diabetes e complicaÇÕes cardiovasculares 06/10/2011

DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES 06/10/2011

NÃO EXISTEM CONFLITOS DE INTERESSE NESTA APRESENTAÇÃO

FONTE: FEDERAÇÃO INTERNACIONAL DE DIABETES

A RESISTÊNCIA ARTERIAL (MENOR COMPLACÊNCIA) É UMA MEDIDA CUMULATIVA DOS DANOS PROVOCADOS PELOS FATORES DE RISCO CV SOBRE A PAREDE

ARTERIAL COM O PROGREDIR DA IDADE

↓ Complacência arterial

Pressão arterial média

LÍPIDES

GLICEMIA

40 anos 80 anos

O ESCORE DE RISCOPODE VARIAR EM

CADA ÉPOCA, SE OS FR FLUTUAM EM

DIREÇÕES OPOSTAS

Eventos CV

Modificado de Nilsson PM et al Hypertension. 2009;54:3-10

A área cinza mostra que o clínico, em geral,

desconhece os fatores de risco que estão atuando

nesta faixa de idade

Parede arterial 100 % anormal

Parede arterial 100 % normal

CHINA ÁSIA SUL

ÁSIA LESTE

ÁFRICA NORTE

GOLFO AMÉRICA LATINA

RÚSSIA

N 9493 21107 9067 3623 11971 1032 2954

Duração do DM (anos)

7,9 6,7 12,5 11,4 10,2 15,5 9,6

Complicações gerais (%)

86,1 94 90 89,7 79,9 90,7 96,1

DCV (%) 22,9 32,5 29,4 28,5 30,5 35,3 74,6

IRC (%) 26,1 28,7 34,6 36,5 43,6 41,8 41,7

Retinopatia (%) 25,6 22 29,9 41,2 36,8 41,2 71

Neuropatia (%) 33,7 29,4 40,1 38,9 56 47,6 84,4

O DIABETES MELLITUS E SUAS IMPLICAÇÕES CLÍNICAS(Zilov AV, et al. 7º. Congresso ADA, 2011)

DESFECHOS:

PRIMÁRIO (morte C.V. + IAM não fatal + AVC não fatal)

REDUÇÃO INTENSA DE EVENTOS (no. 2363)

(N)

REDUÇÃO PADRÃO DE EVENTOS (no. 2363)

(N)

HR P

208 237

0,88 0,20

SECUNDÁRIO

IAM não fatal 126 146 0,87 0,25

AVC (todos) 36 62 0,59 0,01

AVC não fatal 34 55 0,63 0,03

Mortalidade total

150 144 1,07 0,55

Morte CV 60 58 1,06 0,74

ESTUDO ACCORDDiabéticos de alto risco cardiovascular (N = 4733)

RISCO ABSOLUTO (EVENTOS POR 1000 PACIENTES/ANO)

“END POINT” CLÍNICO CONTROLE RIGOROSO

CONTROLE MENOS

RIGOROSO

VALOR DE P REDUÇÃO DO RISCO

Qualquer “end point” relativo ao diabetes

50,9 67,4 0,0046 24 %

Mortes relacionadas ao diabetes

13,7 20,3 0,019 32 %

Infarto do miocárdio 18,6 23,5 0,13 21 %

Acidente encefálico 6,5 11,6 0,013 44 %

Doença vascular periférica

1,4 2,7 0,17 49 %

Doença microvascular 12,0 19,2 0,0092 37 %

Controle pressórico, mais ou menos rigoroso, em relação a eventos micro e macrovasculares no diabetes tipo 2 (UKPDS)

N = 5102 - Seguimento: 20 anos

US Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13

Resistência à insulina

Risco CV

Seticemia por Gram -

Alterações cognitivas

AIDS

CâncerHepatite C

(1/3 têm DM)

Esteato hepatite

Síndrome dos ovários

policísticos

DM 2

Obesidade

Hipertensão arterial

EFEITOS DA RESISTÊNCIA À INSULINA

IRS-1 IRS-1 IRS-1 IKKβ IKKβ IRS-1

Insulina Insulina Insulina Insulina

R.I. R.I. R.I. R.I.

Pi-3-quinase Pi-3-quinase ↓ Pi-3-quinase ↓ Pi-3-quinase

PDK-1 PDK-1 ↓ PDK-1 ↓ PDK-1

Akt Akt/PKCζ ↓ Akt ↓ Akt/PKCζ

NOs ↓ NOs

↑ NO↑ Translocação do GLUT4

↓ NO

↓ Translocação do GLUT4

↑ VASODILATAÇÃO ↑ CAPTAÇÃO DA GLICOSE DISFUNÇÃO ENDOTELIAL

RESISTÊNCIA À INSULINA

ENDOTÉLIO SAUDÁVEL

Tecido adiposo e músculo esquelético

ENDOTÉLIO INFLAMADO: DOENÇAS METABÓLICAS (D.M.) E CARDIOVASCULARES

Tecido adiposo e músculo esquelético

Citoquinas,AGL

VIAS METABÓLICAS EM ENDOTÉLIO SAUDÁVEL E EM DOENÇAS METABÓLICAS E CARDIOVASCULARES

Modificado de Kim J et

al. Circulation,

2006; 113:1888-

1904

Autofosforilação em tirosina

fosforilação em serina

IRS-1

Pi-3-quinase

PDK-1

Akt

↑ GSK3B ↑ β amilóide

Hiperfosforilação da proteína TAU

Contribuem para a doença de Alzheimer

A enzima que degrada a insulina (IDE) é a mesma que

degrada a substância β amilóide

Citoquinas inflamatórias (IL6, TNF-α) e AGL, AII aumentadas e

originadas de outros tecidos (por exemplo, tecido adiposo)

Fosforilam o IRS-1/IRS-2 do

receptor insulínico em serina e não em

tirosina

Favorecem a expressão da proteína APP (proteína

precursora do amilóide)

Insulina

R.I.

RESISTÊNCIA INSULÍNICA NO ENCÉFALO (HIPOTÁLAMO, HIPOCAMPO)

↑ R.I.

↓ IDE

↑ β-amilóide

↑ Insulina

IRS-1

Pi-3-quinase

PDK-1

Akt

Fosforilam o IRS-1/IRS-2 do receptor insulínico em serina e não em tirosina

Insulina

R.I. Ativam osreceptores de

membrana TLR4 (Toll like receptors) (Toll 4). Receptores em

todas as membranas e nos macrófagos

AGL e ácidos graxos de bactérias Gram – (lipopolissacarídeos), pedaços de patógenos (membranas

de bactérias, pedaços de DNA e de RNA de vírus), etc.

MYD88MAL/TIRAP

IRAKTRAF 6TAK 1

IKKβ/IκB/NFκB

TNF-α; IL6; iNOs (do tecido adiposo)

JNK (“Junk”). É uma serina quinase

BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA

↓ Transporte da GLUT ↑ Resistência à insulina

Dieta hiperlipídica também ativa serinas quinases (JNK e IKKβ) que fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina

Fígado, tecido adiposo, encéfalo

BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA

IRS-1

Pi-3-quinase

PDK-1

Akt

↓ NO

↓ Transporte da GLUT

No estômago existe menor concentração de bactérias (101 a 103/ml), mas aumentam no

colon (1011 a 1012/ml)Insulina

R.I.

Os produtos enzimáticos finais e as citoquinas produzidas

fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina e não em tirosina

↑ Resistência à insulina

No cólon do indivíduo magro há menor quantidade de GRAM -

No cólon do indivíduo obeso essa quantidade é maior

Os obesos têm alta permeabilidade da membrana da barreira intestinal para os

lipopolissacarídeos das bactérias do trato gastro

intestinal. A dieta hiperlipídica, por dissolver os lipopolissacarídeos das bactérias, os

absorve mais facilmente

Ativam os receptores TOll 4

Fígado, tecido adiposo, encéfalo


INTESTINO:↑ LPS

↓ NOS

HIPOTÁLAMO:↓ controle do

apetite e↓ Akt

FÍGADO: ↓ Akt e ↑ produção

de glicose

MÚSCULO ESQUELÉTICO:↓ Akt e ↓ captação de glicose

TECIDO ADIPOSO e MACRÓFAGOS:↑ TNF-α e ↑ IL-6

1º. TERCIL

5

10

0

Incidência(%)

15

20

25

30

35

2º. TERCIL 3º. TERCIL

Resnick H et al. Diabetes Care 2003Tercil do HOMA-IR

A HIPERINSULINEMIA PREDIZ O DIABETES

O PAPEL DA RESISTÊNCIA À INSULINA (RI) E DA HIPERGLICEMIA NA ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA

(CALCIFICAÇÃO DAS CORONÁRIAS)

Não RI RI Não diabético

Diabético recente

Diabético antigo

Pré-diabétic

o

Meigs JB et al. Diabetes Care 2002;25:1313-19

26

51

14

93

148

180

Escore médio de cálcio: > 170

INTOLERÂNCIA À GLICOSE AUMENTA PROGRESSIVAMENTE O RISCO DE MORTALIDADE CARDIOVASCULAR

G < 140 mg/%(Sobrecarga)

Intolerância à glicose. Pré-

diabético

G ≥ 200 mg/%. Diagnóstico

precoce

Diabético

Eschwede E. Horm Metab Res,1995;17(Suppl):14-46

P < 0,01

0

10

20

30

40

REDUÇÃO DO RISCO DAS COMPLICAÇÕES DO DM COM A REDUÇÃO DA HEMOGLOBINA GLICADA

Redução do risco (%)

Br Med J. 2000;321:405-412

Microvascular

Qualquer desfecho

do DMÓbito

pelo DM IAM fatal e não fatal

Amputação ou óbito por DVP

Redução de 1 % da HbA1 média já reduz as complicações do DM

0

3

5

7

9

11

13

15

20

7 8 9 10 11 12

Retinopatia

Nefropatia

Neuropatia

Microalbuminúria

HEMOGLOBINA GLICADA E COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES

Hemoglobina glicada (%)

Risco relativo

Diabetes,1995;44:969-83.

0

4

8

12

16

20

24

OBESIDADE ABDOMINAL E RISCO DE DIABETES MELLITUS

Circunferência abdominal (cm)

Risco relativo

< 71 71-75,9 76-81 81,2-86 86,1-91 91,1-96,3 > 96

Sobrepeso, se for gordura visceral, também leva ao DM

0,00

0,45

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85E

spes

sura

IM

da

caró

tid

a IM

(m

m)

ESPESSURA ÍNTIMA-MÉDIA DE ARTÉRIAS CARÓTIDAS COMUM E INTERNA EM PACIENTES DIABÉTICOS DO TIPO 1 APÓS 6 ANOS DE TERAPIA INTENSIVA, PAREADOS

COM CONTROLES NÃO DIABÉTICOS

N Engl J Med, 2003;348(23):2294-2303.

HOMENS HOMENSMULHERES MULHERES

Artéria carótida comum

Artéria carótida interna

Pacientes diabéticos

Pacientes não diabéticos

P < 0,001

P < 0,001

P < 0,001

P = 0,003

As colunas representam os 2º.

e 3º. quartis da distribuição

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0 8 9 10 11 12

Tratamento intensivo

Tratamento convencional

Anos desde a entrada

Incidência cumulativa de

eventos

1 2 3 4 5 6 7 13 14 15 16 17 18 19

P = 0,02

N Engl J Med, 2005;353(25):2643-53.

INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 1

Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal

N = 1441

ESPESSURA DA CMI DA CARÓTIDA CONFORME A PRESENÇA DE SÍNDROME METABÓLICA E DE DIABETES TIPO 2

NENHUMA SEM S. METAB

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

0,7

MM

S. METAB SEM S. METAB S. METAB

SEM DIABETES COM DIABETESKawamoto R et al. J Atheroscler Thromb. 2007;14:78-85 (2)

P < 0,01

0

10

20

30

40

Mortalidade (%)

- DM≤ 198 mg/dl

N = 1078

- DM > 198 mg/dl

N = 135

MORTALIDADE APÓS INFARTO AGUDO CONFORME GLICEMIA ELEVADA NA ADMISSÃO HOSPITALAR, INDEPENDENTE DO DIABETES

Wahab NN et al. J AM Coll Cardiol, 2002;40:1748-54

+ DM ≤ 198 mg/dl

N = 167

+ DM > 198 mg/dl

N = 282

8,1

23,7

18,3 18,8

P < 0,0001

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

SOBREVIDA(%)

5 10 15 20 25 30

DIAS

1,0

0

CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE EM RELAÇÃO À GLICEMIA DE JEJUM, EM NÃO DIABÉTICOS, APÓS INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

Glicemia normal em jejum

P = 0,0001

Glicemia de jejum 110-121

Glicemia de jejum 122-138

Glicemia de jejum > 138

Suleiman M et al. Circulation, 2005;111:754-60

0

20

40

60

80

SOBREVIDA(%)

1 2 3 4 5 6 7

ANOS

100

0 8

CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE POR DAC EM 1059 INDIVÍDUOS COM DM2 NÃO INSULINO-DEPENDENTES E

1378 NÃO DIABÉTICOS, COM E SEM INFARTO PRÉVIO

Não diabéticos sem infarto prévio

Diabéticos sem infarto prévio

Não diabéticos com infarto prévio

Diabéticos com infarto prévio CI = 95 %

Haffner Steven et al. N Engl J Med, 1998;339(4):229-234.

0

2

4

6

8

RISCO RELATIVO

55 60 65 70 75 80 85

PRESSÃO DIASTÓLICA (mmHg)

Messerli Franz et al Ann Int Med, 2006;144(12):884-93.

90 95 100 105 110 115

10

INTERAÇÃO ENTRE DIABETES E PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA COM EVENTO PRIMÁRIO CORONARIANO (intervenção cirúrgica ou

percutânea).

Não diabéticos

Diabéticos

0

5

10

No. DE EVENTOS CARDIOVASCULARES

Morte de causas

CV

AVC Infarto do

miocárdio

Terapia intensiva

Terapia convencional

15

20

25

30

35

40

Revascu-larização cirúrgica

Revascu-larização

percutânea

Revascu-larização periférica

Amputação

MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS TIPO 2

Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008;358(6):580-91.

N = 160 PACIENTES E COM MICROALBUMINÚRIA

0

10

20

30

40

50

60

Pacientes (no.)

4 anos 8 anos 13 anosPós-estudo

Terapia intensiva


DIABÉTICOS TIPO 2 COM DESENVOLVIMENTO OU PROGRESSÃO DE RETINOPATIA DIABÉTICA

Gaede Peter et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-591.

0

2

3

4

5

6

Sem diabetes > 15 anos antes do

diagnóstico

10-14,9 anos antes do

diagnóstico

< 10 anos antes do

diagnóstico

1 1,00

2,82

3,71

5,02

Eventos C.V.(%)

EVENTOS CARDIOVASCULARES EM MAIS DE 40.000 MULHERES COM E SEM DIABETES 2, ACOMPANHADAS POR 20 ANOS

Hu F et al. Diabetes Care, 2002

0

10

20

PACIENTESQUE ATINGIRAM AS

METAS (%)

Hemoglobina glicada

(< 6,5 %)

Colesterol(<175 mg/%)

Triglicérides(< 150 mg/%)

Terapia intensiva


30

40

50

60

70

80

P.A. sistólica (< 130 mmHg)

P.A. diastólica (< 80 mmHg)

INTERVENÇÃO MULTIFATORIAL E DOENÇA CARDIOVASCULAR EM DIABÉTICOS DO TIPO 2

Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2003,348(5):383-93.

N = 80Seguimento por

7,8 anos

0

10

20

30

40

50

60

0 36 48



Meses de seguimento

Composição primária do evento

final (%)

12 24 60 72 84 96

P = 0,007

CURVAS DE KAPLAN-MEYER ESTIMANDO A COMPOSIÇÃO DO “END POINT” DE MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM

O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 2

Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008; 348(5):580-591

Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, revascularizações cirúrgica

e percutânea coronariana, AVC não fatal, cirurgia vascular periférica e amputação

N = 160

TERCIL INFERIOR

TERCIL MÉDIO

TERCIL SUPERIOR

FRAMINGHAM HR = 0,84

P = 0,39

HR = 0,68

P = 0,02

HR = 1,04

P = 0,77

UKPDS (índice) HR = 0,88

P = 0,52

HR = 0,76

P = 0,08

HR = 1,02

P = 0,89

CHARLSON (Índice) HR = 0,99

P = 0,94

HR = 0,57

P = < 0,01

HR = 0,94

P = 0,61

MORTALIDADE EM 04 ANOS (índice prognóstico)

HR = 0,70

P = 0,04

Hr = 0,99

P = 0,96

HR = 0,94

P = 0,63

OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS SÃO MAIORES EM PACIENTES COM RISCOS CV MODERADOS E BAIXOS

JAMA 2006;15:295(7):801-8

Incidência cumulativa

de nefropatia terminal

(%)

0

5

10

15

20

25

30

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Anos a partir do diagnóstico de proteinúria persistente

Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.

A proteinúria é um marcador importante (e passível de modificação) de gravidade da nefropatia

subjacente, bem como importante preditor de progressão para nefropatia terminal (NT).

DESENVOLVIMENTO DE NEFROPATIA TERMINAL NO DIABETES TIPO 2 DEPOIS DO DIAGNÓSTICO DE PROTEINÚRIA

0

10

20

30

0 3 4



Anos de estudo

PACIENTES (%)

1 2 5 6 7 8

P = 0,001

DCCT trial. N Engl J Med, 1993;329(14):977-86

9

INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EXCREÇÃO URINÁRIA DE ALBUMINA ≥ 300 mg/24 h EM DIABÉTICOS INSULINO DEPENDENTES, RECEBENDO TERAPIA CONVENCIONAL OU

INTENSIVA E COM RETINOPATIA(N = 715)

40

50

U-Prot = concentração proteína na urina

Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–39.

AVC

P <0,001Incidência (%)

0

10

20

30

40

A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Meses

A

B

C P < 0,001

DAC

INFLUÊNCIA DA PROTEINÚRIA NO RISCO DE AVC E EVENTOS CORONARIANOS NO DIABETES TIPO 2

Sobrevida(%)

Modificado de Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755-1762.

≤ 90

Even

tos /

1.0

00

Pac/a

no

Paciente diabético

n= 1.501; p= 0,016

≤ 85 ≤ 80 ≤ 90 ≤ 85 ≤ 80

Paciente não diabético

n= 18.790; p= NS

24,4

18,6

11,99,9 10,0 9,3

51,3%redução

risco

0

5

10

15

20

25

30

HOT TRIAL: EVENTOS CARDIOVASCULARES EM DIABÉTICOS E EM NÃO DIABÉTICOS. AVALIAÇÃO PELA PA DIASTÓLICA APÓS

4 ANOS.

Proporção com microalbuminúria

ESTUDO AusDiab(N = 10.596)

IGT NG0

5

25

20

30

10

15

DM IFG

13,8

25,4

3,7

18,5

4,8

10,3

2,5

8,3

Am J Kidney Dis. 2004;44(5):792-8

Não hipertenso

Hipertenso

DM = diabetes

IGT = intolerância à glicose

IFG = Glicemia de jejum elevada

NG = Glicemia normal

GLICOTOXICIDADE

• Estresse oxidativo• Formação do angiotensinogênio

• Sinalização proinflamatória• Via hexosamina

LIPOTOXICIDADE

• Estresse oxidativo• Sinalização proinflamatória

• Via ceramida

INFLAMAÇÃO

Fatores proinflamatórios(TNF-α, IL-6, IL-1β, PA-1, PCR)

• Quinases e fatores de transcriçãoJNK, IKK β, NFкB, AP-1

Modificado de Kim J, et al. Circulation, 2006; 113;1888-1904


Disfunção endotelial

DIABETESOBESIDADE

DISLIPIDEMIA

DOENÇA CORONÁRIAHIPERTENSÃO

ATEROSCLEROSE

PONTOS IDADE HDL COLESTEROL TOTAL

PA NÃO TRATADA

PA TRATADA

FUMO DIABETES

-2 > 60 < 120

-1 50-59

0 30-34 45-49 < 160 120-129 < 120 NÃO NÃO

1 35-44 160-199 130-139

2 35-39 < 35 200-239 140-159 120-129

3 240-279 > 160 130-139 SIM

4 > 280 140-159 SIM

5 40-44 > 160

6 45-49

7

8 50-54

9

10 55-59

11 60-64

12 65-69

13

14 70-74

15 > 75

PONTUAÇÃO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR EM HOMENS PARA DOENÇA CORONARIANA, ACIDENTE ENCEFÁLICO, INSUFICIÊNCIA VASCULAR

PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

D’Agostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

PONTOS PARA

HOMENS

IDADE CARDÍACA/VASCULAR

< 0 < 30

0 30

1 32

2 34

3 36

4 38

5 40

6 42

7 45

8 48

9 51

10 54

11 57

12 60

13 64

14 68

15 72

16 76

≥ 17 > 80

D’Agostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

Idade vascular sem diabetes

Idade vascular com diabetes

Idade real do paciente

ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR

≥ 3 Fatores de risco, lesão de órgão-alvo

ou SM - D.M.

Risco

adicional

muito alto

1 a 2 fatores

de risco

Alto risco

adicional

Moderado

risco

adicional

Nenhum fator

de risco

Estágio 2

(160-179/100-109)

Estágio 1

(140-159/90-99)

LIMÍTROFE

(130-139 ou 85-89)

NORMAL

(120-29 ou 80-84)

ÓTIMO

(< 120 ou < 80)

Risco

basal

SM: síndrome metabólica; D.M.: diabetes mellitus. VI Diretrizes para o Tratamento da Hipertensão Arterial, 2010

Estágio 3

(≥ 180/≥ 110)

NORMOTENSÃO HIPERTENSÃO

Outros fatores de

risco ou doenças

Condições clínicas associadas

Risco

basal Risco

basal

Risco baixo

adicionalRisco baixo

adicional

Risco baixo

adicional

Moderado

risco

adicional

Moderado

risco

adicional

Moderado

risco

adicional

Moderado

risco

adicional

Alto risco

adicional

Alto risco

adicional

Alto risco

adicional

Risco

adicional

muito alto

Risco baixo

adicional

Risco adicional muito alto

< 15 % 15 – 20 % 20 – 30 % > 30 % Em 10 anos

diabetes e complicaÇÕes cardiovasculares 06/10/2011

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