dezembro/2020 jardel alves moreira

Dezembro/2020

JARDEL ALVES MOREIRA

DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS

– REATIVIDADE E PREDIÇÃO

O CONTEÚDO DESTA APRESENTAÇÃO NÃO NECESSARIAMENTE

REPRESENTA AS OPINIÕES DA BRAINFARMA S.A.

AS OPINIÕES OU RECOMENDAÇÕES AQUI APRESENTADAS SÃO

PESSOAIS.

AVISO LEGAL:

REAÇÕES ORGÂNICAS:

• A grande maioria das reações orgânicas são polares (ocorre entre

espécie rica em elétrons (Nucleófilo) com espécie deficiente em elétrons

(Eletrófilo).

• Polaridade surge da diferença de eletronegatividade entre átomos ou

estados de hidribidização.

• Átomos mais eletronegativos polarizam as ligações, atraindo os elétrons.

• Elementos como F, O, N, Cl, Br, etc são mais eletronegativos do que o

carbono.

• As reações polares ocorrem entre regiões de alta densidade eletrônica e

regiões de baixa densidade eletrônica.

• Hibridização e eletronegatividade: C sp > sp2 > sp3

➢ Polarização de ligações químicas:

➢ EFEITOS ELETRÔNICOS: INDUTIVO

• Ao longo de ligações sigma (ligação simples)

• Nuvem eletrônica deslocada em direção ao átomo mais eletronegativo.

• Polarização - diminui com a distância do átomo mais eletronegativo.

• Grupos doadores de elétrons estabilizam carga positiva (Ex. carbocátion).

• Grupos retiradores de elétrons estabilizam carga negativa (Ex. carbânion).

Ligação apolar d+ d+ d-d+

➢ EFEITOS ELETRÔNICOS: RESSONÂNCIA

• Ao longo de ligações p (Dupla ligação).

• Pode ser propagada ao longo de um sistema conjugado.

• Movimento: elétrons p em direção à uma carga positiva ou à uma ligação p.

• Movimento: par de elétrons não compartilhado em direção à uma ligação p.

Nucleófilo: “que possui afinidade por núcleos” – possui um átomo rico

em elétrons capaz de doar par de elétrons para formar ligações.

Eletrófilo: “que possui afinidade por elétrons” – possui um átomo pobre

em elétrons capaz de receber o par de elétrons para formar ligações

➢ DEFINIÇÕES:

➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:➢ CONSIDERAÇÕES GERAIS:

• Síntese orgânica: busca das melhores condições (temperatura, reagentes,

solventes, catalisadores, etc.) para conversão de reagentes em produtos.

• Degradação em fármacos: Condições não necessitam ser ideais, já que um

pequena quantidade de produto de degradação (PD) pode ser crítica

para a qualidade do fármaco. Paracetamol – dose máx. diária 4000 mg.

IMPORTANTE: POSSÍVEL PREVER A ROTA DE DEGRADAÇÃO, MAS NÃO

O NÍVEL DA DEGRADAÇÃO.

➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:

➢ FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE UMA FORMULAÇÃO:

IFA/EXCIPIENTE FORMULAÇÃO AMBIENTE

Estrutura química Razão IFA-Excipiente Temperatura

Impurezas Processo Embalagem

Forma física Forma farmacêutica Luz

Umidade Oxigênio

Tamanho de

partículas

Polimorfismo


FORMULAÇÃO

FÁRMACÊUTICA

IFA PRODUTO

EXCIPIENTES

INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS

IFAIFA

Baseado em características intrínsecas da molécula

➢ DEGRADAÇÃO EM SÓLIDOS:

INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS EM FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA:

• Interações ocorrem na interface entre os grânulos

• Tamanho de partículas

• Reação é facilitada por mobilidade molecular.

• Processo produtivo (granulação, mistura seca, etc.)

➢ ROTAS MAIS COMUNS DE DEGRADAÇÃO:

• 1) Eliminação/ Desidratação

• 2) Substituição Nucleofílica

• 3) Racemização/ Epimerização

• 4) Descarboxilação

• 5) HIDRÓLISE

• 6) OXIDAÇÃO

OBS: formulações farmacêuticas são multicomponentes e vários

reações de degradação podem ocorrer simultaneamente.


1) Eliminação/

Desidratação:

➢ Eliminação/Desidratação• Reação em que um grupo é eliminado do molécula.

• RESULTA EM FORMAÇÃO DE DUPLA LIGAÇÃO.

➢ Grupo funcionais susceptíveis:

• ÁLCOOIS (Desidratação)

• HALOGÊNIOS (desidro-halogenação)

➢ Efeito eletrônico -Estabilidade de carbocátion:

Efeito indutivo dos grupos alquil, aproximam seus elétrons do carbocátion

auxiliando na estabilizando.

➢ Efeito estérico:• C mais substituído > tensão

• maior o substituinte > tensão.

➢ DESIDRATAÇÃO DE ÁLCOOIS:

• Ordem de reatividade: 3º > 2º > 1º

• Carbocátion 3º mais estável.

• Catálise ácida.

➢ DESIDRATAÇÃO OLMESARTANA MEDOXOMIL:

Olefinic Impurity – USP

➢ DESIDRATAÇÃO DE CORTICOIDES:

Ref.: Organic Chemistry of Drug Degradation; Min Li 2012, RSC Drug Discovery Series

➢ DESIDRO-HALOGENAÇÃO:

• Reatividade: I > Br> Cl> F

• Fatores Estéricos: 3º> 2º> 1º PRATICAMENTE NÃO OCORRE

• Força de ligação: CH3-F (108 kcal/mol)

CH3-Cl (85 kcal/mol)

CH3-Br (70 kcal/mol)

CH3-I (57 kcal/mol)

2) Substituição

Nucleofílica:

➢ Substituição nucleofílica

• Reação em que um grupo ou átomo é substituído por outro.

➢ Grupo funcionais susceptíveis: HALOGÊNIOS

• Fatores que afetam a reatividade:

• Estrutura do substrato (Fatores estéricos).

• Reatividade do nucleófico (grupo de ataque – em fármacos OH ou

aminas 1ª e 2ª).

• Estabilidade do grupo abandonador (grupo substituído - I > Br> Cl> F).

• Polaridade do solvente.

➢ Substituição nucleofílica• SN1: Mistura racêmica

• SN2: Inversão de configuração

Ref.: http://www.iq.usp.br/wjbaader/qfl2342/03%20Substituicao%20Nucleofilica.pdf

http://www.iq.usp.br/wjbaader/qfl2342/03%20Substituicao%20Nucleofilica.pdf

➢ SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA:

CMC

➢ Síntese da Carboxilmetilcelulose sódica:

➢ ELIMINAÇÃO X SUBSTITUIÇÃO:

➢ ATENÇÃO

• Dependendo do ácido usado, pode ocorrer reação de Substituição

Nucleofílica (Possível PD “irreal” formado em estudo de estresse).

• Competição entre reações concorrentes.

3)Racemização/

Epimerização

➢ Racemização/ EpimerizaçãoIMPORTÂNCIA:

Pode causar diminuição da atividade biológica, ou mesmo trazer efeitos

adversos.

Tetraciclina: perda de atividade (Exemplo de epimerização):

Talidomida: efeito adverso grave (Exemplo de Racemização):

• Reação envolve a inversão de configuração de um carbono quiral.

• CARBONO QUIRAL: Ligado a 4 substituintes diferentes.

• RACEMIZAÇÃO: moléculas contendo um único centro quiral.

• EPIMERIZAÇÃO: Racemização de 1 centro quiral em moléculas contendo

mais de 1 carbono assimétrico.

• QUAL A DIFERENÇA NA PRÁTICA?

• Racemização – formação de enantiômero (necessário Coluna quiral)

• Epimerização – formação de diastereoisômero (Pode ser separado por

cromatografia convencional).

➢ Racemização/ Epimerização

➢ GRUPOS FUNCIONAIS SUSCEPTÍVEIS:

• Compostos com Centros quirais contendo hidrogênio enolizável.

• Compostos com Centros quirais próximos a duplas ligações, anéis aromáticos.

• Centros quirais passíveis de formação de carbocátion.

➢ NA PRÁTICA:

• Centros quirais α-carbonílicos – CQ vizinho de aldeídos, cetonas, ésteres,

Imidas, etc. – ocorre via enolização.

• Centros quirais em carbonos benzílicos, alílicos, etc. – Ocorre via radicalar ou via

carbocátion.


➢ VIA ENOLIZAÇÃO: (isomerismo)

• TAUTOMERIZAÇÃO – processo em equilíbrio comuns a compostos

carbonílicos, envolvido em várias reações orgânicas.

• Formação de enol/ enolato – pH dependente.

• Equilíbrio deslocado para a forma ceto.


➢ VIA ENOLIZAÇÃO:



pKa Hα = 20

β-dicetonas - pKa = 9

Quanto maior a conjugação mais fácil será a enolização.



• Catálise básica:

IMPORTANTE:Enolato – transforma o carbono sp3

(tetraédrico) em carbono sp2 (planar).

Reação reversível e a captura do

Hidrogênio pode ser por ambas faces da

dupla ligação – Racemização.



• Catálise Ácida:


➢ VIA RADICALAR:

• Centros quirais próximos a duplas ligações, anéis aromáticos.

• C-H em carbonos vizinhos a duplas ligações ou benzílicos - < Energia de ligação.

• O Radical formado pode capturar

um hidrogênio por ambas as faces,

levando a formação de par de

enantiômeros.


➢ VIA RADICALAR:

Ref.: Pharmaceutical Stress Testing Predicting Drug Degradation - Second Edition - Edited by Steven W. Baertschi, página 105.


➢ VIA CARBOCÁTION:• Centros quirais que possam formar carbocátion (ex. álcoois quirais).

• Carbocátion – planar.


Estruturas de ressonância –

estabilização do carbocátion

Mistura racêmica

4) Descarboxilação

➢ Descarboxilação

➢ REAÇÃO LEVA A PERDA DE UMA MOLÉCULA DE CO2

➢ NORMALMENTE CLIVAGEM DE UM ÁCIDO CARBOXÍLICO.

➢ PARTICIPAÇÃO DE GRUPO VIZINHO – ESTADO DE TRANSIÇÃO CÍCLICO.

➢ GRUPOS FUNCIONAIS SUSCEPTÍVEIS:

• Compostos β-dicarbonílicos (β-cetoácidos)

➢ NA PRÁTICA:

• Reação importante na degradação de Ácidos 2-hidroxibenzóicos (Análogos de Ác.

Salicílico)

➢ ATENÇÃO: A estrutura de ressonância do fenol, leva a formação de

uma estrutura similar a um β-cetoácido que sofre a Descarboxilação.

➢ Descarboxilação

dezembro/2020 jardel alves moreira

Documents