heranÇas mitocondrial e multifatorial profa. dra. ana elizabete silva
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HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
HERANÇA MITOCONDRIAL Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha materna e nenhum homem afetado transmite a doença
Oócito: 100.000 moléculas de mtDNA Espermatozóide: ~100
HERANÇA MITOCONDRIAL
Heterogeneidade dos genomas mitocondriais variabilidade da expressão conforme proporção de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em tecidos diferentes HETEROPLASMIA
penetrância reduzida; expressividade variável e pleiotropia das doenças mitocondriais:quanto maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença
Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou mutantes
Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes
HERANÇA MITOCONDRIAL
Quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneas:
-cegueira-surdez-neuropatias degeneerativas-epilepsia-distrofias musculoesqueléticas-cardiomiopatia
HERANÇA MITOCONDRIAL
Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100 mutações devido deleções e inserções terapia gênica
marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco
Mitocôndria Eva:ancestral comum das mitocôndrias humanas (África – 20mil anos)
participação no câncer e doenças neurodegenerativas papel central na apoptose
DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E HETROPLASMIA MITOCONDRIAL
Método para Terapia Gênica: evitar doenças genéticas mitocondriais devido mutações no mtDNA materno
modificação genética da linhagem germinativa
ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR MUTAÇÃO OU DELEÇÃO
•Neuropatia óptica hereditária de Leber LHON
•Epilepsia mioclônica ERRF
•Síndrome de Kearns-Sayre KSS
•Encefalopatia mitocondrial MM
•Miopatia e cardiomiopatia MMC
•Fraqueza muscular neurogênica com
ataxia e retinite pigmentosa NARP
•Oftalmoplegia progressiva externa CEOP
•Síndrome de Pearson PEAR
•Encefalopatia mitocondrial MELAS
NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER
Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados
10% das mulheres afetadas
Defeito genético: substituição GA (arginina histidina) comprometendo a atividade enzimática da cadeia respiratória
Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central, devido morte do nervo óptico em adultos jovens e disritimia cardíaca, variação na severidade da doença
órgãos mais afetados (doenças mitocondriais): cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas
- ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS- DOENÇAS MONOGÊNICAS COM MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU RETARDO MENTAL- ERROS METABÓLICOS
TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.
ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS' APRESENTAM
"AGREGAÇÃO FAMILIAL"
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS
Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais
o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)
Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial
risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população
são doenças comuns na população: 1/1000
HERDABILIDADEestimativa da contribuição genética para um traço
multifatorial
H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental Vgenética + Vambiental = Vfenótipo
Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo
quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético
quando H2 = 1, o traço é totalmente genético
quando H2 = 0, o traço é totalmente ambiental
Distinção entre hereditariedade e Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familialinfluência do ambiente familial
Estudos de gêmeosEstudos de gêmeos
Estudos de adoçãoEstudos de adoção
Gêmeos idênticos MZ x DZGêmeos idênticos MZ x DZ
clones geneticamente idênticos e concordantessão do mesmo sexo são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com genótipos permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente)ambiente)
compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:
em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãosDZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes
Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)
Gêmeos MZ criados separadamenteGêmeos MZ criados separadamente
•Observar concordância em indivíduos com Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casosnúmero pequeno de casos
separação parcialseparação parcial
viés de averiguaçãoviés de averiguação
semelhanças são mais averiguadas que diferençassemelhanças são mais averiguadas que diferenças
ambiente intra-uterino x causas genéticasambiente intra-uterino x causas genéticas
ESTUDOS DE ADOÇÃO
Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva
Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença
Estudos de adoçãoEstudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotivaDados sobre a família biológica e adotiva
Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre
pais biológicospais biológicos
Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre
pais adotivospais adotivos
Adotados Adotados portadores de portadores de esquizofreniaesquizofrenia
16%16% 2%2%
Adotados Adotados controlescontroles
2%2% 2%2%
CLASSIFICAÇÃO
Caracteres multifatorias contínuos: caráter quantitativo-distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss)-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea
Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo
a- Malformações Congênitasb- Doenças da Vida Adulta
Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade
Defeito de fechamento de tubo neural:anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700
Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000
Estenose pilórica: M>F (5x) Malformações cardíacas Retardo Mental (leve-moderado)
MODELO LIMIAR
Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população
LIMIAR
afetados
Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar
MODELO LIMIAR
Risco diferente conforme o sexoEx.: Estenose pilórica: mais comum no sexo masculino-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado
-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino
Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
RISCO DE RECORRÊNCIA EMDOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL
DOENÇA 1o. 2o. 3o. POP.
PALATO FENDIDO 4 0,6 0,3 0,1
ESPINHA BÍFIDA/ 4 1,5 0,6 0,3 ANENCEFALIA
ESTENOSE DO PILORO 2 1 0,4 0,3
EPILEPSIA 5 2,5 1,5 1
ESQUIZOFRENIA 10 4 2 1
DEPR. MANÍACA 15 5 3,5 1
CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS
DOENÇAS MONOZ. DIZ.
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 35 5ESTENOSE PILORO 15 2HIPERTENSÃO 30 10DIABETES - TIPO I 50 5
TIPO II 100 10ESQUIZOFRENIA 60 10DEMÊNCIA SENIL 42 5
DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias
Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN) Craniorraquisquise: abertura completa do TN Anencefalia: ausência do cérebro Encefalocele:crânio-bífido Diferentes níveis da espinha: Meningocele
Mielomeningocele Espinha bífida oculta
CRANIORRASQUIQUISE
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
•Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural
•letal
Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento parcial e degeneração do cérebro)
Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos
Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na região lombar
ESPINHA BÍFIDA OCULTA
Presença de pelos ou nevo sobre a área afetada
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Risco de recorrência: ~3% Prevenção: 4mg folato um mês antes da
concepção até dois meses após Diagnóstico Pré-Natal:
-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico-ultrassom ~ 19 semanas
DOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóide Esclerose múltipla Epilepsia Esquizofrenia Distúrbio afetivo Autismo Doenças cardíacas coronárias receptor de LDL e
apolipoproteínas Diabetes mellitus Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu
receptor Alcoolismo: TipoII (H2=88%) receptor D2 de dopamina Doença de Alzheimer
DOENÇA DE ALZHEIMER INCIDÊNCIA:
5% das pessoas com > 65 anos -20% das pessoas com > 80 anos
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e
demência-Distúrbios do comportamento emocional-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 5-10 anos após os sintomas
Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer
DOENÇA DE ALZHEIMER FORMAS:
Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: APP (21q21): mutações no gene da proteína
precursora amilóide → depósito de amilóide Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína
precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)
Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
DOENÇA DE ALZHEIMER Início tardio: não mendeliana e pouca agregação
familial evidências de ligação com o cromossomo 19 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) →
componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide
Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor)
Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3
Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que E3/E3
ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio
MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS
5% devidas a aberrações cromossômicas
3% devidas a síndromes gênicas
2% exclusivamente ambientais
90% dependem de fatores genéticos e ambientais
ObesidadeObesidade
70% da variância do índice de massa 70% da variância do índice de massa corpóreacorpórea
Fatores genéticosFatores genéticos
Leptin mutanteLeptin mutante NormalNormal
Leptina e seu Leptina e seu receptorreceptor
7 genes conhecidos como causadores de obesidade: vários mecanismos levam a obesidade
ALCOOLISMO
Incidência nos EUA: 10% homens3 – 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado
Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60% gêmeos DZ=30%
Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral
Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool
CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS
O traço é familial mas não há nenhum padrão de herança definido
Risco maior para parentes em 1o. Grau Quanto maior o no. de indivíduos
afetados, maior o risco de recorrência Quanto mais severo o fenótipo, maior o
risco de recorrência Quando o fenótipo é mais comum em
um sexo, o risco é maior para parentes de afetado do sexo menos suscetível
Aplicações do conhecimento obtido a partir de Aplicações do conhecimento obtido a partir de doenças complexasdoenças complexas
Identificação de marcadores de susceptibilidadeIdentificação de marcadores de susceptibilidade
Desenvolvimento de drogasDesenvolvimento de drogas
Identificação de diferenças na resposta a drogasIdentificação de diferenças na resposta a drogas
Recomendações sobre mudanças no estilo de vidaRecomendações sobre mudanças no estilo de vida