farmacologia biotransformaçao

Biotransformação de drogasBiotransformação de drogas

Prof. Luciano da Silva LopesProf. Luciano da Silva Lopes

A eliminação de um fármaco representa sua exclusão Irreversível do corpoOs animais desenvolveram complexos mecanismos para:

1. INATIVAR COMPOSTOS ENDÓGENOS ATIVOS ( hormônios, enzimas, autacóides, neurotransmissores,

etc.)2. DETOXIFICAR SUSBSTÂNCIAS QUÍMICAS ESTRANHAS :

drogas

Biotransformação de drogas

Droga organismo

eliminação

inalterada

metabólitos


Objetivos Gerais da Biotransformação:

1. Término da ação de uma droga2. Facilitar eliminação de uma droga3. Ativar drogas a partir das pró-drogas ou formar

metabólitos com ação farmacológica

Pró-droga seria uma substância inativa que após biotransformação torna-se ativa: prednisona e omeprazol


Biotransformação dos FármacosBiotransformação dos Fármacos

Órgãos metabolizadores de drogas1. Fígado (principal)

2. Pulmões

3. Placenta

4. Rins

5. Microflora ou microbiota intestinal


Principais células hepáticas1. Epiteliais: revestem os canalículos

biliares 2. Células de Kupfer: são parte do sitema

retículo endotelial, além de exercerem uma função fagocitária, degradam a HGB durante a produção da bilis

3. Células ITO: armazenam gordura4. Hepatócito: com capacidade de

regeneração éresponsável pela biotransformação


BiotransformaçãoBiotransformaçãoMicrossomas

Retículo endoplasmático liso

CentrifugaçãoCentrifugação

MicrossomasMicrossomas

Hepatócito

Enzimas microssomiaisEnzimas microssomiais(Citocromo P-450)(Citocromo P-450)

CitosolCitosol MitocôndriasMitocôndrias


Fases da biotransformaçãoFases da biotransformação

Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:1. Fase 1:

Alteram a reatividade química Solubilidade aquosaOxidação, Redução e Hidrólise

2. Fase 2: Melhora ainda mais a solubilidade promovendo a eliminaçãoConjugação


Fases da biotransformaçãoFases da biotransformação


REAÇÕES DE FASE I1.São catabólicas 2.Alteram atividade biológica (aumentando ou inibindo)3.As reações de fase i produzem grupos reativos (ex: OH – COOH – NH2) Que as vezes produzem Metabólistos mais ativos e tóxicos que o produto original Tais grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação

REAÇÕES DE FASE II1. Também conhecidas como reações de síntese2. Via de regra resulta em compostos inativos


PRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃOPRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

Principais tipos:1.Oxidações alifáticas2.Oxidação aromática3.O- desalquilação4.N-desalquilação5.Amino-oxidação6.Desaminação

oxidativa7.Sulfoxidação

Principais locais• 80 % - fígado• 10 % - pulmão• 2 % - rins• 6 % - outros Pele, músculos, adipócitos


Reações de oxidação Não-Reações de oxidação Não-MicrossomalMicrossomal

As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das células são responsáveis por metabolismo de um número relativamente pequeno de compostos

1. Alcool desidrogenase e aldeído desidrogenaseEtanol em acetaldeído e acetato2. Xantina oxidase Hipoxantina em xantina e ácido úrico3. Monoamino oxidaseMetabolismo das catecolaminas e serotonina


Nas reações oxidativas microssomiais participam:

1.CITOCROMO P-4502.FERRO3.NAD = dinucleotídeo nicotinamida adenina4.Flavoproteína5.Oxigênio


O cit. p450 é uma hemoproteína que na forma reduzida reage com monóxido de carbono e que adquire uma cor azulada ao absorver a luz na faixa de 450 nm (radiação ultravioleta)

É formado por uma família de enzimas conhecidas como:

1.CYP1A22.CYP3A3.CYP2C94.CYP2C195.CYP2D6


Importância do CYP450:

1. Representa o principal mecanismo para metabolização das drogas ativas endógenas e xenobióticas2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas3. Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos4. Explica os efeitos decorrentes da interação entre drogas


Nomenclatura para citocromo Nomenclatura para citocromo p450p450


Citocromo Substrato AntagonistaCYP1A2 CAFEÍNA

WARFARIN TEOFILINA

CIPROFLOXACINAERITROMICINA

CYP2C9 FENITONINA WARFARIN

FLUCANAZOLE SULFAFENAZOLE

CYP2C19 DIAZEPAN FENITOINA OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

CYP2D6 CODEINA DESIPRAMINA FLECAINIDA

HALOPERIDOLQUINIDINA

CYP3A4 CICLOSPORINADILTIAZEN SINVASTATINAVERAPAMIL

DILTIAZENERITROMICINA CETOCONAZOL

Reações de reduçãoReações de reduçãoOcorre tanto no sistema microssomal como no não microssomal.É menos comum do que a oxidação

1. Microssomal:Nitro: CloranfenicolAzo: Prontosil

2. Não-Microssomal:Aldeído: Hidrato de CloralCetona: NaloxonaQuinona: Menadiona


Biotransformação:HidróliseBiotransformação:Hidrólise

Existem hidrolases não-microssomais numa variedade de sistemas corporais, incluindo o plasmaHidrolases não-microssomais:

1. Esterasesa) Acetilcolinab) Succinilcolinac) Procaína

2. Peptidasesa) Pró-isulina

3. Amidasea) Procainamida e indometacina


Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:Conjugação Refere-se ao acoplamento de um fármaco ou do seu metabólito com um

substrato endógeno O conjugado é uma substância polar facilmente excretada Tipos de substratos endógenos:

1. Ácido glicurônico2. Sulfato inorgânico3. Grupo metil4. Sulfato inorgânico5. Ácido acético6. Aminoácido 7. Carbohidrato


Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:ConjugaçãoConjugação com ácido glicurônico

Reação de conjugação mais comumOcorre com

a) Fenóisb) Álcooisc) Ácidos carboxílicos

Ocorre formação de ácido glicurônico ativado (ácido uridina

difosfoglicurônico, UDP-Glicuronídio) a partir da glicose 1-

fosfato, que reage com o fármaco ou seu metabólito:


Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:Conjugação

Em geral, os glicuronídios são inativos, sendo rapidamente excretados na urina ou na bile por sistemas de transportes aniônico

Os glicuronídios eliminados na bile podem ser hidrolizados por B-glicuronidases intestinais ou bacterianas, podendo ocorrer reabsorção do fármaco livre (recirculação entero-hepática)

A recirculação entero-hepática pode prolongar acentuadamente a eliminação de um fármaco


Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:ConjugaçãoOutras reações de conjugação:a) Formação de Sulfatos

3’-fosfoadenosina-5’-fosfossulfato (PAPS) é doador de sulfato(esteróides)

b) O-, S- e N- metilaçãoS-adenosilmetiona é doador de metil(Noradrenalina)

c) N-acetilaçãoAcetil coezima A é doador de acetil(Isoniazida)

d) Conjugação da glicina e glutamina com ácidos(Ácido Salicílico)

e) Conjugação com glutation(Ácido etacrínico)


Biotransformação:Biotransformação:Fatores que interferemFatores que interferem

1. GenéticosO metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado:

A acetilação da isoniazidaHidrólise da acetilcolina

2. Propriedades químicas do fármacoCertos fármacos são capazes de estimular ou inibir o metabolismo de outros fármacos:Fenobarbital estimula o metabolismo da difenil-hidantoína e várias outras drogas


Inibidores: 1. Inseticidas

Organofosforados2. Tetracloreto de carbono3. Ozônio4. Monóxido de carbono5. Cimetidina6. Omeprazol

Indutores: 1. Barbitúricos2. Fenitoína3. Nitrocarbonetos policícliclos

aromáticos (Benzopireno)4. Hidrocarbonetos

halogenados (DDT)5. Nicotina6. Etanol (ingestão crônica)


3. Espécie


Biotransformação:Biotransformação:Fatores que interferemFatores que interferem

4. Via de administraçãoA via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos (efeito de primeira passagem)

5. DietaA inanição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugação com a glicina


Biotransformação: Fatores que Biotransformação: Fatores que interfereminterferem

6. Posologia As doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas necessárias para as reações de detoxificação

7. IdadeO fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos


Efeitos do hexobarbital (35mg/kg ) por via intra-peritoneal em camundongos segundo a idade


Biotransformação: Fatores que Biotransformação: Fatores que interfereminterferem

8. sexo Hormônios masc.: aumentam, atividade microssomialHormônios femin.: diminuem atividade microssomial


Biotransformação:Fatores que Biotransformação:Fatores que interfereminterferem

10. Ritmo circadianoEm ratos e camundongos, o metabolismo de alguns fármacos segue o ritmo diurno. Pode ocorrer também em seres humanos

09. DoençaA presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos. A doença renal diminui a excreção de fármacos


Biotransformação de [email protected]

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