Anestsicos/Analgsicos

Frmacos analgsicos e antipirticosProf. Milleno D. MotaEmail: milleno@terra.com.br MSN: millenomota@hotmail.com

Classes teraputicas capazes de provocar analgesia:Compostos volteisPotncia inversamente proporcional polaridade; Interferncia na condutncia de ons Na+ atravs de mudanas na fluidez da membrana.

AINEs Opiides Barbitricos DiversosPropofol (modulao do receptor GABAA) Quetamina Procana/lidocana (modulao de canais de Na+)1 2

AnestsicosO uso de analgsicos se inicia, historicamente, em torno da metade do sculo 19, com a descoberta da coca e, a partir desta, da cocana;A partir da cocana, diversos compostos foram sintetizados:

AnestsicosAnestsicos locais mais modernos incluem:

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AnestsicosLidocana como exemplo de planejamento racional de novos compostos bioativos:Reduo da velocidade de metabolizao e conseqente aumento na meia-vida plasmtica:

AINEs: Aspectos geraisAgentes antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs):Antiinflamatrios Antipirticos Analgsicos

A aspirina o agente prottipo desta classe, apresentando atividades antiinflamatria, antipirtica e analgsica.Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades.

Antiiflamatrios no-esteroidais versus esteroidais:

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AINEs: Aspectos geraisA inflamao um processo normal, alm de uma resposta essencial frente a qualquer estmulo capaz de ameaar o organismo, variando de um evento local a uma resposta generalizada:Liberao de mediadores pr inflamatrios a partir de uma injria pr-inflamatrios (histamina, serotonina, citocinas leucocitrias, enzimas lisossomais e prostaglandinas); Vasodilatao; Aumento da permeabilidade vascular e exudao; Migrao leucocitria, quimiotaxia e fagocitose; Proliferao de clulas dos tecidos conectivos.

AINEs: cascata do cido araquidnicoEicosanides:Prostaglandinas (PGs) Tromboxanas Prostaciclina Leucotrienos

Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores:Os agentes antiinflamatrios atuais so exclusivamente sintomticos.

Constituem uma classe de moduladores fisiolgicos originados de cidos graxos de membrana, destacadamente o cido araquidnico (C20); As PGs so classificadas por letras maisculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H e I, dependendo do tipo e da estereoqumica dos substituintes. Tm como estrutura geral:

Papel dos eicosanides no processo inflamatrio.

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AINEs: cascata do cido araquidnicoEicosanides:ProstaglandinasEicosanides quimiotticos com a capacidade de aumentar a permeabilidade capilar

AINEs: cascata do cido araquidnico

Leucotrienos L tiVasodilatadores, quimiotticos, broncoconstritores

TromboxanasVasoconstrio, broncoconstrio e agregadores de plaquetas

ProstaciclinasSubstncias vasodilatadoras, indutoras de fibrinlise e inibidoras de agregao plaquetria

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AINEs: cascata do cido araquidnicoEfeitos fisiolgicos de algumas PGs:Contrao endometrial (uso como abortivo); Contrao da musculatura lisa do TGI; Aumento da temperatura corprea; Vasodilatador ou vasoconstritor dependendo do tecido; vasoconstritor, Dor, quando administrados via intradrmica; Relaxamento ou contrao da musculatura lisa de brnquios e traquia, dependendo da PG; Inibio da secreo gstrica cida; Efeito citoprotetor sobre a mucosa gstrica, induzindo secreo de muco alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguneo na mucosa gstrica; Induo de agregao plaquetria;

AINEs: Analgsicos e antipirticosOs agentes includos nesta classe apresentam propriedades analgsicas e antipirticas, mas no efeitos antiinflamatrios; O efeito antipirtico ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas no capaz de reduzir a temperatura corprea em indivduos no febris; no-febris;Centro termoregulatrio hipotalmico, no SNC; Pirgenos de origem leucocitria.

Diversos mecanismos tm sido propostos para o mecanismo de ao dos dois frmacos desta classe, a dipirona e o paracetamol (acetaminofeno), e este conhecimento vm evoluindo rapidamente;

Diversos receptores de PGs:Receptores acoplados protena G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto fosfolipase C.11 12

AINEs: AcetaminofenoA acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente antipirtico-analgsico, sendo removido em seguida em decorrncia de sua elevada toxicidade; A fenacetina foi introduzida no ano seguinte remoo da acetanilida, mantendo-se acetanilida mantendo se no mercado at recentemente, quando foi recentemente removida em decorrncia de indcios de causar nefrotoxicidade; O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na dcada de 1950.

AINEs: AcetaminofenoO parecetamol foi introduzido nos EUA em 1955 e, at hoje, permanece como um dos mais populares agentes analgsicos e antipirticos usados em crianas;Sua asceno se seguiu identificao da associao entre o uso da g aspirina e a Sndrome de Reye.

A despeito de sua popularidade, o mecanismo molecular responsvel por suas aes antipirticas e analgsicas ainda permanecem como motivo de debate;O principal alvo investigado na busca de um mecanismo de ao para este composto a COX (ou PGHS), tendo em vista a semelhana dos efeitos do paracetamol aqueles da aspirina ( excesso dos efeitos sobre a inflamao, vistos somente na aspirina);

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O paracetamol no apresenta efeitos anti-inflamatrios significativos; Da mesma forma, no apresenta efeito sobre a produo de tromboxana.

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AINEs: AcetaminofenoO mecanismo atualmente aceito envolve mais de um provvel stio de ao:Um efeito sobre o SNC, modulando vias de sinalizao envolvendo receptores 5-HT3; Outro efeito sobre o SNC proposto, envolvendo a modulao de uma terceira isoforma de COX, a COX-3;Acredita-se que o paracetamol atue sobre o stio peroxidase da COX, inibindo a converso de cido araquidnico em PGG2 por interferncia no mecanismo de oxireduo desta enzima; Tambm no est eliminada a ao do paracetamol sobre outras isoformas de COX.

AINEs: AcetaminofenoA COX-3 (tambm chamada de COX-1b) gerada a partir do splicing alternativo do intron-1 do pr-mRNA da COX-1; Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina subsidiaram a hiptese de que esta enzima seria a responsvel pela ao de tal classe de compostos (ao menos em ces...); ces );

Metablitos ativos tambm tm sido descritos em camundongo, capazes de modulares receptores canabinides.15 16

AINEs: DipironaDerivados pirazolnicos:Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em decorrncia de casos fatais de agranulocitose; Continua sendo utilizada em alguns pases europeus, asiticos e latino americanos; Foi re-introduzida na Sucia em 1995; Dados epidemiolgicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de dipirona muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina, principalmente em decorrncia de uma menor capacidade de ocasionar hemorragias gastrointestinais; Mortalidade estimada:Diclofenaco: 592 / 100 milhes Aspirina: 185 / 100 milhes Dipirona: 25 / 100 milhes Acetaminofeno: 20 / 100 milhes

AINEs: DipironaDerivados pirazolnicos:Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgsicos antipirticos, no narcticos:

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AINEs: DipironaDerivados pirazolnicos:A dipirona um pr-frmaco, no detectvel no plasma aps administrao oral; Os efeitos analgsicos da dipirona parecem ser devidos dois de seus metablitos:4-metil-amino-antipirina 4-amino-antipirina

AINEs: DipironaDerivados pirazolnicos:

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AINEs: Analgsicos e antipirticos SAR GeralEstes compostos possuem mecanismo de ao bastante complexo, potencialmente envolvendo mltiplos receptores-alvo; Na construo de uma relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica precisamos de um conjunto de molculas, ligando-se no mesmo receptor-alvo:A partir da comparao entre diferentes compostos com diferentes afinidades, podemos identificar os grupamentos estruturais que contribuem positivamente ou negativamente para a atividade.21

AINEs: Analgsicos e antipirticos SAR GeralNeste caso, tanto pelo pequeno nmero de compostos quanto pela dificuldade na determinao de um alvomolecular principal, torna-se muito difcil estabelecer uma SAR entre estes compostos e outros AINES. pQue, baseado no que vimos, possuem mecanismos de ao distintos dos agentes analgsicos e antipirticos; Lembrem-se que para a construo de uma SAR os mecanismos de ao, em nvelmolecular, devem ser equivalentes!

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AINEs: Mecanismo de ao

AINEs: Mecanismo de aoO conhecimento no algo esttico, mas um processo em constante construo e aperfeioamento; Evoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:1965: desacoplamento de fosforilao oxidativa e desidrogenasesNecessidade de concentraes muito maiores que as teraputicas; Ausncia de correlao entre estas atividades enzimticas e o processo inflamatrio.

1970: praticamente desconhecidoAspirina versus esterides; Aspirina versus opiides.

1971: modulao da sntese de prostaglandinasPGs: responsveis, ao menos em parte, pela gnese da inflamao e/ou febre; Concentraes plasmticas suficientes para inibir a sntese de PGs.23 24

AINEs: Mecanismo de aoEvoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:1975: ciclooxigenase acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530Inibio irreversvel da enzima (turnover); Acetilao impede a ligao do cido araquidnico.

AINEs: Mecanismo de aoInibio da sntese de prostaglandinas:SNCFebre, dor

Tecidos perifricosInflamao

1991: identificao do gene da COX-2Atividade induzida no processo inflamatrio; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteo da mucosa gstrica, agregao plaquetria e funo renal.

AINES:Analgsicos antipirticos; Salicilatos; cidos arilalcanicos; cidos arilantranlicos; Oxicams; Inibidores seletivos COX-226

2002: identificao da COX-3 (COX-1b)Possvel papel na ao de agentes antipirticos/analgsicos; Um dos provveis alvos de derivados pirazolnicos como a dipirona.

2004: modulao da transcrio dependente de NFATInibio da sntese de citocinas atuando no processo inflamatrio.

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AINEs: SalicilatosAlm das aes antipirtica, analgsica e antiinflamatria os salicilatos possuem outras propriedades teraputicas:Inibio da agregao plaquetria (infarto):Inibio da atividade COX-1 em plaquetas; Inibio da formao de TXA2, um potente indutor da agregao plaquetria.

AINEs: Salicilatos

Preveno do cncer de clon.

Efeitos colaterais no TGI:Dispepsia Sangramento gastroduodenal Ulceraes gstricas Gastrite

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AINEs: SalicilatosMecanismos de ao j propostos para a aspirina:Desacoplamento de fosforilao oxidativa; Inibio de desidrogenases; Inibio da biossntese de histamina; Antagonismo de cininas; Inibio da biossntese de mucopolissacardeos; Inibio da liberao de enzimas lisossomais; Inibio da acumulao de leuccitos.

AINEs: SalicilatosToxicidade gastrointestinal:Acidez no TGI; Dano na mucosa gstrica; Inibio da sntese de PGs (via COX-1); Inibio da agregao plaquetria.

Salicilamida: to antipirtica e analgsica quanto a aspirina; Contudo, praticamente desprovida de atividade antiinflamatria.

Mecanismo atualmente aceito:Inibio da produo de prostaglandinas atravs da inibio da COX; A aspirina o nico AINE que capaz de modular covalentemente a COX, acetilando o resduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2; De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relao COX-2.29

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AINEs: SalicilatosRelao estrutura-atividade:Grupo carboxilato:Grupamento farmacofrico; Modulao da acidez (substituio bioisostrica amida, gerando a salicilamida) mantm a atividade analgsica mas reduz as propriedades antiinflamatrias;

AINEs: SalicilatosRelao estrutura-atividade:Grupo carboxilato:O

NH2 OH salicylamide

Orto-hidroxila:Essencial para a atividade, uma vez que o cido benzico no possui atividade; Substituio para as posies meta e para abole a atividade;

Anel aromtico:F O

Anel aromtico:Adio de halognios aumenta tanto a potncia quanto a toxicidade; Substituies na posio 5 aumentam a atividade antiinflamatria 31 (diflunisal).F

OH

Diflunisal32

OH 2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid

AINEs: cidos arilalcanicosConstitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatrios no-esteroidais:1960: indometacina, Merck 1970: ibuprofeno, Upjohn 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco 1983: remoo do zomepirac do mercado (reaes anafilticas) 1985: remoo do suprofeno do mercado (falncia renal) 1990: cetorolac, etodolac, nabumetonaLigeiramente COX-2 seletivos

AINEs: cidos arilalcanicos

Estes compostos modulam a biossntese de prostaglandinas atravs da inibio das enzimas COX-1 33 e COX-2, em nveis variados de seletividade;

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AINEs: cidos arilalcanicosRelao estrutura-atividade:Grupo carboxilato:Equivalncia ao carboxilato do cido araquidnico; A atividade de derivados steres e amidas geralmente associada aos seus produtos d hid li d t de hidrlise;

AINEs: cidos arilalcanicos

Anis aromticos:Sistema correspondente aproximadamente s ligaes duplas do cido araquidnico;

Espaador:Normalmente um tomo de carbono que separa os anis do grupo carboxilato; Aumento desta distncia abole a atividade; Ramificao at metila tende a aumentar a atividade antiinflamatria; Ramificao maior do que metila tende a reduzir a atividade;35 36

AINEs: cidos arilalcanicos

AINEs: cidos heteropropinicos

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AINEs: cidos heteropropinicos

AINEs: cidos heteropropinicos

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AINES: cidos N-arilantranlicos

AINEs: Inibidores seletivos COX-2Inibio da COX:1991: identificao do gene da COX-2Atividade i d id Ati id d induzida no processo inflamatrio; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteo da mucosa gstrica, agregao plaquetria e funo renal.

600 mg