Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos

como causa da DPOC

Oliver NascimentoCentro de Reabilitação Pulmonar

Disciplina de Pneumologia

Unifesp / LESF

Geneticamente protegidos

Geneticamente suscetíveis

Modelo de declínio da função pulmonarVariação individual e suscetibilidade ao tabagismo

Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: 16451977; 1: 1645

25 50 75

Idade (anos)

Fumou regularmentee suscetível

a seus efeitos

Incapacitação

Morte

Nunca fumou ou nãosuscetível ao cigarro

Parouaos 45

Parouaos 65

VE

F1

(% d

o v

alo

r ao

s 25

an

os)

† †

100

75

50

25

0

Partículas e gases nocivos

Inflamação

Fatores individuaisGenética

Patologia da DPOC

ProteinasesEstresse oxidativo

GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br

Elastase NeutrofílicaCatepsinasMetaloproteinases

EstádioRisco

Leve

Moderado

Grave

20 70idade

A

Estádio

Risco

Leve

Moderado

Grave

20 70idade

C

idade20 70

B

Idade

D

20 70

GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br

Modelos de evolução de portadores em DPOC

Dentre os portadores de DPOC há

comportamentos evolutivos diferentes

Fumaças/vapores ocupacionais

Tabagismo Infecções respiratórias infância

Suscetibilidade genética

Recolhimento elástico

Inflamação das vias aéreas e

remodelamento

Fluxo aéreo e hiperinsuflação

Genes com ação no equilíbrio entre

protease/antiprotease

Genes com ações pró e anti-inflamatórias

Genes de metabolização xenobiótica

Genes antioxidantes

Genes associados com DPOC• Sistema protease – antiprotease

– Alfa-1 antitripsina– Alfa-1 antiquimiotripsina– Alfa-2 macroglobulina– Matriz metaloproteinase (MMP)

• Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes– Hidrolase epoxido microssomal– Glutationa S-transferase– Citocromo P450 (CYP1A1)– Hemeoxigenase 1– Superóxido dismutase extracelular

• Mediadores inflamatórios– Proteína ligadora de Vitamina D– TNF alfa– Complexo Il-1

• Depuração mucociliar– Regulador transmembrana de fibrose cística (CFTR)

• Hiperresponsividade das vias aéreas– Receptor Beta adrenérgico

A genética não se associa somente com o declínio do VEF1 na DPOC...

Genes e predomínio do local do enfisema

• Pacientes do NETT (muito graves)

• Localização do enfisema apresentou associação com certas alterações genéticas– Polimorfismos em enzimas xenobióticas

• GSTP1• EPHX1

Am J Respir Crit Care Med Articles in Press. Published on March 15, 2007

enfisema de predomínio em regiões apicais

Genes associados com determinantes do exercício

• Capacidade máxima de exercício– Hidrolase epoxido microssomal (EPHX1)– Latent transforming growth, factor- binding protein-4

(LTBP4)

• Teste de caminhada de 6 minutos– LTBP4– Proteína surfactante β (SFTPβ)

• Dispnéia– TGFB1

Hersh CP. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 977 – 984

Deficiência de Alfa-1 antitripsina

A -1 antititripsina

• Produzida e secretada pelos hepatócitos e em menor proporção pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos

• Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia

• Valores normais: 80 – 220 mg/dL

Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169

A deficiência de -1 antititripsina

• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores

• Doença genética autossômica recessiva

• Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi)

• Mais de 100 alelos já foram identificados

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Herança genética(Genótipo)

Produção de -1 antitripsina

RNA m

Alelos: M, S, ZAusência: nulo

Normal Intermediária Baixa

No hepatócito...

Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina

Alelos herdados

Fenótipo Nível séricoValor

(mg/dL)Risco de DPOC em tabagistas

PiMM M Normal 150-350 Geral

PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%

PiZnulo Z Muito baixo 20-45 100%

PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral

PiMnulo M Intermediário 90-110 Geral

PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%

DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

1-antitripsina

Elastase neutrofílica

AsnAsn4646

AsnAsn247247

AsnAsn8383

AsnAsn9595

AsnAsn144144Asp88

Ser173

His41

ILe356Pro357

Met358

Ser359

ILe360

Pro361

Alfa-1 antitripsina e elastase

Crystal RG. Chest 1989; 95; 196-208

Desequilíbrio protease-antiprotease protease-antiprotease

11-Antitripsina-Antitripsina

SLPISLPI ElafinaElafina TIMPsTIMPs

Elastase neutrofílica Catepsinas

Mieloperoxidases

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaEpidemiologia

Fig 4. PI Z

> 20

10 - 19

5 -9

>0 - 4

= 0No testado

2010 - 19 5 -9>0 - 4= 0

No datos

Blanco. Clin Genet 2001; 60: 31-41

Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)

Prevalência

• Não se sabe a real prevalência no Brasil• Outros países:

– Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321

Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25

– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966

O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010

– Entre os portadores de DPOC:• PI*ZZ entre 1 e 4,5%• PI*MZ até 17,8%

A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA

• Estudo em St. Louis (EUA)• 20.000 amostras em banco de sangue• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo

PI*ZZ• Extrapolando para a população local: 700

doentes PI*ZZ indivíduos• Foi encontrado apenas 28 (4%) com

diagnóstico médico

Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina

Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Pouco reconhecimento dos sintomas

1994: 7,2 anos

2003: 5,6 anos

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida

Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaDiagnóstico

• DPOC em adultos jovens (< 45 anos)• DPOC sem fator de risco conhecido• Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões• Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo• Doença hepática sem causa aparente• História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou

bronquiectasias

Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina

II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42

Diagnóstico

• Dosagem de alfa-1 antitripsina sérica– Casos suspeitos

• Determinação do fenótipo– Indivíduos com deficiência comprovada (< 80mg/dL)– Familiares de portadores de deficiência de alfa-1

• Determinação do genótipo– Casos sem explicação (não PiZZ)

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento

Reposição de alfa-1 antitripsina

• Indicação:– Baixos valores de alfa-1 antitripsina– Fenótipo PiZZ ou variantes raras– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%– Parado de fumar há mais de 6 meses– Descartar deficiência de IgA

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Efeito do tratamento substitutivo semanal

Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062

Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias

Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485

Antes tratamentoDurante tratamento

N°

ind

ivíd

uo

s

N° infecções/ano

Efeito do tratamento substitutivo

Wencker et al. Chest 2001;119:737-744

Mudanças do VEF1 em pacientes com VEF1 > 65%.Antes e depois do tratamento.

Efeito do tratamento substitutivoMortalidade

AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

Meses

Mo

rta

lida

de

Registro Internacional Alfa-1

Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,

Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,

África do Sul, Canadá.

A.I.RPaíses participantes

www.separ.es/air.brasil

Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

• Conhecer as características e a freqüência da deficiência de AAT no Brasil.

• Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e seguimento dos pacientes com deficiência de AAT.

• Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes. • Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar

diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento da deficiência de AAT.

• Coletar informações sobre a evolução funcional, a freqüência do tratamento substitutivo e a possível aparição de efeitos adversos com este tratamento.

www.separ.es/air.brasil

• A DPOC apresenta associações com alterações genéticas em diversos sítios relacionados a:– Equilíbrio protease/antiprotease– Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes– Mediadores inflamatórios– Depuração mucociliar– Hiperresponsividade das vias aéreas

Conclusões

• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada– Origina desequilíbrio entre proteases e

antiprotease– Existe uma elevada taxa de infradiagnóstico e

atraso no diagnóstico

• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)

Conclusões

Conclusões

• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:– Maior mortalidade– Maior taxa de declínio da função pulmonar

• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:– Reduz taxa de declínio do VEF1– Reduz exacerbações– Reduz mortalidade