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FFI0776 FFI0776 Modelageme Modelageme EngenhariadeProteínas EngenhariadeProteínas Prof.RafaelV.C.Guido Prof.RafaelV.C.Guido id @if b id @if b rvcguido@ifsc.usp.br rvcguido@ifsc.usp.br Bacharelado em Ciências Físicas e Biomoleculares Bacharelado em Ciências Físicas e Biomoleculares BachareladoemCiênciasFísicaseBiomoleculares BachareladoemCiênciasFísicaseBiomoleculares InstitutodeFísicadeSãoCarlos InstitutodeFísicadeSãoCarlos USP USP Objetivos Objetivos Mecânica Molecular Campo de força Campo deforça DinâmicaMolecular Etapasenvolvidas MecânicaMolecular MecânicaMolecular MecânicaMolecular MecânicaMolecular MecânicaMolecular Expressãoutilizadaparadefinirummétodocomputacional empregadonocálculodegeometriaseenergiasmoleculares Ométodoconsideraacomposiçãoatômicadeuma moléculacomoumacoleçãodemassasqueinteragem entresi Devido a essa simplificação, Devidoaessasimplificação, éummétodorelativamente rápido para o cálculo de rápidoparaocálculode energiaeconformaçãode micro ou macromoléculas microoumacromoléculas

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FFI0776�FFI0776��� Modelagem�e�Modelagem�e�ggEngenharia�de�ProteínasEngenharia�de�Proteínas

Prof.�Rafael�V.�C.�GuidoProf.�Rafael�V.�C.�Guidoid @if bid @if [email protected]@ifsc.usp.br

Bacharelado em Ciências Físicas e BiomolecularesBacharelado em Ciências Físicas e BiomolecularesBacharelado�em�Ciências�Físicas�e�BiomolecularesBacharelado�em�Ciências�Físicas�e�BiomolecularesInstituto�de�Física�de�São�Carlos�Instituto�de�Física�de�São�Carlos��� USPUSP

ObjetivosObjetivos

• Mecânica MolecularCampo de força– Campo de�força

• Dinâmica�Molecular• Etapas�envolvidas

Mecânica�MolecularMecânica�MolecularMecânica�MolecularMecânica�Molecular

• Mecânica�Molecular– Expressão�utilizada�para�definir�um�método�computacional�empregado�no�cálculo�de�geometrias�e�energias�moleculares

• O�método�considera�a�composição�atômica�de�uma�molécula�como�uma�coleção�de�massas�que�interagem�entre�si

• Devido a essa simplificação,Devido�a�essa�simplificação,�é�um�método�relativamente�rápido para o cálculo derápido�para�o�cálculo�de�energia�e�conformação�de�micro ou macromoléculasmicro�ou�macromoléculas

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Mecânica�MolecularMecânica�Molecular

• O método considera:O�método�considera:– Átomos���esferas�de�borracha�com�diferentes�dimensões�(tipos de átomos)(tipos�de�átomos)�

– Ligações���molas�de�comprimento�variado

• Cálculo�do�potencial�energético:– Lei�de�Hooke– Minimização�da�energia�em relação as coordenadasem�relação�as�coordenadas�atômicas

Campo�de�ForçaCampo�de�Força

• Definição:Função�matemática�com�parâmetros�ajustáveis�utilizada�para�descrever�a�energia�potencial�de�um�sistema�de�partículas

• O�objetivo�de�um�campo�de�força�é�descrever�os�fenômenos�atômicos�(e.g.,�conformação,�interação)�de�e ô e os atô cos (e g , co o ação, te ação) dediferentes�classes�de�moléculas�

• A credibilidade do campo de força depende qualidade• A�credibilidade�do�campo�de�força�depende�qualidade�dos�parâmetros�incorporados�nas�funções�de�potencial�energético empregados para os cálculos molecularesenergético�empregados�para�os�cálculos�moleculares

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0))Etot � ½ kl (l l0) � ½ k� (� �0) � ½ k� (1 cos(n� �0))

+ �Aij –

Bij + �qiqj+ �

r12ij r6ij

+ �rijenergia�potencial�

do�sistema

Termo�energético�de�estiramentoTermo�energético�de�estiramento

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

� ½ k (l l )2Eest = � ½ kl (l – l0)2

Descreve�as�mudanças�na�energia�potencial em função do estiramentopotencial�em�função�do�estiramento�e�contração�dos�átomos

Termo�energético�de�torção�angularTermo�energético�de�torção�angular

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

� ½ k (� � )2Eâng = � ½ k� (� – �0)2

Descreve�as�mudanças�na�energia�i l f ã d â lpotencial�em�função�do�ângulo�

entre�os�átomos

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Termo�energético�de�torção�ângulo�Termo�energético�de�torção�ângulo�diédricodiédrico

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

E � ½ k (1 + ( ))Ediedro = � ½ k� (1 + cos(n� – �0))

Descreve�as�mudanças�na�energia�i l f ã d â lpotencial�em�função�do�ângulo�

diédrico entre�os�átomos

Potencial�de�Potencial�de�LennardLennard��JonesJones

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

A� Aij12

Bij6

–Evdw = �r12

ij r6ijvdw

Descreve�as�interações�de�van�der�W l áWaals entre�átomos

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

� qiqjrEeletr = � rijeletr

Descreve�as�interações�l á i á deletrostáticas�entre�átomos�de�cargas�opostas

Mecânica�molecularMecânica�molecular

Etot = � ½ kl (l – l0)2 + � ½ k� (� – �0)2 + � ½ k� (1 + cos(n� – �0)) tot � l ( 0) � � ( 0) � � ( ( � �0))

+ �Aij

12–

Bij6 + �

qiqj�r12

ij r6ij�rij

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Campo�de�Força�Campo�de�Força��� CHARMMCHARMMhttp://www.charmm.org/html/info/intro.html

Campo�de�Força�Campo�de�Força��� CHARMMCHARMM

Campo�de�Força�Campo�de�Força��� AMBERAMBERhttp://ambermd.org/

Campo�de�Força�Campo�de�Força��� AMBERAMBER

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Campo�de�Força�Campo�de�Força��� GROMOSGROMOS

http://www.igc.ethz.ch/GROMOS/index

Campo�de�Força�Campo�de�Força��� GROMACSGROMACS

http://www.gromacs.org/

NAMDNAMD

http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/ Dinâmica�MolecularDinâmica�Molecular

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Dinâmica�MolecularDinâmica�Molecular

• Definição��simulação�computacional,�baseada�em�aproximações�matemáticas�de�princípios�físicos,�na�qual�átomos�e�moléculas�interagem�entre�si�por�um�período determinado de tempoperíodo�determinado�de�tempo�

• Os�estudos�de�dinâmica�molecular�i l t l lsimulam�os�eventos�moleculares�indicando�o�comportamento�(movimento)�de�partículas�

• Objetivo� fornecer informaçõesObjetivo��fornecer�informações�importantes�para�a�predição�ou�elucidação de dados experimentaiselucidação�de�dados�experimentais

Escala�de�tempo�de�eventos�molecularesEscala�de�tempo�de�eventos�moleculares

Vibração�do�comprimento� Rotação�de�

Rotação�de�lipídeos

Difusão�de�lipídeos

Enovelamento�normal�de�proteínas

Enovelamento�Síntese no

Enovelamento�de proteínas de

de�ligação ligação Relaxamento�de�água

Transporte�no�canal��iônico

rápido�de�proteínas

Síntese�no�ribossomo

de�proteínas�de�membrana

Tempo�de�simulação�acessível�atualmente

EtapasEtapas

E l idEtapas�envolvidas1. Escolha�e�obtenção�da�estrutura2. Preparação�da�estrutura�para�simulação3 Determinação da caixa de simulação3. Determinação�da�caixa�de�simulação4. Adição�de�solvente5. Minimização�de�energia�do�sistema6. Equilibrar�o�sistemaq7. Simulação8 A áli d d d8. Análise�dos�dados

FluxogramaFluxograma

Inserção�de�dados:�coordenadas campo de forçacoordenadas,�campo�de�força

Cálculo�da�energia�potencial�do�sistema

Atualização�das�coordenadas�e�energia�de�interação

Coleta�de�dados:�estatística,�energia,�

coordenadas,�trajetória�, j

AvaliaçãoProcesso simnão Avaliaçãomais�passos?

Processo�finalizado

simnão

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Escolha�e�preparação�da�estruturaEscolha�e�preparação�da�estrutura Arquivo�de�parâmetrosArquivo�de�parâmetros

A i d â tArquivo�de�parâmetrosContém�todos�os�parâmetros molecularesparâmetros�moleculares�necessários�para�o�cálculo�das energiasdas�energias

Determinação�da�caixa�de�simulação�e�Determinação�da�caixa�de�simulação�e�adição de solventeadição de solventeadição�de�solventeadição�de�solvente SolventeSolvente

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Minimização�de�energia�e�equilíbrioMinimização�de�energia�e�equilíbrio Análise�dos�resultadosAnálise�dos�resultados

Análise�dos�resultadosAnálise�dos�resultados Análise�dos�resultadosAnálise�dos�resultados

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Exemplos�de�aplicaçãoExemplos�de�aplicação • Anthrax• Bases�moleculares�da�intoxicaçãointoxicação

pH�neutro pH�ácido