Dr. Amélio F. de Godoy-Matos MD, MSc, PhDServiço de Metabologia

Amb. De Obesidade e Síndrome MetabólicaIntituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE)

Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro

HNC1

Slide 1

HNC1 Hamilton; 30/7/2005

AGENDAAGENDA

1. Obesidade e seus riscos2. Genes da obesidade e SNC3. Controle do apetite e balanço energético3. Controle do apetite e balanço energético4. Eficácia dos agentes antiobesidade5. Estudos em populações não SCOUT6. Drogas e eventos adversos sérios7. Questões para a ANVISA

Berrington de Gonzalez et al. N Engl J Med 2010;363:2211-9.

• GIANT (Genetic Investigation of ANtropometricTraits) modelo Genome Wide Association

• Total= 32 loci associados• Total= 32 loci associados• Expectativa de mais 250 loci• Maior parte associados com SNC e APETITE!

(FTO, MC4R, TMEM18,GNPDA2, BDNF, NEGR1, SH2B1, ETV5, MTCH2, KCTD15 e POMC)

• Loci perto do GIPR- incretina

Volume 348:1096-1103

March 20, 2003 Number 12

Clinical Spectrum of Obesity and Mutations in theMelanocortin 4 Receptor Gene

Sadaf Farrooqi et al.

«A deficiência do receptor da melanocortina é a forma monogênica de obesidade mais freqüente.«5,8% (29 entre 500) dos casos de obesidade grave na infância rastreados tinham mutações no MCR4, 23 heterozigóticos e 6 homozigóticos.

Ingesta alimentar ad libitumIngesta alimentar ad libitum

Farooqui 2003 NEJM348:1096-1103

~4x

Nível de Evidencia• Amfepramona 50-100mg/dia (A)• Femproporex 25mg (C)• Femproporex 25mg (C)• Mazindol 1-3mg/dia (B)• Sibutramina 10-15mg (A)

Substância Dados Período deavaliação daperda de peso

Média de perda de peso empacientes tratados subtraída do

grupo placebo

Rimonabanto Metanálise 52 semanas -4.90 kg

Sibutramina Metanálise de 24ERC♣

52 semanas -4,45 kgERC

Orlistat Metanálise de 23ERC♣

52 semanas -2,78 kg

Dietilpropiona Metanálise de 13ERC♣

6 a 52 semanas -3,0 kg

Godoy-Matos & Paniago 2006 Baseado em Zhaoping, Van Gaal, Py Sunier & Despres

Metanálises e revisões em DiabetesMetanálises e revisões em Diabetes

� lloret-Linares- HbA1c reduziu em média 0.6% nos pacientes tratados com sibutramina ¹

� Norris SR 2004- metanálise: perda de 4.5 kg [95% CI, 1.8-7.2 kg] e uma redução da Hba1c de 0.7% [95% IC, –0.5%-1.9%])²

� Vettor – metanálise: perda de peso de 5.533 ± 0.225 kg � Vettor – metanálise: perda de peso de 5.533 ± 0.225 kg vs 0.900 ± 0.169 kg no grupo placebo (p= 0000).- A cintura (-) 5.320 ± 0.310 vs. 1.130 ± 0.160 cm. - Os efeitos metabólicos, são significativamente melhores (glicemia de jejum,TG, HDL-c e HbA1c)³

1-Lloret-Linares C et al. Diabet. Med. 25, 1142–1150,2008 2- Norris SR et al. Arch Intern Med. 2004;164:1395-14043- Vettor et al. Diabetes Care 28:942–949, 2005 4- Derosa G et al. Inter Med 48: 265-271, 2009 5- Filippatos TD CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 21;457–466, 2005

Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65

Methods and DesignMethods and Design

� Run-in: single blinded placebo plus diet (the only visit to dietitian) and exercise counseling

� Randomized, double-blind, placebo-controlled

� Statistical analyses: Co-variance (ITT-LOCF)

WEEK WEEK -- 4 0 4 8 12 16 20 244 0 4 8 12 16 20 24

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8Visit 1 2 3 4 5 6 7 8

RUN IN

PLACEBO

n=68

Placebo n=30

Sibutramine 10mg/day n= 30

ECG +

BLOOD

ECHO+

BLOOD

ECHO +

BLOOD

BLOOD

Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65

* P<0,05

* * * ** *

-10

-5

0

5

Cha

nge

in B

ody

Wei

ght,

%-4,8±4,7

-25

-20

-15

-10

-4 0 4 8 12 16 20 24

Cha

nge

in B

ody

Wei

ght,

%

Week

SibutraminePlacebo

Placebo N= 30 28 25 25 23 22 22Sibutra N= 30 30 30 30 29 28 28

Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65

-12,9±7,5

-8.6±16.4-3.6±15.4SBP (mmHg)

Placebo (n = 22)

Sibutramine (n = 28)

Parameters

-4.3±12.7a-1.2±10.5HR (bpm)

-3.0±8.4-1.6±8.5DBP (mmHg)

-8.6±16.4-3.6±15.4SBP (mmHg)

Data are means ± SD; SBP, Systolic Blood Pressure; DBP, Diastolic Blood Pressure;HR, heart rate; bpm, beats per minutea P= 0,07

Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65

3.40±0.423.34±0.39LAD(cm)

Plac (n = 15)

Sib (n = 24)

Parameters Plac w 24 (n = 15)

Sib w 24 (n = 24)

3.35±0.413.34±0.39

76.02±17.5175.42±15.72LVM(g/m²)

72.84±4.9773.09±5.13LVEF(%)

Data are means ± SDNS for all

74.05±16.2475.42±15.72

74.65±6.673.09±5.13

LAD= Left Atrium Diameter; LVEF= Left Ventricular Ejection Fraction LVM= Left Ventricular Mass

Godoy-Matos et al. J Clin Endocrinol Metabol. 205;90:14 60-65

Intervenções comportamental-farmacológicascombinadas podem ser úteis para adolescentes

obesos

Sibutramina: baixo risco cardiovascularSibutramina: baixo risco cardiovascular

• Coorte, prospectivo,2001-4, todos prescritos sibutramina

• N=15 686 FU p/eventos fatais e 9471 p/ nãofatais com métodos intensivos

• Mortalidade todas as causas 0.13 (95% CI O risco de morte CV nessa POPULAÇÃO GERAL de pacientes

• Mortalidade todas as causas 0.13 (95% CI 0.05, 0.27) 100 tratamentos/anos de exposição

• A taxa de morte CV foi 0.07 (95%CI 0.02, 0.19) 100 tratamentos/anos

Com sibutramina foi menor do que tem sido relatado em outrasPopulações de obesos. O resultado deste estudo sugere que umamelhor avaliação do perfil risco-benefício da sibutramina é, agora,necessário

Jan 2004-Dez 2005

Budnitz D JAMA. 2006;296:1858-1866

Budnitz DS et al Ann Int Med 2007;147:755-765

Análise post hoc do estudo INVEST confirma aumento de risco CV e mortalidade com Antiinflamatórios:

The INternational VErapamil Trandolapril STudy

Análise post hoc do estudo INVEST confirma aumento de risco CV e mortalidade com Antiinflamatórios:

The INternational VErapamil Trandolapril STudy

HR ajustado = 1.47 (CI, 1.19-1.82; P = .0003)

Uso cronico n= 882 e não cronico n= 21,694(n = 14,408 nunca usou e n = 7286 uso for intermitente; Média de FU 2.7 anos

Bavry A 2011 Am J Med 124;614

Risco de IAM/Morte associado aos AINH em pessoas saudáveis

Risco de IAM/Morte associado aos AINH em pessoas saudáveis

Fosbøl, Clin Pharmacol Ther. 2009;85:190

NewcomerNewcomer J.W.J.W. EtEt al. al. AbnormalitiesAbnormalities in in glucoseglucose regulationregulation duringduring antipsychoticantipsychotic treatmenttreatment ofSchizophreniaofSchizophrenia. . ArchArch GenGen

PsychiatryPsychiatry 2002; 59: 3372002; 59: 337--345345..

ConsensoConsenso Drogas Drogas AntipsicóticasAntipsicóticas, Nov. 2003, Nov. 2003

New Onset DM DKA/Coma DeathsClozapine 242 80 25

Olanzapine 225 100 23

Quetiapine 33 23 9

Risperidone 131 36 5

Case Reports*: SummaryCase Reports*: Summary

Quetiapina 46 casos de DM21 Cetoacidoses/11 mortes

Koller E 2004 J Clin PsyRisperidone 131 36 5

Ziprasidone 1 1 0

• MedWatch findings are especially striking1,2

- Because of high proportion of new-onset DM in younger patients that was associated with initiation of antipsychotic therapy and improved with cessation

- Because DKA is unusual among patients with type 2 diabetes and is very rare as a first manifestation of illness3

1. Koller et al. Am J Med. 2001;111:716-723. 2. Koller et al. Pharmacotherapy. 2002;22:841-852.3. Chiasson et al. CMAJ. 2003;168:859-866.

Koller E 2004 J Clin Psy

• De 953 pacientes 5 desenvolveramDoença Renal Aguda (DRA) ANTES

• DEPOIS, numa observação de 12

WEIR Et al. 2011 ARCH INTERN MED 171: 703-04

• DEPOIS, numa observação de 12 meses 18 pacientes desenvolveramDRA (p=0.01)

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O que este estudo adiciona :O que este estudo adiciona :Mostrou uma larga variedade de agentes redutores do peso ilícitos, de venda livre, que incluiam drogas registradas, banidas e análogos farmacêuticos. Eles podem causar significativa toxicidade e mesmomortalidade

O que já se sabe :Adulterações de medicações de venda livre foram relatadas antes. Entretanto, até agora não havia umestudo detalhado sobre produtosemagrecedores ilícitos

Relato de caso: FTT 35aRelato de caso: FTT 35a�Em 04/2010, peso 126kg. IMC 42.7kg/m2, Cintura 125cm, PA 130/80, CT 195, TG 204HDL 40, LDL 114, Glicemia 99mg%, Insulina 34.2uU/ml Usando Enalapril 20mg/d + Diusix

Iniciada dieta baixo teor de CHO + Sibutramina 10mg + exercícios�Em 20/07/2011 Peso 85.3kg (-.41kg) IMC 28.8 kg/m2 cintura 91cm PA 120/80, CT 143TG 53, HDL 58, LDL 74, Glicemia 80mg% e Insulina 4.8uU/ml

Sem Diusisx há 6 meses, Sem sibutramina há 60dias, Enalapril 5mg/d (suspenso hoje)

Berrington de Gonzalez et al. N Engl J Med 2010;363:2211-9.

ConclusõesConclusões

• A obesidade é uma doença com bases genéticas

• Genes se expressam no SNC e codificam para apetite/saciedadecodificam para apetite/saciedade

• Alto índice de morbi-mortalidade• Os medicamentos são eficazes• Não apresentam razão risco/benefício

maior do que diversas drogas de uso comum

1. A população do SCOUT representa a práticaclínica no Brasil?

2. V.Sa prescreveria SIB para uma paciente aos 88 anos e HPP de AVC ou IAM?

3. A análise do SCOUT excluiu satisfatoriamente3. A análise do SCOUT excluiu satisfatoriamentetodas as outras possíveis causas que podem tercausado a diferença nos desfechos?

4. Que outro estudo apresentou EAS cardio-vasculares? Com sibutramina ou qq outro agente?

5. É acertado deixar os pacientes sem medicaçãobaseados em um único estudo ?

6. A ANVISA está preparada para coibir o “Efeito Lei Seca” – ou seja o uso ilícito, disfarçado, dessas substâncias?

7. O que a ANVISA tem feito em relação às fórmulasmilagrosas, aos medicamentos antienvelhecimento, à injeção de procaína, ao uso de GH, aos “naturais” contendo drogas ??

Se a ANVISA é incapaz de coibir a má prática, não deve impedir a

boa prática

Se a ANVISA é incapaz de coibir a má prática, não deve impedir a

boa prática

Muito obrigado! Muito obrigado!

Define a autorização para prescrição

de substâncias psicotrópicas

Schedule

Potencial para abuso

Uso médico Risco de dependência , sob supervisão médica

Exemplo

I Alto Não aceitável Alto Heroína

II Alto Sim Alto risco de dependência física e

Morfina, Anfetaminadependência física e psicológica

III < I ou II Sim Baixo a moderado risco de dependência física e alto risco de dependência psicológica

Barbitúricos

IV Baixo Sim Limitada dependência física e psicológica

AnorexígenosBenzodiazepínicos

V Baixo < IV Sim <IV Antitussígenos com codeína

Primeiro critério:Primeiro critério:

� Doença Arterial Coronária com pelo menos 1 dos fatores abaixo:�Hospitalização prévia por IAM > 3 meses�Angina estável ou instável com DAC multiarterial (

> 50% de estenose em pelo menos 2 artérias maiores) ou teste de stress positivomaiores) ou teste de stress positivo

�PTCA ou colocação de stent multiarterial > 3 meses

�RVM com angina atual�RVM > 4 anos sem angina atual�DAC multiarterial ( > 50 % estenose em pelo

menos 2 artérias principais

Segundo critério:Segundo critério:

�AVC não hemorrágico há mais de 3 meses documentado por TC ou RNM

A escolha dos pacientes: como eram os pacientes do SCOUTA escolha dos pacientes: como eram os pacientes do SCOUT

1. O desfecho composto aconteceu em 10%dos controles x em 11.4% do grupo sibutramina (p= 0.023)

2. IAM não fatal e AVC foram os desfechos

Resultados conhecidos

2. IAM não fatal e AVC foram os desfechos mais frequentes

3. Não houve aumento de mortalidade4. RR= 16% e Risco absoluto 1.4%

População de Estudopara um agentepara um agenteantiobesidade oupara uma estatina