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Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida
Faculdade de Ciências Médicas e da SaúdePontifícia Universidade Católica de São PauloCampus Sorocaba-SP
PUC-SP
XXIV Congresso da Sociedade Brasileira de Hipertensão
Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios
Os anti-inflamatórios compõe um grupo de medicamentos dos mais utilizados naprática médica, independente da especialidade.
A população mundial vem envelhecendo e o uso de anti-inflamatórios prescritos outomados como automedicações vem crescendo, particularmente devido aosproblemas osteoarticulares neste grupo populacional que é predisposto à doençascardiovasculares e renais.
Os Anti-inflamatórios têm forte poder analgésico e antitérmico, habitualmente nãomodificam a evolução das doenças crônicas para os quais são prescritos ecomprovadamente aumentam o risco de complicações cardiovasculares (trombóticas)e renais.
O FDA (Food and Drug Administration) obriga que as bulas dos medicamentos anti-inflamatórios tenham um alerta ao consumidor sobre os riscos cardiovasculares daclasse de medicamentos e a Agência Europeia de Medicamentos orienta que osinibidores da COX-2 (coxibs) devem ser contraindicados em pacientes com doençacoronária ou AVC e utilizados com precaução em pacientes com risco de doençacoronária.
Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios
Male NSAID usersFemale NSAID usersMale non-usersFemale non-users
No
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ns/
1,0
00
pe
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ns
year
s
Age (years)
25
20
15
10
5
0
15 25 35 45 55 65 75 ≥85
Wheling M. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:1159.
Número de Hospitalizações em Usuários de Anti-inflamatórios
15 a 20% dos idosos usam anti-inflamatórios
Fosfolípedes de Membranas
Fosfolipase A2Estímulos físicos, químicos,inflamatórios e mitogênicos
ÁcidoAracdônico
COX
HOX
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Ciclo-oxigenase 1
(constitucional)
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Ciclo-oxigenase 2
(indutível)
Isomerases específicas de cada tecido
Prostaciclina (PGI2) Tramboxane A2 Prostaglandina D2 Prostaglandina E2 Prostaglandina F2
Endotélio, RinsPlaquetasMucosaCérebro
PlaquetasMúsculo liso MacrófagosRins
MastócitosCérebroVias aéreas
Cérebro, RinsMúsculo lisoPlaquetasMucosa
Útero, OlhosVias aéreasMúsculo liso
Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos Receptores específicos
INDUTORESCitocinas Fat. CrescimentoTNF
Inflamação dorINIBIDORES
AINE e CoxibsINIBIDORESAINE e AAS
FitzGerald & Patrono. NEJM 2001; 345:433
FitzGerald & Patrono. NEJM 2001; 345:433
Concentração Sanguínea Necessária dos Diferentes Medicamentos para Inibir a Atividade da COX-1 e COX-2 em 50% (IC50) em Ensaios de Sangue Total (in vitro).
COX-1 – Geração de TXB2
em plaquetas
COX-2 – Geração de PGE2
em monócitos
ÁcidoAracdônico
COX
HOX
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Ciclo-oxigenase 2
(indutível)
Ciclo-oxigenase 1
(constitucional)
PlaquetasCiclo-oxigenase 1
TXA2
Prostaciclina (PGI2) TXA2 PGI2
Fisiológico
TXA2
PGI2
Inibidores COX-2
TXA2 PGI2
AINE
Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios
Efeitos Cardiovasculares dos Anti-inflamatórios
Estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)
Idade 60 anosDCV prévia 16%Hipertensão 40%Diabetes 10%Fumantes 18%AAS 30%Dislipidemia 30%
(7)
(16)
(23)
Solomon SD, et al. N Engl J Med 2005;352:1071.
Endpoints:
IM, AVC ou
morte CV
vs PLACEBO
Dados Revisados do Estudo VIGOR sobre Risco de Infarto do Miocárdio
Curfman GD, et al. N Engl J Med 2005;353:2813.
Grupo Número de
Expostos
Número de Infartos do Miocárdio
Risco Relativo
IC 95%
Total
Rofecoxibe 2.698 20 5,0 1,68 - 20,13
Naproxeno 2.699 4
Com Indicação de AAS
Rofecoxibe 105 8 1,66 -
Naproxeno 102 0
Sem Indicação de AAS
Rofecoxibe 2.593 12 3,0 0,91 – 12,78
Naproxeno 2.597 4
Inibição da Agregação Plaquetária
Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1109
Placebo Rofecocib Rofecoxib Meloxican Diclofenac Ibuprofen Naproxen(12.5 mg) (25 mg)
Pla
tele
t A
ggre
gati
on
WA
I (%
)
Grau de inibição 8 horas pós-doseno 6º dia de tratamento
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration*
280 trials com Anti-inflamatórios vs Placebo (124.513 participantes)(68.342 pessoas-ano)
467 trials de um Anti-inflamatório vs outro (229.296 participantes)(165.456 pessoas-ano)
Eventos Terminais Avaliados:Eventos cardiovasculares maiores (IM não fatal, AVC não fatal ou morte CV),Eventos coronários (IM não fatal ou morte coronária),AVC, mortalidade, Insuficiência cardíaca, Complicações gastrointestinais altas (perfuração, obstrução ou sangramento)
Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs: meta-analysis of individualparticipant data from randomised trial
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration*
Idade média de 61 anos, 2/3 eram mulheres e 79% brancos.
9% tinham história de doença aterosclerótica, 9% diabetes mellitus e 7% úlcera péptica.
IMC médio ≈ 29 Kg/m2, PA ≈ 132/79 mmHg, creatinina ≈ 0,9 mg/dL.
20% usavam AAS e 17% inibidores da bomba de próton.
13% eram fumantes.
Indicações para uso de anti-inflamatórios :80% doenças osteoarticulares (AR e osteoartrose)20% prevenção de adenoma colorretal ou doença de Alzheimer.
Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidalanti-inflammatory drugs: meta-analysis of individualparticipant data from randomised trial
Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Placebo)
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
IM
ICC
Morte
GI
Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Diclofenaco )
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
IM
ICC
GI
Coxib vs Diclofenaco Diclofenaco vs Placebo
Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Ibuprofeno)
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
IM
ICC
GI
Coxib vs Ibuprofeno Ibuprofeno vs Placebo
Eventos Cardiovasculares e Gastrointestinais (Inibidores da COX-2 vs Naproxeno)
Coxib and Traditional NSAID Trialists. Lancet 2013; 382:769.
ICC
GI
Coxib vs Naproxeno Naproxeno vs Placebo
Schjerning Olsen AM, et al. PLoS ONE 2013;8(1): e54309.
Incidência de Morte Coronária e Recorrência de Infarto do Miocárdio Associada ao Uso de Anti-inflamatórios em Pessoas com Infarto de Miocárdio Prévio
Morte Coronária e Infarto do Miocárdio Não Fatal
Dinamarcan= 97.689Uso 44%
Efeitos Cardiorrenais dos Anti-inflamatórios
Efeitos Renais e Pressóricos dos Anti-inflamatórios
Efeitos Renais dos Anti-inflamatórios
Hemodinâmicos e funcionais (prostaglandinas)
Nefrite Intersticial Aguda (toxicidade direta)
Necrose Tubular Aguda (isquêmica ~ hipovolemia)
Insuficiência Renal Crônica
Glomerulopatia (Membranosa)
Necrose de Papilas Renais (~ doença renal prévia)
Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.
Excreção de Sódio durante Uso de Anti-inflamatórios
Mu
dan
ça e
m R
ela
ção
ao
Bas
al (
mEq
/dia
)
DiaPlacebo (n=20)Etoricoxibe 90 mg 1x/dia (n=21)Celecoxib 200 mg 2X/dia (n=21)Naproxen 500 mg 2X/dia (n=21)
Retenção NaCl em 2 semanas vs PlaceboEtoricoxib + 131 mEqCelecoxib + 120 mEqNaproxen + 2 mEq
Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.
PlaceboEtoricoxib 90 mg/diaCelecoxib 200 mg 2X/diaNaproxen 500 mg 2X/dia
TX-M PGI-MV
aria
ção
Pe
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Excreção Urinária de Metabólitos Prostanoides
Rit
mo
de
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lom
eru
lar
(mL/
min
/1,7
3m
2)
Dose Única Alta Uso Crônico (6º dia)
Swan SK et al. Ann Intern Med 2000;133:1
**
*
* p<0,03 Queda vs Placebo
Influência dos Anti-inflamatórios sobre a Função Renal em Idosos sob Dieta Hipossódica
Uso de Anti-inflamatórios e o Risco de Insuficiência Renal Aguda
Condição RR (IC 95%)
Usuários 3,2 (1,8 – 5,8)+ Diuréticos 11,6 (4,2 – 32,2)+ BCCa 7,8 (3,0 – 20,5)+ IECA 3,5 (2,0 – 5,9)
Hipertensãoou ICC
acrescenta
Fumo 1,9 (1,1 – 3,3)Insuficiência Cardíaca 3,4 (2,0 – 5,6)Hipertensão Arterial 1,9 (1,2 – 3,1)Diabetes Mellitus 2,2 (1,3 – 3,8)
Diclofenaco 3,1 (1,4 – 7,1)Ibuprofeno 2,6 (1,0 – 6,9)Meloxican 8,1 (2,0 – 32,8)Naproxeno (ns) 3,0 (0,6 – 14,2)
Huerta C et al. Am J Kidney Dis 2005;45:531
Etoricoxib + 7,7 mmHgCelecoxib + 2,4 mmHg
Naproxen + 3,6 mmHg
Placebo - 2,4 mmHg
Mu
dan
ça e
m R
ela
ção
Bas
al(m
mH
g)
Pressão Sistólica
Etoricoxib 90mg
Celecoxib 200mg
Naproxen 5000mg
Placebo
Variação da Pressão Arterial (MAPA)
Schwartz JI et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1521.
(n=81)
Sowers JR, et al. Arch Intern Med 2005;165:161
Celecoxib, Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators.
Pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 tratados para osteoartrite.
MAPA no início e após 6 semanas
- 0,1 ± 1,0 mmHg - 0,8 ± 1,1 mmHg + 4,2 ± 1,1 mmHg *
(p< 0,001)
Celecoxib Rofecoxib Naproxen
Whelton A, et al. Am J Cardiol 2002;90:959
Celecoxib (n=549)Rofecoxib (n=543)
Estudo Pacientes com 65 anos ou mais, Hipertensão Arterial e Osteoartrite
Edema:Rofecoxib 7,7%Celecoxib 4,7% (p<0,05)
Estudo Pacientes com 65 anos ou mais, Hipertensão Arterial e Osteoartrite
Whelton A, et al. Am J Cardiol 2002;90:959
TromboseInfarto do Miocárdio
Descontinuação
Aumento da Pressão Arterial
SangramentoComplicações Ulcerosas
Descontinuação
Risco Cardiovascular Risco Gastrointestinal
COX-2 COX-1
Grau de Seletividade
Antman EM et al. Circulation 2007;115:1634
Conclusões e Recomendações
O uso de Anti-inflamatórios (tradicionais ou os inibidores da COX-2)embora seja muito útil no controle da dor, particularmente a dorosteoarticular do indivíduo idoso, traz importantes riscos renaiscardiovasculares e gastrointestinais, por isso devem ser contra-indicadosem algumas situações de alto risco e usados pelo menor tempo e namenor dose possíveis.
Os métodos fisioterápicos e os analgésicos (dipirona, paracetamol, codeínae derivados da morfina) devem ter preferência nos pacientes com doençacardiovascular manifesta ou de alto risco cardiovascular.
Os inibidores seletivos da COX-2 têm maior risco cardiovascular e renal emenor risco gastrointestinal. Entre os AINEs tradicionais não seletivos(inibidores da COX-1 e COX-2) o Naproxeno tem menor risco cardiovasculare renal, porém, o maior risco gastrointestinal.