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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL II

(Anti-depressivos/ Estabilizadores do humor)

Prof. MSc. Igor Bomfim

Um pouco sobre monoaminas...

Neurotransmissores bioquímicos derivados de aminoácidos através de reações de descarboxilações cujas ações determinam importantes padrões nos transtornos afetivos e de comportamento.

!Dentre as principais monoaminas encontramos a Norepinefrina (NE), Serotonina (5-‐HT) e Dopamina (DA), cujas particularidades serão detalhadas a seguir...

Norepinefrina (NE)

• Amina biológica originada do aminoácido Tirosina

• Determina importantes ações no SNC como: ! -‐ Ansiedade

-‐ Vigília

-‐ Humor

-‐ Apetite

-‐ Raciocínio !• Estrutura química relacionada às catecolaminas.

• Possui cinco tipos de receptores

!-‐ Acoplados à Proteína G

-‐ Receptores Alfa-‐1 e Alfa-‐2 (Pré e Pós sinápticos)

-‐ Receptores Beta-‐1, Beta-‐2 e Beta-‐3 (Não ocorre no SNC)

-‐ Atuando via cascata de segundos mensageiros:

!Adenilato-‐Ciclase (AMPc) ou Fosfolipase C (DAG e IP3)

Vias Noradrenérgicas

Corpos celulares dos neurônios localizados no tronco encefálico (Locus Ceruleos) projetam feixes neurais para toda a zona cortical. (Coloração azulada visível à olho nu). !Degradação e metabólitos. !-‐ MAO → Monoaminoxidadase intracelular - COMT → Catecol - O - Metil transferase periférica. - MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenil-glicol), HVA (Ácido vanilmandélico)

Serotonina (5-‐HT)• Amina biológica derivada do aminoácido Triptofano • Importante mediador do SNC • Ações tanto excitatórias como inibitórias. !

-‐ Ciclo Circadiano -‐ Controle do reflexo do vômito -‐ Comportamento Alucinatório -‐ Ansiedade -‐ Apetite -‐ Humor -‐ Prazer

• Receptores Serotonérgicos ! Todos são metabotrópicos (acoplados à proteína G) à exceção do 5-‐HT3 que é ionotrópico.

!!-‐ 5-‐HT1A, 5-‐HT1B, 5-‐HT1D (Depressão e Ansiedade)

-‐ 5-‐HT2A (Inibição dopaminérgica)

-‐ 5-‐HT3 (Controle do vômito)

Vias Serotonérgicas

• Corpos celulares localizados na região média do tronco encefálico (Núcleos da Rafe) !!

Degradação e Metabólitos !-‐ MAO (Monoaminoxidase intracelular) -‐ ALDH (Aldeído desidrogenase) -‐ 5-‐HIAA (Ácido 5-‐Hidroxi-‐indolacético)

Dopamina (DA)

• Amina pré-‐cursora da norepinefrina

• Neurônios dopaminérgicos não possuem Dopamina-‐B-‐Hidroxilase (DHB) responsável pela conversão da Dopamina em NE.

• Síntese e metabolismo semelhantes aos envolvidos com a NE.

-‐ Controle dos movimentos

-‐ Humor

-‐ Prazer

-‐ Comportamento

• Receptores acoplados à proteína G.

• Família D1 (D1 e D5) – Ativam AC gerando AMPc.

• Família D2 (D2, D3, D4) – Inibem AC.

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* O Receptor D2 está particularmente envolvido com a esquizofrenia e o D1 com os efeitos sobre humor, cognição e associação.

Vias Dopaminérgicas• Corpos celulares dos neurônios localizados na substância negra (SN) ou área tegmentar ventral (ATV) projetando-‐se para o córtex por diferentes vias. !

-‐ Via Nigro-‐estriada – Projeta-‐se para o corpo estriado ou gânglios basais (envolvida com o controle motor)

-‐ Via Mesocortical – Projeta-‐se para o córtex pré-‐frontal através do feixe prosencefálico medial (envolvida com o comportamento, memória, integração)

-‐ Via mesolímbica – Projeta-‐se para o sistema límbico, inervando a amígdala, hipocampo, giro cingulado e hipotálamo. (Envolvida com as emoções, desejo e vício.)

Quando estamos atrás do palco e as luzes se apagam, e o ruído ensandecido da multidão começa, isso não me afeta do jeito que afetava Freddie Mercury, que parecia amar, se deliciar com o amor e adoração da multidão, que é algo que eu admiro e invejo totalmente. A verdade é que não consigo enganar vocês, nenhum de vocês. Simplesmente não é justo nem com vocês nem comigo.

Depressão

Paz, amor, empatia. Kurt Cobain

Conceito Transtorno depressivo maior é um transtorno psiquiátrico caracterizado pela perda do prazer nas atividades diárias (anedonia)e alterações cognitivas manifestada através de sintomas como: !-‐ Fadiga -‐ Alterações no sono -‐ Ansiedade -‐ Alterações no apetite -‐ Alucinãções -‐ Perda de libido -‐ Pensamentos melancólicos -‐ Suicídio

Gatilhos para a condição

• Divórcio

• Morte do conjugue

• Desemprego

• Aposentadoria

• Lesões ou doenças (Diabetes, Câncer etc)

• Aprisionamento

• Alcoolismo

• Síndrome de Cushing

• Doença de Parkinson

• Stress (Disfunções no EHH)

Dados Importantes

• Iproniazida (tuberculostático) – Década de 1950 !

• Papel da Noradrenalina no Humor – (1959) !

• Papel Serotonérgico no Prazer e bem-‐estar. !

• Algumas áreas cerebrais estão particularmente envolvidas como o córtex pré-‐frontal, hipocampo, amídala e o giro cingulado (Sistema Límbico)

Hipótese Monoaminérgica

E x i s t e um d é f i c i t n a n e u ro t r a n sm i s s ã o monoaminérgica em pacientes deprimidos, fatores que relacionam a Noradrenalina (NE), Dopamina (DA) e principalmente a Serotonina (5-‐HT) à esta condição. !Esta hipótese proposta por volta de 1965 foi embasada em evidências científicas posteriormente. (Depleção provocada pela reserpina pode levar à depressão)

Hipótese Neurotrófica

!Existe um déficit na liberação de fatores tróficos (BDNF) ou falha em seu receptor (TrKβ). Tais fatores estariam ligados à gênese neuronal. Os níveis elevados de Glu tamato es ta r iam e levados , gerando neurotoxicidade e os de BDNF reduzidos, dando à depressão uma origem neurodegenerativa. !!*BDNF (Brain Derivade Neurotrofic Factor)

Teoria Neuroanatômica

Estaria a Depressão associada à alterações morfológicas em determinadas regiões do córtex cerebral, em especial o Hipocampo e o Córtex-‐Frontal que estariam, desta forma, atrofiados (Chaney &Manji, 2004). ! Achados Pós-‐Morten em pacientes depressivos : !-‐↑ Volume ventricular e ↓ do Hipocampo e do Córtex-‐Frontal.

Fármacos Antidepressivos

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Produzem aumento na concentração de neurotransmissores na fenda sináptica através da inibição do metabolismo, bloqueio de recaptura neuronal ou atuação em autoreceptores pré-‐sinápticos.

Classes de antidepressivos.

• Antidepressivos Tricíclicos (ADT) !

• Inibdores da recaptura de Serotonina (ISRS) !

• Inibidores da Monoaminoxidase (I-‐MAO) !

• Atípicos (Segunda Geração)

Tricíclicos (ADT)

• Inibem a recaptura de Noradrenalina (NE), Serotonina (5-‐HT) e em menor grau Dopamina(DA)

• Amplamente utilizados na depressão maior.

• Meia lida longa com metabólitos ativos.

• Superdosagem pode gerar confusão, mania, arritmias.

• Interagem com álcool, sedativos, hipotensivos

• Não devem ser administrados com I-‐MAO.

Antidepressivos Tricíclicos

• Clomipramina (Anafranil) • Imipramina (Tofranil) • Amitriptilina (Tryptanol) • Nortriptilina (Pamelor) • Protriptilina (Vivactil; Concordin) • Maprotilina (Ludiomil) • Amoxapina (Asendin) • Doxepina (Sinequan; Adapin) • Desipramina (Norpramin) • Trimipramina (Surmontil)

• Imipramina

• Desipramina

• Amitriptilina

• Clomipramina

• Protriptilina

Duração de ação: 1-‐3 Dias. !Aparecimento dos efeitos: 2-‐4 semanas.

Reações Adversas

• Sedação (Bloqueio H1) • Visão turva • Constipação • Boca seca • Taquicardia • Náuseas e vômitos • Mania e convulsões (ocasionalmente)

Bloqueio Muscarínico

Inibidores Seletivos da Recaptura de Serotonina (ISRS)

• Classe mais comumente prescrita.

• Menor risco de efeito cardíaco.

• Menor toxicidade que os ADT.

• Maior tolerabilidade.

• Interação com álcool e sedativos

• Efeitos antimuscarínicos e do bloqueio H1 são variáveis.

lnibidores Seletivos da Recaptura de Serotonina (ISRS)

• Fluoxetina (Prozac)

• Paroxetina (Aropax)

• Fluvoxamina (Luvox)

• Sertralina (Zoloft)

• Citalopram (Cipramil)

• Escitalopram (Lexapro)

lnibidores da Recaptura de Serotonina e Noradrenalina (Inibidores de Dupla Recaptura)

• Bupropiona (Zyban)

• Venlafaxina (Efexor)

• Duloxetina (Cymbalta)

IMAO clássicos -‐ irreversíveis e não-‐seletivos • Fenelzina (Nardil) • Tranilcipromina (Parnate) • Isocarboxazida (Marplan) • Nialamida (Niamid) ! IRMA -‐ Inibidores reversíveis da MAO A • Moclobemida (Aurorix) Inibidores seletivos da MAO B • Selegilina (Niar, Eldepril, Jumexil, Deprenil)

Inibidores da MAO

Drogas Estabilizadoras do Humor

Os transtornos do humor, caracterizados por elevações do humor acima do normal, bem como depressões, cujo humor se encontra abaixo da normalidade.


O Lítio (carbolitium) não apenas trata os episódios agudos de mania e hipomania, como também foi o primeiro agente psicotrópico demonstrado capaz de prevenir os episódios recorrentes do Transtorno Afetivo Bipolar

• Carbamazepina (Tegretol)

• Ácido Valpróico e Valproatos (Depakote)


Demostraram valor em quadros transtorno maníaco-‐depressivos de maneira geral e também nos pacientes refratários ao lítio:

Obrigado!

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