Anti-HistamínicosMarcos Moreira

Objetivos■ Autacoides: definição ■ Anti-histamínicos (AHs)

■ História ■ Síntese e Liberação ■ MOA ■ Indicações Clínicas ■ Efeitos Adversos ■ Perspectivas

Autacoides

■ Mediadores endógenos de curta duração que fazem parte da resposta inflamatória. ■ Histamina. ■ Bradicinina. ■ Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). ■ Fator ativador de plaquetas (PAF). ■ 5-Hidroxitriptamina.

História dos Anti-Histamínicos1910 Descoberta da Histamina

1937 Primeiro anti-histamínico (AH) sintetizado

1942 Anti-histamínicos introduzidos para uso clínico

1943 Primeiros efeitos sobre SNC são relatados

1955 Efeitos antialérgicos dos AHs são descritos

1981 2ª geração de AHs é introduzida

1986 Efeitos cardiotóxicos dos AHs são relatados

1991 Receptor H2 humano é clonado1993 Receptor H1 humano é clonado

1998 Polimorfismo do receptor H1 é descrito

1999 Receptor H3 humano é clonado

2000 Receptor H4 humano é clonado

Modified from Simons FER. Antihistamines, Chapter 51, in Middleton's Allergy: Principles and Practice, Mosby, 6th Edition, 2003

1910-11: HistaminaHenry Dale & Patrick Laidlaw identificaram as propriedades da

histamina (histos = tecido, com uma amina constituinte).

1937: Modelos Animais

Etienne Fourneau sintetizou o 1º AH (timo-etildietilamina);

Era muito fracamente ativo e muito tóxico para uso clínico.

1942: Aplicações Clínicas

Bernard N. Halpern introduz o 1º AH na medicina humana: Fenbenzamina (Antergan).

Indicações: rinite alérgica & asma; urticária; conservação de sangue.

Histamina ■ Amina biogênica

encontrada em tecidos. ■ sintetizada a partir

do aminoácido histidina.

Síntese da histamina ■ Ocorre nos mastócitos e basófilos do

sistema imune, nas células enterocromafim-símile (ECL) da mucosa gástrica e em neurônios histaminérgicos.

Ações Fisiológicas da Histamina■ ↓ resistência vascular periférica mediada por

receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!). ■ Dilatação das vênulas pós-capilares. ■ Dilatação das arteríolas terminais. ■ Venoconstrição.

Ações Fisiológicas da Histamina■ ↑ permeabilidade vascular, especialmente

pós-capilar - edema local (H1). ■ Contração e separação das células endoteliais.

• Amplo espectro de ações envolvendo numerosos órgãos e sistemas orgânicos – Ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as

terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o SNC

Efeito da Histamina IV na PA

Mediado por receptores H1 no endotélio

Mediado por receptores H2no músculo liso vascular

Ações Fisiológicas da Histamina■ Estimulação de terminações nervosas

aferentes (dor!). ■ Taquicardia, direta (H2) e reflexa. ■ ↑ secreção de ácido gástrico (H2) e

motilidade GI (H1). ■ Broncoconstrição (H1).

Ações da Histamina no SNC■ Atua como neurotransmissor no SNC. ■ Histidina descarboxilase quanto receptores

de histamina estão expressos no hipotálamo ■ manutenção do estado de vigília. ■ supressor do apetite.

Receptores de Histamina

Golan D e cols. Princípios de farmacologia, 2009.

Receptores H1■ Expressos primariamente nas células

endoteliais vasculares e musculares lisas. ■ medeiam reações inflamatórias e alérgicas.

Receptores H1■ Respostas teciduais específicas incluem:

edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias.

Receptores H1■ Expressos em receptores histaminérgicos

pré-sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo. ■ controle dos ritmos circadianos. ■ estado de vigília.

Mecanismo de Ação Receptores H2

■ Expresso nas células parietais da mucosa gástrica. ■ medeiam secreção de ácido gástrico. ■ histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e

a acetilcolina regulando a secreção ácida.

Receptores H3■ Localizados em neurônios histaminérgicos

pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago. ■ nas terminações nervosas, receptores H3

ativados suprimem descarga neural e liberação da histamina.

Receptores H4■ Encontrados nas células de origem

hematopoiéticas, principalmente mastócitos, eosinófilos e basófilos.

■ Compartilham homologia de 40% com receptores H3.

Urticária

1. Circunscritas

2. Coalescentes

3. Halo de eritema inicial

4. Progressão para coloração uniforme com edema central

Manifestações Clínicas

angioedema

Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003

angioedema de pálpebras

Agentes Farmacológicos■ Primeira estratégia:

■ Administrar anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos de receptores.

Agentes Farmacológicos■ Segunda estratégia:

■ consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. ■ Cromoglicato dissódico na asma.

Agentes Farmacológicos■ Terceira estratégia:

■ consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. ■ adrenalina como agonista adrenérgico induz

broncodilatação (β2) e vasoconstrição (α1).

Histamina e Anafilaxia■ Condição potencialmente fatal, causada pela

desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.

Manifestações Clínicas

Efeito imediato da adrenalina

Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003

Anti-Histamínicos

■ AH de 1ª e de 2ª gerações. ■ Podem ser denominados clássicos ou

sedantes e não-clássicos ou não-sedantes.

AH H1 de Primeira GeraçãoEtilenodiaminas

Pirilamina (mepiramina) Tripelenamina

Etanolaminas Difenidramina Clemastina Carbinoxamina Dimenidrinato

 Alquilaminas Bronfeniramina Dexclorferniramina Clorfeniramina

Fenotiazinas

Prometazina

Piperazinas Ciclizina Hidroxizina Meclizina

Piperidinas

Ciproeptadina Fenindamina

AH H1 de Segunda GeraçãoTalazinonas

Azelastina

Piperazinas

Cetirizina Levocetirizina

 Alquilaminas

Acrivastina

Piperidinas

Loratadina Desloratadina Levocabastina Ebastina Mizolastina Fexofenadina Rupatadina

PK, menores interações

afinidade e seletividade, eficácia

+ seguro, menor cardiotoxicidade

DesenvolvimentoTendência Geral: melhorar tolerabilidade e segurança (menor sedação; reduzir efeitos colinérgicos)

Moléculas alvos para aperfeiçoamento

Tipo de Aperfeiçoamento

Loratadina

Hidroxizina

Terfenadina

Astemizole

ObjetivoClasse

Piperidina

Piperazina

Piperidina

Piperidina

Purificação isômero

Levocetirizina

Metabólito ativo

Desloratadina

Cetirizina

Fexofenadina

Nenhuma melhoria possível

Nem mesmo concebido como AH; descoberto em pesquisas de antagonistas de canais de cálcio

AH H1 de Primeira Geração■ Altamente lipofílicos.

■ atravessam BHE ligando-se facilmente aos receptores H1 cerebrais causando SEDAÇÃO.

■ são rapidamente absorvidos e metabolizados exigindo 3-4 tomadas diárias.

AH H1 de Segunda Geração■ Alta afinidade e seletividade pelo H1R.

■ após administração oral nas doses habituais, ação se inicia em 1-2 horas.

■ efeito mantido por 24h (dose única diária).

AH H1 de Segunda Geração■ Loratadina (Claritin®). ■ Cetirizina (Zyrtec®). ■ Desloratadina (Desalex®). ■ Levocetirizina (Zyxem®; Zina®). ■ Fexofenadina (Allegra®). ■ Rupatadina (Rupafin®).

Efeitos Anti-Inflamatórios■ Expressão e/ou liberação de citocinas,

quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios.

Efeitos Antialérgicos■ Relacionados à sua atividade em

mastócitos e basófilos. ■ inibe liberação de mediadores pré-formados,

como a histamina, triptase, leucotrienos ...

Usos Clínicos■ Distúrbios alérgicos para aliviar sintomas

de RA, conjuntivite, urticária e prurido. ■ Bloqueiam fortemente a aumento da

permeabilidade capilar necessária para formação de edemas e pápulas

Usos Clínicos■ Os anti-H1, são ineficazes como medicação

única na asma, na anafilaxia ou angioedema grave com edema de laringe.

Usos Clínicos■ Pizotifeno: fármaco baseado em

benzocicloepteno. ■ efeito inibitório polivalente sobre aminas

biogênicas, como histamina e 5-HT. ■ profilaxia da enxaqueca.

Usos Clínicos■ Os anti-histamínicos H1 podem ser usados

no tratamento de cinetose, vertigem, náusea e vômitos associados à quimioterapia, parkinsonismo e insônia.

Usos Clínicos■ Ao inibir sinais histaminérgicos para o

centro do vômito, mostram-se úteis como agentes antieméticos. ■ hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,

meclizina e prometazina.

Efeitos Adversos■ Toxicidade do SNC. ■ Toxicidade cardíaca. ■ Efeitos anticolinérgicos.

■ Não há estudos de segurança de longo prazo dos AH H1 de primeira geração a despeito de seu uso por mais de 60 anos.

Efeitos Adversos no SNC■ Efeitos sedativos.

■ Anti-H1 de primeira geração antagonizam efeitos neurotransmissores da histamina sobre receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na periferia.

Efeitos Adversos no SNC■ Risco de toxicidade: baixa massa corporal;

disfunção hepática ou renal graves e uso concomitante de drogas, como álcool, que comprometem a ação do SNC.

Efeitos Adversos no SNC■ Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-

H1 de segunda geração são preferidos para uso prolongado. ■ Loratadina, desloratadina e fexofenadina são os

únicos aprovados para uso por pilotos de aeronaves.

Efeitos Adversos Anticolinérgicos■ Praticamente todos AH H1 de 1ª geração se

ligam também a receptores muscarínicos. ■ taquicardia, dilatação da pupila, xeroftalmia,

xerostomia e retenção e hesitação urinária. ■ AH H1 de 2ª geração parecem isentos.

Antagonistas dos Receptores H2■ Antagonistas competitivos e reversíveis da

ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas. ■ reduzem secreção de ácido gástrico.

Antagonistas dos Receptores H2■ Indicações clínicas: doença do refluxo

gástrico (pirose) e a doença ulcerosa péptica. ■ disponíveis para venda livre no tratamento

sintomático da pirose.

Estimulação & Secreção da Célula Parietal

Acetilco

lina

Histamina Gastrina

atropina

Anti-H2

Illustrations from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.

Glândula Gástrica

Antagonistas dos Receptores H2■ Cimetidina e a ranitidina são antagonistas H2

mais comumente utilizados. ■ famotidina e nizatidina: mais recentes.

Antagonistas dos Receptores H2■ EA significativo da cimetidina envolve inibição

do sistema citocromo P450. ■ elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de

certos fármacos: anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADTs.

Perspectivas■ Clonagem do gene para a codificação do

receptor H1 aprimorou o conhecimento sobre as interações do ligante com o receptor em nível molecular. ■ desenvolvimento de novos AH H1 com maior

potência, segurança e seletividade.

Perspectivas■ Antagonistas H3 têm potencial para

aumentar estado de vigília e melhorar atenção e aprendizagem.

marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br

Até a próxima semana!