: membros; 45 dias em diante: genitália.

• Fase fetal: menos atingida e existem estruturas que continuam se diferenciando, cerebelo, cérebro, sistema endócrino e urogenital.

Malformações congênitas

• São malformações isoladas presentes ao nascimento e de herança multifatorial.

• São as que envolvem sistema nervoso central, cardiovascular, esqueletal e urinário.

Lábio Leporino com ou sem palato fendido

• 2M: 1F;

• Características: Parte de inúmeras síndromes (Roberts) autossômicas recessivas; síndromes esporádicas de herança desconhecida e síndromes cromossômicas (Patau), de herança multifatorial e por causas teratogênicas;

• Alterações e correções: alimentação dificultada, fonação e audição. Cirurgia recomendada: LL até 3 meses; PF até 1 ano e meio; LL com deformação do nariz, até 4 anos partes moles e 12 parte óssea.

• Freqüência: difícil estabelecer devido a elevada ocorrência de mortes intra-uterinas de fissurados. Orientais > caucasóides > negróides

Lábio leporino

Estenose Pilórica

• 5M: 1F;

• Características: hipertrofia da camada muscular circular do estômago na região do piloro. Cura com cirurgia.

• Freqüência: 2.5/10000 M e 0,5 /1000 F

Estenose Pilórica

Pé torto• 2M: 1F;

• Forma mais severa e grave de pé torto e pode haver malformação associada: frouxidão generalizada das juntas, hérnia inguinal e defeitos menores nas extremidades.

• Causa primária esquelética, neurológica ou muscular ou fatores mecânicos como posição fetal inadequada, pressão intra-uterina exagerada e persistência da conformação equinovara já ao nascimento.

• Freqüência: 1-2/1000. Correção cirúrgica.

Talipes equinovarus (pé torto)

Anencefalia com ou sem espinha bífida

• 2F: 1M;

• Características: falha do fechamento do tubo neural. Anencefalia (falha de desenvolvimento do cérebro e crânio) e espinha bífida: falha de desenvolvimento da medula espinhal e coluna vertebral (lombar).

• Freqüência: dependente das condições sócio-ambientais.

Anencefalia e espinha bífida

Deslocamento congênito do quadril

• 6F:1M;

• Manobra de Ortolani;

• Características: fragilidade ligamentar da articulação, condições sócio-econômicas, apresentação pélvica ao nascer. Cirurgia ou engessamento.

• Freqüência: 1/10000

Deslocamento congênito do quadril

• F>M

• Talipes calcaneus valgus (pé virado para fora) e no talipes metatarsus varus o pé vira para dentro.

Talipes calcaneus valgus, talipes metatarsus varus e pé postural

Talipes

Malformação cardíaca

• M:F

• Características: defeito do septo ventricular, atrial, persistência do canal arterial, estenose aórtica e transposição dos grandes vasos. Herança multifatorial e ou alterações cromossômicas.

• Freqüência: 2 a 8/1000. Cirurgia ao nascimento ou quando detectada.