Neurotransmissores

Luciana Mattos Barros Oliveira

Dep. Bio-regulação

ICS - UFBA

Introdução

• A transmissão química nas sinapses pode ser dividida em 4 passos:

1. Síntese da substância

2. Armazenamento e liberação da substância transmissora

3. Interação transmissor com o receptor pós-sináptico

4. Remoção do neurotransmissor da fenda sináptica

Neurotransmissores

• Critérios:

1. Neurônio pré-sináptico deve contê-lo e sintetizá-lo

2. A atividade elétrica neuronal deve promover sua liberação

3. Efeitos fisiológicos podem ser mimetizados por sua aplicação

4. Clonagem e identificação dos receptores

Neuromodulares e

neurotransmissores

• Neuromoduladores: Substâncias que podem

influenciar a atividade neuronal, mas cuja

origem são sítios não-sinápticos. Ex: CO,

NO, hormônios esteróides

• Neuromediadores: induzem a maquinaria

neuronal pós-sináptica. Ex: AMPc, GMPc

Neurotransmissores

• Aminoácidos: glutamato, glicina e GABA

• Acetilcolina

• Catecolaminas: dopamina, adrenalina e

noradrenalina

• 5-hidroxitriptamina = serotonina

• Histamina

• Peptídeos

Acetilcolina

• É o único neurotransmissor aminérgico que

não é aminoácido ou derivado diretamente

de um aminoácido

• Enzima de síntese: colina acetiltransferase

Colina + acetil CoA → Acetilcolina

• A capacidade de síntese é muito maior que a

de captação celular de colina

• Enzima de degradação: acetilcolinesterase

Acetilcolina + H2O → acetato + colina

Acetilcolina

• Miastenia Gravis:

doença autoimune

da sinapse

neuromuscular

• Receptores:

nicotínicos e

muscarínicos

Neuroscience, 2001

Acetilcolina no SNC

• O sistema colinérgico é difuso e inerva

a maioria das regiões cerebrais

• Há participação dos receptores

nicotínicos nas funções cognitivas do

hipocampo e no desenvolvimento do

cortex sensorial

• O uso de agonistas nicotínicos melhora

a atenção, o aprendizado e a memória

Receptores nicotínicos

• Ações sempre excitatórias.

• Pertecem à família dos canais iônicos ligante-

dependentes: 5 subunidades de até 16

subtipos diferentes (9α, 4β, 1γ, 1δ e 1ε).

• Distribuição: junção neuromuscular, gânglios

autonômicos, medula adrenal e SNC

• O mais comum no SNC é o (α4)2(β2)3-nACh

Receptores muscarínicos

• Ações excitatórias e inibitórias.

• São ligados à proteína G - ativam fosfolipase

C (M1, M3, M5) e inibem adenilato ciclase

(M2 e M4)

• Distribuição: gânglios autonômicos, SNC

(M1), coração (M2), músculo liso e glândulas

secretórias (M3)

• O receptor M1 é o mais abundante no SNC.

Receptor ionotrópico -

nicotínico

Receptor colinérgico

nicotínico

Receptor nicotínico

fechado e aberto

Excitação

neuronal por

estimulação

colinérgica

Receptor GABAA e nicotínico

NEJM 2003, 348:2110-24

Receptor

colinérgico

muscarínico

•Excitatório:

M1, M3 e M5

•Inibitório:

M2 e M4

Basic Neurochemistry, 1999

Catecolaminas • Corresponde a: Dopamina,

Adrenalina e Noradrenalina

• São sintetizadas a partir da

tirosina

• A síntese é acoplada ao uso: a

estimulação catecolaminérgica

aumenta a atividade da tirosina

hidroxilase e há auto-inibição da

síntese pelo neurotransmissor

produzido

Auto-receptores pré-sinápticos

Autorreceptores

simpáticos

Dopamina

• Regula comportamento e atividade motora

• Grupos dopaminérgicos:

– da substância negra para o estriado

(nigroestriatal),

– da região mesocortical e mesolímbico para

córtex pré-frontal e estruturas límbicas

– Sistema tuberoinfundibular (hipotálamo-

hipófise)

• Esquizofrenia e Doença de Parkinson

Receptores dopaminérgicos

• D1: aumenta a produção de AMPc

• D2: reduz a produção de AMPc ou

sistema do fosfatidilinositol

• D3: relacionado ao D2

• D4: relacionado ao D2

• D5: da mesma família do D1

Noradrenalina (NA)

• Núcleos noradrenérgicos: Locus Coeruleus e área

tegmentar lateral da formação reticular

• Os neurônios noradrenérgicos se projetam para

várias áreas cerebrais: córtices cerebrais e

cerebelar, núcleos talâmicos e hipotalâmicos,

bulbo olfatório e áreas espinhais

• O locus coeruleus recebe inervação descendente

da substância cinzenta periaquedutal para:

aumentar a vigília, modular informação nociceptiva

e facilitar a ativação cardiorrespiratória

Receptor adrenérgico (NA e AD)

Existem 4 tipos de

receptores:

•α1 (α1A, α1B, α1C):

reg sensorial e motora

do SNC

•α2: autorreceptor

inibitório

•β1: ativa fosfolipase C

•β2

•β3

•Os mais comuns no SNC são α2 e β1

Distribuição dos receptores

adrenérgicos (NA e AD)

• α1: reg sensorial e motora do SNC, músculo

liso vascular, genitourinário e intestinal

• α2: terminações nervosas, plaquetas e

ilhotas pancreáticas

• β1: coração

• β2: músculo liso brônquico, vascular,

gastrointestinal e genitourinário

• β 3: tecido adiposo

Papel fisiológico das vias

noradrenérgicas

• O locus coeruleus integra a resposta neural e

hormonal ao estresse (simpático e adrenal)

• Controle da pressão arterial – redução da

pressão por estímulo de receptores α2

• Controle dos estados afetivos: locus

coeruleus → hipocampo inibido = depressão

• Analgesia por ativação de receptores α2

Adrenalina (AD)

• Geralmente sintetizada a partir de NA

(noradrenalina) liberada localmente

• Neurônios localizados em áreas próximas à

linha mediana do cérebro: hipotálamo,

tronco encefálico e bulbo que mandam

projeções para a região cortical e medula

• A adrenalina periférica (medula adrenal) tem

papel excitatório na resposta ao estresse e a

adrenalina central tem um papel de inibição

tônica do SNC

Degradação das catecolaminas

• MAO (monoaminaoxidase): MAOA e MAOB

no cérebro

• COMT (catecol-O-metiltransferase)

• No entanto, o principal mecanismo para

finalização da ação catecolaminérgica e a

recaptação neuronal (Na,K ATPase

dependente)

Serotonina

• Chamada também de 5-

hidroxitriptamina (5-HT)

• Síntese a partir do

triptófano da dieta

• Degradação também pela

MAO, gerando 5-HIAA

• Recaptação: importante

forma de encerrar sua

atividade sináptica. Sítio de

ação farmacológica de

antidepressivos e Ecstasy

Papel fisiológico da serotonina

• Há fibras serotoninérgicas em todo o SNC, mas

os corpos celulares se restringem a núcleos

específicos no tronco encefálico – núcleos da

rafe

• Os diferentes tipos de receptores podem ser

excitatórios quanto inibitórios participando de

quadros de: hiperfagia, hipotermia, ansiedade,

prazer, anti-emese, anti-nocicepção, regulação

do ciclo sono-vigília,

Serotonina

NEJM 2009, 360:957-9

Receptores para serotonina

• Classificação anterior:

– D: músculo liso provocando sua contração

– M: terminais nervosos pós-ganglionares

mediando liberação de Ach

• Classificação atual:

– 5HT1 (5HT1A e 5HT1B), 5HT2 (5HT2A ,

5HT2B , 5HT2c), 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6,

5HT7, 5HT8

Histamina (HA)

• A HA precisa ser

sintetizada localmente

• Receptores opióides,

muscarínicos M1 e α2

adrenérgicos inibem a

liberação de histamina

• Neurônios

histaminérgicos

localizados no núcleo

tuberomamilar

(hipotalâmico)

Histamina

• Os neurônios tuberomamilares não têm uma

organização topográfica

• Um único neurônio pode dar projeções

altamente divergentes para prosencéfalo,

cerebelo e mesencéfalo

• Recebe aferências de regiões límbicas, fibras

serotoninérgicas, adrenérgicas e

noradrenérgicas

Receptores

• H1: via do fosfatidilinositol. Amplamente

distribuído no SNC

• H2: via adenilato ciclase. Localização

neuronal em várias regiões cerebrais

• H3: autorreceptor inibitório acoplado À

proteína G. Presente no SNC e periferia.

Pode estar presente em neurônios

noradrenérgicos e serotoninérgicos no

córtex cerebral

Funções das vias histaminérgicas

• Ações neuroendócrinas: estimula a secreção

de ADH, ACTH, LH, PRL e inibe a secreção

de GH e TSH

• Aumenta o tônus simpático, regulando o

sistema cardiovascular

• Vasodilatação cerebral

• Termorregulação: hipotermia (H1) e

hipertermia (H2)

• Ciclo sono-vigília

• Anorexia

Mecanismo de ação de

drogas de abuso

Receptor

ionotrópico

NEJM 2003, 349:975-86

Mecanismo

de ação de

drogas de

abuso

Receptor

Metabotrópico

NEJM 2003, 349:975-86