Artigo Original

ESTUDO DUPLO-CEGO ENTRE UM NOVO BETA-BLOQUEADOR (BUFURA­LOL) E O CLORIDRATO DE PROPANO­LOL. SyA AÇÃO SOBRE A CIRCULAÇÃO PERIFERICA.

Algy de Medeiros • Paulo Roberto Mattos da Silveira •• Marília Duarte Brandão Panico ••• Márcia Maria Ribeiro Alves •••

o presente trabalho estuda a ação de um novo beta­bloqueador (bufuralol) sobre os níveis de pressão arterial em hipertensos, bem como seu possível efeito sobre a cir­culação arterial periférica, avaliando-se, para efeitos de comparação, a reação de doentes ao propanolol. Não foi encontrada qualquer evidência objetiva de vasoconstrição periférica com nenhum dos dois betabloqueadores estuda­dos.

Unitermos: beta-bloqueadores; circulação periférica

Trabalho realizado na Seção de Angiologia do Hospital Universitá· rio Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

* Professor Pesquisador ** Professor Adjunto

*** Professor Auxiliar

CIR. VASCo ANO. 6 (4): 9, 12, 1990

INTRODUÇÃO

A descoberta do efeito dos beta-bloqueadores no tra­tamento da hipertensão arterial foi de grande importân­cia, levando a um vasto número de pesquisas no campo da terapêutica médica, apesar de não se conhecer integral­mente o seu mecanismo hipotensor.

Essas substâncias diferem umas das outras nas suas características farmacodinâmicas, como cardioseletivida­de, atividade agonista parcial, atividade estabilizadora da membrana e nas propriedades farmacocinéticas. Além da relativa cardioseletividade de , determinados beta­bloqueadores, valoriza-se a atividade simpaticomimética intrínseca encontrada em alguns desses hipotensores, a qual significa a capacidade de alguns de anular os efeitos simpáticos e parasimpáticos, como verdadeiros antagonis­tas competitivos, além de possuir atividade agonista pró­pria, devida, provavelmente, a característica estrutural in­trínseca. Assim, os beta-bloqueadores com atividade sim­paticomimética intrínseca apresentam menor efeito ino­trópico negativo, levando a uma diminuição menos acen­tuada do débito cardíaco, do volume diastólico final e a menor vasoconstrição periférica.

OBJETIVO 00 TRABALHO

O presente trabalho se propõe a estudar um novo beta-bloqueador-alfa (tert-Butilamino)-7 -etil-2-benzofuran­metanol (BUFURALOL), que não teria a ação vaso-cons­tritora periférica comum aos beta-bloqueadores em uso prático, podendo ser utilizado nos pacientes hipertensos e portadores de insuficiência arterial periférica.

MATERIAL E MÉTODO

Efetuou-se um estudo duplo-cego em 22 pacientes, di­vididos em dois grupos, um usando bufuralol e o outro re­cebendo propranolol, durante um prazo de 9 meses. O grupo I fez uso de bufuralol na dose de 30mg diários e o grupo II usou propranolol na dose de 40mg também todo dia. Dos indivíduos que se submeteram à pesquisa, 15 eram homens com idade comprendida entre 30 e 55 anos; o grupo feminino tinha idade variável entre 31 e 62 anos (tabelas 1 e 2). O trabalho foi concluído por 13 pacientes, sendo 7 do grupo I e 6 do grupo lI.

Todos os pacientes apresentavam hipertensão arterial entre moderada e leve, com pressão diastólica até 110mmHg e não mostravam alterações da circulação arte­rial periférica ao exame físico. Deles, 84% haviam sido submetidos a tratamento prévio, grupo em que se instituiu um período de pré-tratamento, que consistiu na utilização de placebo, com finalidade de aguardar a eliminação das drogas anteriormente usadas.

Os pacientes foram orientados para, além da medica-

NOME: SEXO: IDADE: P.A. MÉDIA P .A FINAL: DOSE MÁXIMA:

INICIAL: (mg/ dia):

LCR M 48 170/110 130/100 120 JM M 50 190/110 160/90 160 FAO M 40 160/100 140/90 120 CCR M 48 160/100 * * FTL M 38 160/110 * * OSC M 37 180/110 * * AL F 50 180/110 160/110 160 ALF M 54 170/110 140/90 120 DL F 62 170/110 120/90 120 JB M 31 160/100 * * NRA M 31 160/110 130/90 80

(*) Tratamento interrompido TABELA 1: Identificação e caracterfsticas dos pacientes do grupo 1 (Bufuralol).

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Algy de Medeiros e cals.

NOME: SEXO: IDADE: P.A. MÉDIA P.A FINAL: DOSE MÁXIMA:

INICIAL: (mg/dia):

ACO M 39 170/ 110 * * MJS F 52 180/ 110 150/ 100 160 DDC M 45 180/ 110 140/ 90 120 JLP M 49 190/ 110 150/ 100 120 MEBD M 30 160/110 * * JSCS M 53 190/110 170/100 160 MD MF 48 190/ 110 * * SOS M 39 180/ 110 * * NOB F 54 160/ 100 * * WRP M 52 170/ 110 130/ 80 80 LMM F 43 150/110 130/90 80

(*) Tratamento interrompido T ABIj:LA 2: Identificação e características dos pacientes do Grupo 11 (Pro pano-101).

ção por nós fornecida, cumprir uma dieta hipossódica e, no caso de obesidade, obedecer a restrição calórica. Fo­ram realizadas em todos os pacientes provas funcionais vasculares por métodos não invasivos, incluindo fotople­tismografia digital, pletismografia de impedância, estudo da temperatura cutânea e velocimetria ultrassônica (Dop· pler), com o objetivo de avaliar a circulação arterial das extremidades. Essas provas foram realizadas antes do iní­cio do tratamento, bem como durante e ao fim do mesmo.

Além dessas provas funcionais, foram realizados estu­do radiológico do tórax, eletrocardiograma, exame do fun­do de olho e exames de laboratório que incluíram hemo­grama completo, dosagem sanguínea da creatinina, ácido úrico, transaminases glutâmico-oxalacética e pirúvica, fos­fatase alcalina e, ainda, lipidograma e estudo de elementos anormais e sedimento urinários.

Dos 22 doentes estudados, 36.3% eram tabagistas, 31.8% apresentavam hiperlipidemia antes de iniciar o tra· tamento, 22.7% mostravam hiperuricemia, 27.2% ti­nham antecedentes familiares de hipertensão arterial e 22.7% contavam passado de coronariopatia (tabela 3).

O tratamento foi iniciado com placebo durante duas semanas (período de pré-tratamento). Nesta etapa,

Artrite reumatóide Obesidade Sequela de poliomielite Glaucoma Bloqueio atrio-ventricular Enxaqueca Doença osteoarticular Diabetes mellitus Dislipidemia Hiperuricemia Coronariopatia Não houve

BUFURALOL:

3

2 3

PROPRANOLOL:

1 1 3 1 2 1

TABELA 3: Estados mórbidos associados encontrados antes do tratamento.

efetuou-se avaliação rigorosa da pressão arterial duas a três vezes na semana, concomitantemente à realização de exames de laboratório e provas funcionais vasculares não­invasivas. A seguir, instituiu-se o tratamento medicamen­toso, que foi mantido por nove meses, usando-se compri­midos de bufuralol (30mg) ou propranolol (40mg), em es­tudo duplo-cego. A dose inicial média variou entre 1,2 ou 4 comprimidos ao dia, conforme os níveis da pressão arte­rial, havendo, portanto, individualização das mesmas.

O acompanhamento até a estabilização da pressão ar­terial foi semanal, passando, então, a mensal, com realiza­ção periódica de novos exames de laboratório e de provas funcionais não-invasivas. A dose máxima prescrita foi de 4 comprimidos ao dia . .

A avaliação dos resultados foi resultante de uma série de observações clínicas, a saber. I - variação dos níveis da pressão arterial;

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Efeito de beta - bloqueador sobre circulação periférica

2 - alterações de exames laboratoriais realizados antes, durante e após o término do período de tratamento;

3 - comparativa dos testes funcionais; 4 -- efeitos colaterais da medicação.

RESULTADOS

No que diz respeito à ação hipotensora do fármaco, 29% dos pacientes estudados no grupo I apresentaram bom resultado, com queda da pressão diastólica de 20mmHg. No grupo 11,33% dos doentes obtiveram bom resultado (tabela 4). Houve necessidade da associação de saluréticos em 56% dos pacientes do grupo I e em 50% daqueles do grupo 11, com intuito de potencializar a ação hipotensora das substâncias empregadas.

Dos 13 pacientes estudados, apenas um de cada grupo não necessitou de associação medicamentosa, sendo que no grupo 11 houve necessidade de acrescentar mais de uma droga em um paciente (tabela 5).

Boa Moderada Pobre

BUFURALOL:

28,5% 28,5% 42,8%

TABELA 4: Avaliação hipotensora da droga

PROPRANOLOL:

33,30;. 33,3% 33,3%

Paralelamente à avaliação do efeito hipotensor da me­dicação empregada, verificamos a ausência de vaso­constrição periférica, através do estudo das curvas e medi­das de pressão realizadas com o recurso da velocimetria ul-

Ansiolítico: Diurético Propranolol: L-tiroxina: Isosorbina: Cimetidina: Diclofenaco: Não houve:

BUFURALOL:

3 4

PROPRANOLOL:

1 3

1(*)

(*) Fez uso de propranolol (160 mg), por iniciativa própria, durante pico hiper­tensivo (Trabalho duplo cego).

TABELA 5: Associação de drogas durante o trll*8mento

trassônica (Doppler). No estudo efetuado através da pletismografia de im­

pedância, notamos, no grupo I, um melhor padrão das curvas em 1 caso (14.4%). Em 85.6% dos pacientes deste grupo não houve alterações significativas.

No estudo feito com a fotopletismografia digital, en­contramos diminuição da amplitude das curvas em I caso, não havendo modificações de importância nos outros ca­sos estudados (85.6%).

No grupo 11, os resultados da avaliação dopplerimetri­ca não mostraram alterações de significância.

No estudo com a pletÍsmografia de impedância, verifi­camos que um paciente desse grupo (16.6%) apresentou melhora do padrão das curvas, não tendo sido encontrada evidência de alterações significativas nos demais.

Através da fotopletismografia digital encontramos di­minuição da amplitude das curvas em 2 pacientes (33.3%) e nada digno de menção nos demais.

Pelos exames de laboratório, encontramos um caso de hiperuricemia no grupo I, sem quaisquer alterações no grupo 11 (tabela 6).

Os efeitos colaterais constaram, na sua maioria, de palpitações, cefaléia, mal estar indefinido, epistaxes, pre­cordialgias atípicas, sonolência, astenia, epigastralgia e

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;

Algy de Medeiros e cols.

sensações parestésicas em membros superiores e inferiores (tabela 7).

O abandono de tratamento em 3 casos do grupo I ocorreu sem justificativa e em um caso pela presença de cefaléia persistente após o início do tratamento. No grupo lI, encontramos 3 casos de abandono sem justificativa, um caso de abandono por mal estar e outro devido a crise hipertensiva acompanhada de epistaxe, que mereceu tera­pêutica especial (tabela 8).

Hiperuricemia Não houve:

BUFURALOL:

1 6

PROPRANOLOL:

6

TABELA 6: Alterações laboratoriais durante o tratamento

Não houve Cefaléia Epigastralgia Diminuição libido Mal estar Sonolência Palpitação Epistaxe Alterações visuais Parestesia de membros inferiores Astenia

BUFURALOL:

43% 14,3% 14,3% 14,3% 28,5% 14,3%

14,3%

PROPRANOLOL:

50% 50%

33,3%

50%

12,2"10 14,3% 14,3%

14;3%

Obs: Identificou-se mais de um efeito colateral em um mesmo paciente.

TABELA 7: Efeitos colaterais observados durante o tratamento

DISCUSSÃO

Analisando a ação hipotensora do bufuralol, encon­tramos pacientes em que a mesma foi eficiente e casos em que, em condições idênticas de tratamento, o resultado foi pobre. Esse fato foi igualmente observado no grupo lI. De acordo com observações de alguns autores, essas variações da resposta terapêutica poderiam ser devidas a uma varia­ção farmaco-genética, que proporcionaria um melhor de­sempenho do medicamento em determinados indivíduos, o que se deveria à capacidade individual de degradar o fár­maco nos seus diversos metabolitos. A diferença nesse comportamento farmacocinético (farmacogenético ou não) nos obriga a um ajuste da posologia frente a cada pa­ciente.

No decorrer de nossas observações, verificamos que, nos dois grupos de pacientes, houve necessidade de asso­ciação medicamentosa com ansiolíticos e/ou saluréticos na . tentativa de se obter uma queda mais efetiva dos níveis pressóricos. Esses doentes apresentaram resultado pobre ao tratamento (queda da pressão diastólica menor que 10 mmHg) e tinham história prévia de tratamento multi­medicamentoso e/ou eram sabidamente portadores de hi­pertensão arterial de difícil controle.

Analisando os métodos não-invasivos utilizados para estudar a perfusão arterial distai, cumpre-nos ressaltar que a pletismografia segmentar por impedância apresenta re­sultado que pode variar com a massa muscular do mem­bro estudado, sendo menor a amplitude das curvas no seg­mento de maior massa.

Na avaliação pela velocimetria ultrassônica (Dop­pler), observamos em alguns pacientes sinais de arterioes­clerose, pela presença de curvas bifásicas a nível das arté­rias femorais, decorrentes da perda de elasticidade arterial, devida ao comprometimento da camada média pela médio-esclerose de Monckeberg, a qual, entretanto, não

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Efeito de beta - bloqueador sobre circulação periférica

leva a estenose arterial. No estudo com a fotopletismografia digital, devemos

considerar que a amplitude da curva varia com o "stress" e fatores ambientais, permanecendo, no entanto, a morfo­logia normal.

De acordo com o resultado dos métodos de avaliação não-invasiva da circulação arterial periférica, concluímos ter o bufuralol atividade agonística sobre os beta-2-adrenoreceptores, a qual não produz vasoconstri­ção, antes reduzindo a resistência periférica e melhorando a perfusão distaI. Esse fato já foi igualmente verificado em outras pesquisas clínicas2 e experimentais3. Neste último trabalho, foi concluído que uma atividade não seletiva com parcial atividade agonística ocorreria através do bu­furalol e seu metabolito carbinol.

Avaliando as alterações laboratoriais, encontramos no grupo I a presença de um paciente com hiperlipidemia, 2 com hiperuricemia e 4 com hipertrigliceridemia desde o início do tratamento, sem que, no decorrer deste, tenham ocorrido alterações importantes comparadamente aos ní­veis iniciais. Nos pacientes do grupo lI, ao início do estudo encontramos 2 pacientes com hiperlipidemia e 2 com hipe­ruricemia (tabela 9).

Observamos maior freqüência de efeitos colaterais

Desconhecidas Mas estar indefinido Cefaléia Pico hipertensivo

BUFURALOL:

3

(*) associado a dois episódios de epistaxe

PROPRANOLOL:

3 1

1(*)

TABELA 8: Causas de abandono do tratamento de 22 pacientes.

nos doentes do grupo lI, com presença de mais de um sin­toma em um mesmo paciente.

A incidência de abandono no grupo I foi de 35.4%, menor que no grupo lI, tendo este apresentado 45.4%, o que, na maioria dos casos, ocorreu sem justificativa pré­via, totalizando 3 casos em cada grupo. Das causas conhe­cidas de abandono do grupo I, houve um por cefaléia in­tensa e que não cedeu com diminuição da dose do medica­mento, tendo sido necessária a retirada da droga. No gru­po lI, houve um caso de abandono por mal estar indefini­do e náuseas, que não desapareceram com menores doses e uso de medicação sintomática, levando à suspensão do tratamento. Um outro caso de abandono ocorreu por pi­cos hipertensivos recorrentes acompanhados de epistaxes, tendo o paciente desistido do tratamento quando já havia concluído todos os exames instrumentais. No grupo lI, observamos maior número de efeitos colaterais, determi­nando maior grau de abandono do tratamento.

Na tentativa de explicar o alto grau de abandono dos pacientes no presente estudo (45.4%), devemos assinalar que, em sua grande maioria, o paciente hipertenso é rebel­de e não aceita com facilidade o diagnóstico de sua doen­ça, quase sempre assintomática. As maiores dificuldades consistem em fazê-los seguir a dieta preconizada e usar re­gular e metodicamente a medicação anti-hipertensiva. Ou­tro grande obstáculo foi o difícil controle ambulatorial, pois a maioria de nossos pacientes pertencia a grupo de baixa renda, e, tendo que retornar freqüentemente para controle, as despesas com transporte determinaram mui­tas das faltas às consultas marcadas, levando, mesmo, al­guns deles a abandonar o tratamento.

Outro fator importante que dificultou o bom anda­mento de nosso estudo foi o fato de que a maioria dos pa­cientes se encontrava em faixa etária laborativa, sendo-

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Algy de Medeiros e cols.

lhes, muitas vezes, impossível concatenar o horário das consultas com sua jornada de trabalho. Do total de pa­cientes que abandonaram o tratamento, 9% eram do sexo feminino e 36.3% do sexo masculino.

CONCLUSÃO

1- O estudo duplo-cego com bufuralol e propranolol mostrou ter este último beta-bloqueador uma ação hipotensora mais eficiente do que o bufuralol, embo­ra, nos dois grupos de doentes estudados, tenha ha­vido necessidade de associação medicamentosa (83.3% no grupo I e 85.7% no grupo 11);

2- Não observamos, nos dois grupos estudados, ação vasoconstritora periférica;

3- Não encontramos alterações laboratoriais significa­tivas nos dois grupos observados;

4- Os efeitos colaterais foram achados com maior freqüência no grupo 11 (propranolol), com maior in­cidência de abandono do tratamento.

A V ALIAÇÃO FINAL

O resultado do presente trabalho foi positivo quanto à ausência de ação vasoconstritora periférica nos beta blo­queadores utilizados.

SUMMARY

COMPARA TIVE EVALUA TlON OF TWO BETA-BLOCKERS ANO THEIR ACTlON UPON PERIPHERAL CIRCULA TlON

This paper shows the results of a study of a new beta­blocker (bufuralo/). Its action on the leveIs of arterial pres­sure on hipertensive patients were evaluated and also its possible influence on the peripheral circulation, in compari­son with the action of propanolol. No objective signs of pe­ripheral vasoconstriction were detected with both beta­blockers.

Uniterms: beta-blocker peripheral circulation

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Efeito de beta - bloqueador sobre circulação periférica

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