UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CINCIAS DA SADE

DEPARTAMENTO DE FARMCIA

PRINCPIOS DE FSICO-QUMICA PARA AS CINCIAS FARMACUTICAS

FAR 0031

ELEMENTOS DE CINTICA QUMICA E

APLICAES AOS ESTUDOS DE ESTABILIDADE

DE MEDICAMENTOS

APONTAMENTOS

Elaborado pelo Prof. Dr. Marco Vincius Monteiro Navarro em Novembro de 2014.

ATENO: ESTE TEXTO UMA MINUTA SOBRE O ASSUNTO CINTICA

QUMICA E ESTABILIDADE DE FRMACOS E NO DISPENSA O ESTUDO

ATRAVS DE LIVROS DIDTICOS E OUTRAS FONTES BIBLIOGRFICAS

IMPORTANTES.

A cintica qumica uma disciplina da qumica que fundamental para o estudo da

estabilidade de medicamentos, cujos principais objetivos visam:

a) Obter experimentalmente dados cinticos de uma reao;

b) Correlacionar esses dados atravs de equaes matemticas;

c) Propor um mecanismo da reao ou das reaes;

d) Desenvolver experimentos necessrios para confirmar a hiptese ou as

hipteses propostas;

e) Estabelecer quais as condies necessrias para acelerar ou diminuir a

velocidade da reao segundo critrios pr-estabelecidos.

A cintica qumica se ocupa da velocidade com que uma reao acontece, ou seja,

da velocidade com que varia a concentrao de uma substncia que participa dessa

rao. Nesse caso a velocidade pode ser acompanhada tanto atravs do consumo de um

dos reagentes, como atravs da formao de um produto.

Experimentalmente isto feito tomando alquotas da amostra e medindo sua

concentrao atravs do mtodo de quantificao mais apropriado1 para a substncia em

estudo; essas tomadas de alquotas so feitas em intervalos de tempos que so

rigorosamente registrados. Ao final gerada uma tabela de dados usados para os

clculos dos parmetros cinticos de interesse: a ordem de reao, constante de

velocidade, tempo de meia-vida, t90%, etc.

Tomando como exemplo a reao hipottica , onde A e B so os

reagentes e C o produto da reao, a representao cintica seria:

a) Velocidade de consumo de A:

(1);

1 Podem-se usar mtodos qumicos ou fsicos de quantificao. Com mtodos qumicos a concentrao

medida diretamente atravs, por exemplo, de volumetria, gravimetria, etc. Nos mtodos fsicos a

quantificao feita atravs de alguma propriedade fsica no meio reacional que mude substancialmente

com o avano da reao. Os mtodos fsicos podem ser os pticos (polarimetria, colorimetria,

espectrofotometria), eltricos (potenciometria, polarografia), etc. Um nmero muito grande de frmacos

absorve na regio do ultravioleta (UV), portanto muitos mtodos de quantificao usados em estudos de

cintica qumica aplicada a frmacos baseiam-se em espectrofotometria de absoro na regio do UV.

b) Velocidade de consumo de B:

(2);

c) Velocidade de formao de C:

(3);

As equaes acima so chamadas de derivadas e mostram a velocidade

instantnea do processo, portanto sua forma de representao atravs de equaes

diferenciais, onde d[X] (X representa A, B ou C) representa uma variao

infinitesimal da concentrao de X ocorrida num intervalo infinitesimal de tempo,

dt. Quando o sinal na equao negativo, indica que a concentrao da espcie est

DIMINUINDO com o tempo e quando o sinal positivo a concentrao da espcie

est AUMENTANDO.

A concentrao a ser medida, seja de reagente ou produto, dever relacionar-se

proporcionalmente a alguma propriedade de fcil medio, como absoro da

radiao (na regio do espectro ultravioleta UV ou visvel).

A velocidade global da reao hipottica (v) mostrada acima, representada na

equao (4) indica que a velocidade dessa reao pode ser expressa ou pelo

consumo de cada um dos reagentes ou pela formao do produto. Qualquer das

formas pode ser vlida.

(4)

Para que uma reao qumica ocorra as molculas que participam dessa reao

devem colidir. A MOLECULARIDADE de uma reao qumica o nmero de

molculas cuja coliso necessria para que se produza uma reao. Na reao

hipottica , A e B tem que colidir com energia suficiente e orientao

adeuqada para formar a espcie C; diz-se ento tratar-se de uma reao de

molecularidade 2 ou mais comumente de uma reao bimolecular.

A ORDEM DE REAO o nmero de molculas de cuja concentrao

depende a velocidade da reao. Baseia-se em medies cinticas experimentais. Do

ponto de vista prtico as ordens de reaes mais frequentes em frmacos so as

reaes de ordem zero, primeira ordem e segunda ordem2.

2 Alm dessas trs, as reaes podem ser de ordem superior a 2 ou podem ser de ordem fracionria, porm

no tm importncia prtica do ponto de vista farmacutico.

Em REAES DE ORDEM ZERO, a velocidade de consumo de um reagente

ou de formao de um produto constante e independente da concentrao dessa

espcie qumica. Num exemplo prtico, a ordem de reao para a decomposio

anaerbica do cido ascrbico zero, portanto se a concentrao do cido ascrbico

for 0,1M, 1,0M ou 10M a velocidade ser a mesma.

Chamando [C] de concentrao de um reagente, a equao matemtica que

expressa a velocidade dessa reao , portanto teremos:

(5)

, (6);

k a constante de velocidade da reao. A soluo para a equao (5) feita

atravs da integrao3 dos dois lados da equao (6) entre os limites C0 e C, que so

a concentrao inicial e um valor de concentrao arbitrado, respectivamente.

(7)

(8)

(9)

(10)

As equaes (9) e (10) so as equaes integradas que usamos para calcular dados

cinticos em reaes de ordem zero. Na equao (9), C a concentrao do frmaco

remanescente no tempo t, C0 a concentrao inicial do frmaco, e k a constante de

velocidade da reao. Para reaes que seguem cintica de ordem zero, do grfico da

concentrao versus tempo resulta uma reta cuja inclinao negativa (-k), donde a

constante de velocidade k ser sempre positiva.

3 Conforme j mencionado, uma derivada representa a taxa de variao instantnea do valor de y em

funo de x. Uma equao diferencial uma equao cuja incgnita uma funo que aparece na equao sob a forma das respectivas derivadas. Quando se dispe de um conjunto de dados (por exemplo,

dados cinticos) e esses dados so representados atravs de um grfico de um plano cartesiano, a derivada

da rea da figura gerada pelo grfico corresponde ao fatiamento dessa rea em reas infinitesimalmente pequenas. A resoluo dessa derivada se faz pela sua operao inversa, a integral, atravs da qual as reas

representadas pela derivada sero somadas. Portanto, uma vez conhecida a funo da derivada possvel

resolv-la atravs da integrao. No caso acima, ao estabelecer os limites da integral entre C0 e C significa

que o intervalo que ser somado na integral apenas o dos valores anotados entre a concentrao inicial da espcie e o valor de concentrao de interesse, C.

Em REAES DE PRIMEIRA ORDEM, a velocidade de consumo de um reagente

ou de formao de um produto ser proporcional concentrao dessa espcie qumica

em qualquer tempo t enquanto durar a reao.

Chamando [C] de concentrao de um reagente, a equao matemtica que

expressa a velocidade dessa reao , portanto teremos:

(11)

(12)

A soluo para a equao (11) feita atravs integrando os dois lados da equao

(12) entre os limites C0 e C:

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

As equaes (15 17) so as equaes integradas que usamos para calcular dados

cinticos em reaes de primeira ordem. Nessas equaes, ln C o logaritmo natural da

concentrao do frmaco remanescente no tempo t, ln C0 o logaritmo natural da

concentrao inicial do frmaco, e k a constante de velocidade da reao. Para reaes

que seguem cintica de primeira ordem, do grfico do logaritmo natural da

concentrao versus tempo resulta uma reta cuja inclinao negativa (-k), donde a

constante de velocidade k ser sempre positiva.

A equivalncia entre o logaritmo decimal e o logaritmo neperiano feita atravs da

relao:

(18)

Quando os dados estiverem representados na forma de logaritmo decimal, do

grfico do logaritmo decimal da concentrao versus tempo resultar uma reta cuja

inclinao negativa ser

. Para se calcular o valor numrico da constante de

velocidade nesse caso, basta multiplicar 2,303 pelo valor do coeficiente angular dessa

reta obtido pelo mtodo dos mnimos quadrados.

Rearranjando-se a equao (15), com a equao (19) pode-se calcular

numericamente o valor de k e com isso verificar a ordem da reao. Substituindo-se

valores sucessivos de t e C na equao (19), calcula-se o valor de k. Se este valor se

mantiver essencialmente constante a reao de 1 ordem.

(19)

Em REAES DE SEGUNDA ORDEM, a velocidade de reao ser

proporcional concentrao de dois reagentes ou segunda potncia da concentrao

de um deles. Numa reao do tipo , onde as concentraes dos reagentes so

iguais, ou numa reao monomolecular do tipo , a equao de velocidade ser

expressa por

(20)

A integrao da equao 20 resulta em

(21)

A representao grfica da recproca da concentrao

em funo do tempo na

equao (21) gera uma reta de cuja inclinao extrai-se o valor de k, e a origem da

ordenada corresponder a

.

Do rearranjo da equao 21 obtm-se a equao (22) com a qual se pode verificar a

ordem da reao de forma similar feita para reaes de primeira ordem.

(22)

Dois conceitos cinticos importantes para o farmacutico so os conceitos de

tempo de vida mdia

, que o tempo que leva para que a concentrao de um

frmaco caia pela metade, e o , que o tempo que leva para que a concentrao do

frmaco caia at 90% de seu valor rotulado (quando a decomposio atinge 10%).

Para reaes de ORDEM ZERO, da equao integrada de velocidade, (9),

a concentrao C remanescente quando a concentrao do frmaco cair

pela metade ser a metade da concentrao inicial C0, ou seja,

, portanto:

(23)

(24)

A equao (24) usada para calcular o tempo de meia vida para um frmaco que se

decompe seguindo cintica de ordem zero. Se t90% o tempo para que a concentrao

inicial caia em 10%, ento esse valor corresponde a 0,1CO, portanto a equao de t90%

para uma reao de ordem zero deduzida de forma similar equao (24), gerando,

(25)

A equao (25) usada para calcular o para um frmaco que se decompe

seguindo cintica de ordem zero.

Para reaes de PRIMEIRA ORDEM, da equao integrada de velocidade, (17),

, a concentrao C remanescente quando a concentrao do frmaco cair pela

metade ser a metade da concentrao inicial C0, ou seja,

, portanto:

(26)

(27)

(28)

Se t90% o tempo para que a concentrao inicial caia em 10%, ento esse valor

corresponde a 0,1CO, portanto a equao de t90% para uma reao de primeira ordem

deduzida de forma similar equao (28), gerando,

(29)

(30)

A equao (28) usada para calcular o tempo de meia vida para um frmaco que se

decompe seguindo cintica de primeira ordem. A equao (30) usada para calcular o

para um frmaco que se decompe seguindo cintica de primeira ordem.

Para reaes de SEGUNDA ORDEM, nos casos mais simples, representados pela

equao integrada de velocidade, (21),

, a concentrao C remanescente

quando a concentrao do frmaco cair pela metade ser a metade da concentrao

inicial C0, ou seja,

, portanto:

(31)

(32)

(33)

(34)

A equao (32) usada para calcular o tempo de meia vida para um frmaco que se

decompe seguindo cintica de segunda ordem. A equao (34) usada para calcular o

para um frmaco que se decompe seguindo cintica de segunda ordem.

Dois casos particulares merecem ateno, as reaes de pseudo-primeira ordem e as

reaes de pseudo-ordem zero. Reaes de pseudo-primeira ordem so reaes de 2

ordem onde um dos reagentes est em grande excesso, de tal forma que sua

concentrao permanecer virtualmente constante ao longo de toda a reao; o caso

das reaes de solvlise onde o solvente o reagente que se encontra em excesso.

Reaes de pseudo-ordem zero so reaes de primeira ordem onde a disponibilidade

do reagente depende de algum fator fsico, como a difuso ou a dissoluo. Um

exemplo o caso de um frmaco que se decompe atravs de uma cintica de primeira

ordem, mas se encontra em suspenso; a dissoluo do frmaco a etapa limitante da

reao, portanto a reao passa a ser de zero ordem aparente.

A ordem de uma reao um conceito emprico, portanto ser determinada atravs

de estudos experimentais que relacionam a concentrao versus tempo de reao. A

determinao da ordem de reao feita variando-se a concentrao de cada

participante da reao e mantendo todos os demais em concentraes fixas,

determinando assim se h influncia da concentrao desse reagente sobre a velocidade

da reao e, se positivo, qual a relao entre a velocidade e a concentrao dessa espcie

qumica.

Um mtodo mais simples de determinar a ordem de uma reao o mtodo grfico.

Os pares de dados obtidos do experimento cintico so organizados numa tabela.

Primeiramente assume-se que a velocidade da reao uma funo apenas da

concentrao do frmaco degradado, e determina-se essa velocidade em funo do

tempo; em seguida representam-se as outras duas funes da concentrao versus

tempo. Cada uma dessas funes corresponder, respectivamente, a uma reao de

ordem zero (C versus t), de primeira ordem (lnC versus t) e segunda ordem (1/C versus

t). A representao grfica da funo que se apresentar mais linear (mais reta)

decidir a ordem dessa reao. A figura 1 uma representao do mtodo grfico; nos

trs casos, a reta mais linear determina a ordem da reao.

Figura 1: representao esquemtica do mtodo grfico para determinao da ordem de uma reao.

Esquema de cores: AZUL, ordem zero; VERMELHO, primeira ordem; VERDE: segunda ordem.

FONTE: adaptado de NUDELMAN, 1975.

As reaes de degradao de frmacos podem ser classificadas segundo o estado

final, segundo o meio de reao, segundo o mecanismo da reao e segundo o agente de

ataque. De acordo do com o estado final as reaes podem ser reversveis ou

irreversveis; em reaes irreversveis haver quantidades apreciveis de todos os

reagentes e produtos no meio reacional e h condies de a qualquer momento forar o

aumento da formao de produtos ou de deslocar a reao para a regenerao dos

reagentes. As reaes irreversveis so reaes cujo equilbrio est totalmente deslocado

para a formao de produtos e no ser possvel regenerar os reagentes a partir de

produtos formados.

De acordo com o meio de rao, as reaes podem ser em fase homognea ou em

fase heterognea. Reaes em fase gasosa, reaes que ocorrem em soluo lquida ou

reaes em estado slido so exemplos de reaes em fase homognea. Reaes de

degradao em fase homognea ocorrem, por exemplo, em xaropes, colrios, injetveis

e todas as formas farmacuticas lquidas em soluo.

As reaes em fase heterognea ocorrem em lquidos imiscveis, gs lquidos, gs

slidos, lquidos slidos, e em misturas de slidos. Reaes de degradao em fase

heterognea ocorrem, por exemplo, em emulses (disperso de duas fases lquidas

imiscveis), em solues onde o agente atacante o oxignio do ar atmosfrico, em

suspenses (disperso de partculas slidas numa fase lquida), em comprimidos

(diferentes partculas slidas misturadas e empacotadas por compresso).

De acordo com o mecanismo, as reaes de degradao podem ser heterolticas ou

homolticas. Esses termos esto relacionados com o tipo de ruptura do par eletrnico da

ligao qumica na reao. Supondo uma molcula diatmica onde representa o

par eletrnico da ligao qumica, numa reao heteroltica , par

eletrnico ficar com o tomo mais eletronegativo, resultando em dois ons A- e B

+; este

tipo de ruptura tpico de reaes de hidrlise.

Quando na ruptura da ligao, cada tomo fica com um dos eltrons,

, a reao homoltica. As espcies formadas com eltrons desemparelhados so

altamente reativas e tendem a induzir reaes em cadeia. Esse mecanismo tpico das

reaes fotolticas, e tambm de algumas reaes de oxidao/reduo (REDOX) e

reaes de pirlise (queima).

De acordo com o agente de ataque4, as reaes podem ser classificadas como

reaes de hidrlise (o agente de ataque a gua), de oxidao (o agente de ataque o

oxignio), de reduo (o agente de ataque o hidrognio/hidretos), de solvlise (o

agente de ataque o solvente), de pirlise (o agente de ataque o calor).

A anlise cintica de Arrhenius aplicada num dado processo de degradao qumica

estabelece uma relao entre a temperatura e a constante de velocidade da reao. O

resultado dessa anlise pode ser til para a predio do impacto das variaes das

condies de armazenamento (ou da zona climtica, numa abordagem mais ampla)

sobre o tempo de vencimento de um dado produto farmacutico. De modo particular, a

anlise cintica de Arrhenius pode ser usada para predizer a relao entre o prazo de

vencimento e as condies de armazenamento rotuladas.

4 H outras reaes de importncia que noso classificadas pelo agente de ataque, por exemplo,

decomposio, racemizao, reordenamentos, desproporo, etc.

Svente Arrhenius estabeleceu a relao entre a temperatura e a velocidade de uma

reao qumica atravs da equao emprica conhecida como equao de Arrhenius:

(35)

k a constante de velocidade da reao, A o fator pr-exponencial, Ea a energia

de ativao, R a constante dos gases e T a temperatura em Kelvin. Inicialmente deve-

se determinar a ordem da reao e a constante de velocidade da reao em diferentes

valores de temperatura elevada. Se em todas as temperaturas do estudo, a ordem de

reao permanecer a mesma e o mecanismo da reao tambm, deve-se construir um

grfico relacionando versus a recproca da temperatura absoluta

. Se o processo

seguir a lei de Arrhenius, o grfico resultar uma reta, cuja inclinao igual a

.

Desse modo, para calcular o valor da energia de ativao, basta multiplicar o valor do

coeficiente angular da reta (calculado pelo mtodo dos mnimos quadrados) pela

constante dos gases.

Para calcular o prazo de validade de um medicamento baseando-se na lei de

Arrhenius, produz-se o grfico de Arrhenius a partir de ensaios feitos a 40C, 50C e

60C. Se o experimento segue a lei de Arrhenius, o grfico mostrar uma reta e dessa

reta pode-se calcular o valor de k para qualquer temperatura por interpolao. No caso

do Brasil e pases do Mercosul (Zonas Climticas III e IV), a temperatura de

armazenamento assumida 25C, portanto o grfico de Arrhenius predir o valor da

constante de velocidade da reao a 25C, , a partir do que se pode calcular o

prazo de validade aplicando a equao para determinao do de acordo com a

ordem da reao (equaes (25), (30) e (34) para ordem zero, primeira e segunda

ordem, respectivamente).

BIBLIOGRAFIA

ARNAIZ, J. L.; TORRIANI, H.; LAMDAN, S. Farmacoqumica I: Sntesis, estructura y

propiedades de medicamentos orgnicos. Buenos Aires: Editorial Universitaria de

Buenos Aires, p. 587. 1976.

ATKIS, P.; DE PAULA, J. Fsico Qumica Biolgica. So Paulo: LTC Editora, p. 618.

2008.

MARTIN, A. N. Physical Pharmacy. 6TH

Ed. Philadelphia: Williams&Wilkins. 2006.

NUDELMAN, N. E. S. Estabilidad de Medicamentos. Buenos Aires: Libraria El

Atheneo, p 178. 1975.