xii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .................................................................................. i

PRASYARAT GELAR ............................................................................ ii

LEMBAR PERSETUJUAN ..................................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ......................................................... iv

PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME ............................................. v

UCAPAN TERIMAKASIH ..................................................................... vi

ABSTRAK ................................................................................................ x

ABSTRACT ............................................................................................. xi

DAFTAR ISI ............................................................................................ xii

DAFTAR GAMBAR …………………………………………………... xvi

DAFTAR TABEL ……………………………………………………… xvii

DAFTAR SINGKATAN ……………………………………………….. xviii

DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………………… xx

BAB I PENDAHULUAN …………………………………………… ... 1

1.1 Latar Belakang ……………………………………………. ............. 1

1.2 Rumusan Masalah ………………………………………… ............. 10

1.3 Tujuan Penelitian …………………………………………. ............. 10

1.3.1 Tujuan umum …………………………………….. ................... 10

1.3.2 Tujuan khusus ……………………………………. .................. 10

1.4 Manfaat Penelitian ………………………………………… ............ 11

BAB II KAJIAN PUSTAKA ………………………………………….. 12

2.1 Prolaps Organ Panggul ……………………………………. ............ 12

2.1.1 Definisi POP …………………………… ................................ 12

2.1.2 Epidemiologi POP ……………………… ................................ 12

2.1.3 Patofisiologik POP…………………. ....................................... 14

2.1.4 Diagnosis POP ………… ......................................................... 15

2.1.5 Klasifikasi POP ......................................................................... 16

xiii

2.1.6 Penanganan POP ……………………….. ................................ 19

2.2 Penyangga Dasar Panggul …………….…………………….. ......... 23

2.2.1 Anatomi dasar panggul …….……………………..… ........... 23

2.2.2 Ligamentum sakrouterina dan perannya…………………… .. 24

2.2.3 Histologik dan biokimia penyangga dasar panggul .................. 27

2.2.4 Peran hormon estrogen pada penyangga dasar panggul ........ .. 30

2.3 Matriks Ekstraseluler ………………………………………… ........ 31

2.3.1 Kolagen ………………………………………………. ........... 33

2.3.1.1 Sintesis kolagen ……………………………… ............. 34

2.3.1.2 Maturasi kolagen …………………………….. .............. 36

2.3.1.3 Degradasi kolagen …………………………… .............. 38

2.3.2 Elastin ………………………………………………… ............. 39

2.3.2.1 Sintesis elastin ………………………………... ............. 40

2.3.2.2 Fibulin-5 ………………………………………. ............ 44

2.4 Reseptor Estrogen ……………………………………………… ..... 45

2.5 Variasi Genetik Reseptor estrogen, Kolagen dan Fibulin-5 ……... .. 51

2.5.1 Single nucleotide polymorphism ………………………. ......... 51

2.5.2 Polimorfisme gen reseptor estrogen ………………………….. 53

2.5.3 Polimorfisme gen kolagen ………………………………….. . 54

2.5.4 Polimorfisme gen fibulin-5 ………………………...………… 56

2.6 Perempuan Bali ................................................................................. 57

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

...................................................................................................... 60

3.1 Kerangka Berpikir ………………………………………………. ... 60

3.2 Konsep Penelitian ………………………………………………. .... 61

3.3 Hipotesis Penelitian …………………………………………….. .... 63

BAB IV METODE PENELITIAN ……… ……………………………. 64

4.1 Rancangan Penelitian …………………………………………… .... 64

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian …………………………………… ... 66

xiv

4.3 Penentuan Sumber Data …………………………………………. ... 66

4.3.1 Populasi target ………………………………………….. ........ 66

4.3.2 Populasi terjangkau …………………………………….. ........ 66

4.3.3 Sampel penelitian ……………………………………….. ....... 66

4.3.4 Kriteria inklusi, eksklusi, dan eligible …………………. ........ 66

4.3.5 Perhitungan besar sampel ……………………………… ......... 67

4.3.6 Cara pemilihan sampel …………………………………. ........ 68

4.4 Variabel Penelitian ……………………………………………… .... 69

4.4.1 Variabel tergantung …………………………………….. ........ 69

4.4.2 Variabel bebas ………………………………………….. ........ 69

4.4.3 Variabel kendali ………………………………………... ........ 69

4.4.4 Hubungan antar variabel ………………………………. ......... 69

4.4.5 Definisi operasional variabel ………………………….. ......... 69

4.5 Bahan dan Cara Pengumpulan Data …………………..………… .. 73

4.5.1 Bahan …………………………………………………... ........ 73

4.5.2 Cara pengumpulan data ……………………………….. .......... 73

4.6 Prosedur Penelitian …………………………………………….. ..... 73

4.6.1 Persiapan ………………………………………………. ......... 73

4.6.2 Alur penelitian ………………………………………… .......... 74

4.6.3 Prosedur pemeriksaan polimorfisme …………………. ........... 76

4.7 Analisa Data ……………………………………………………. ..... 80

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN……… ...................... ………… 82

5.1 Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian ................ ……………… 83

5.1.1 Karakteristik indeks massa tubuh ............................................ 84

5.1.2 Karakteristik umur ................................................................... 85

5.1.3 Karakteristik menopause ......................................................... 87

5.1.4 Karakteristik riwayat histerektomi .......................................... 88

5.2 Hasil Pemeriksaan Polimorfisme Gen Reseptor Estrogen α , Gen Col3A1,

dan Gen Fibulin-5 ............................................................................. 90

5.3 Polimorfisme Gen Reseptor Estrogen α sebagai Faktor Risiko POP 92

xv

5.4 Polimorfisme Gen Col3A1 sebagai Faktor Risiko POP .................... 96

5.5 Polimorfisme Gen Fibulin-5 sebagai Faktor Risiko POP .................. 102

5.6 Kebaharuan Penelitian (Novelty) ....................................................... 112

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 113

6.1 Simpulan ....................................................................................... 113

6.2 Saran ............................................................................................. 113

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………… 115

LAMPIRAN……………………………………………………………… 125

xvi

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Penentuan 6 titik yang Digunakan Dalam POP-Q ................ 17

Gambar 2.2 Tabel 3x3 untuk Penilaian sistem POPQ .............................. 18

Gambar 2.3 Anatomi Dasar Panggul Wanita Menurut DeLancey ........... 23

Gambar 2.4 Skema Ligamentum Sakrouterina dan Organ Panggul ......... 26

Gambar 2.5 Jaringan Ikat Fibrous dan Matriks Ekstraseluler .................. 29

Gambar 2.6 Matriks Ekstraseluler dan Komponen-komponennya ........... 33

Gambar 2.7 Ikatan Tropoelastin, Fibulin-5, Integrin dan Lysyl Oxidase . 41

Gambar 2.8 Struktur Serat Elastin pada Saat Meregang dan Relaks ........ 42

Gambar 2.9 Sintesis Elastin Berdasarkan Umur ....................................... 43

Gambar 2.10 Tabel Distribusi Reseptor Seks Steroid Pada Genetalia ..... 46

Gambar 2.11 Proses Transkripsi pada Reseptor Estrogen ........................ 48

Gambar 2.12 Tabel Perbandingan Ekspresi Reseptor Estrogen Pada Jaringan

Fascia Vesikovagina dan Rektovagina pada penderita POP 51

Gambar 3.1 Konsep Penelitian ................................................................. 62

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ............................................................ 65

Gambar 4.2 Hubungan Antar Variabel ..................................................... 69

Gambar 4.3 Alur Penelitian ...................................................................... 75

Gambar 5.1 Polimorfisme gen reseptor estrogen α rs2228480 ................. 95

Gambar 5.2 Polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 .................................. 99

Gambar 5.3 Polimorfisme gen fibulin-5 rs2018736 ................................. 106

xvii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 5.1 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian ............................... 83

Tabel 5.2 Distribusi Polimorfisme Gen ER α, Gen Col3A1,

dan Gen Fibulin-5 .................................................................... 90

Tabel 5.3 Polimorfisme gen Reseptor Estrogen α

sebagai Faktor Risiko POP ...................................................... 91

Tabel 5.4 Hubungan Polimorfisme Gen ER α dan POP setelah Dikontrol

dengan Variabel Kendali (IMT, Umur, Menopause,

dan Riwayat Histerektomi) ...................................................... 92

Tabel 5.5 Polimorfisme gen Col3A1 α sebagai Faktor Risiko POP ....... 96

Tabel 5.6 Hubungan Polimorfisme Gen Col3A1 dan POP setelah Dikontrol

dengan Variabel Kendali (IMT, Umur, Menopause, dan Riwayat

Histerektomi) ........................................................................... 97

Tabel 5.7 Polimorfisme gen Fibulin-5 sebagai Faktor Risiko POP ......... 102

Tabel 5.8 Hubungan Polimorfisme Gen Fibulin-5 dan POP setelah

Dikontrol dengan Variabel Kendali (IMT, Umur,

Menopause, dan Riwayat Histerektomi) .................................. 102

Tabel 5.9 Perbandingan RO faktor risiko POP sebelum dan setelah variabel kendali (IMT, Umur, Menopause, dan Riwayat histerektomi) terkontrol ........................................................... 112

xviii

DAFTAR SINGKATAN

A : Adenin

C : Cytosin

DANCE : Developing Arteries and Neural Crest Epidermal

DNA : Deoksiribo Nuklei Acid

ER : Estrogen receptor

EVEC : Embryonic Vascular Epidermal Growth factor like repeat

Containing protein

FK : Fakultas Kedokteran

G : Guanine

GAGs : Glicoaminoglycans

Gh : genital hiatus

ICS : Internationale Continence Society

IMT : Indeks Massa Tubuh

IUGA : International Urogynecology Associations

LOXL1 : Lysyl Oksidase Like 1

MMP : Matriks Metallopreteinase

MRI : Magnetic Resonance Imaging

Pb : Perineal Body

PCR : Polymerase Chain Reaction

PCR-CTPP : Polymerase Chain Reaction with Confronting Two-Pair Primers

POP : Prolaps Organ Panggul

POP-Q : Pelvic Organ Prolapse Quantification

POSST : Pelvic Organ Support Study

RCOG : Royal College Obstetrics and Gynecologist

RSU : Rumah Sakit Umum

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

SLRPs : Small Leucine Rich Proteoglicans

SMF : Staf Medis Fungsional

SNPs : Single nucleotide polymorphisms

xix

TAF-1 : Transcription Activity Factor-1

TGF : Transformation Growth Factor

TIMP : Tissue Inhibitor Metalloproteinase

TSP :Thrombospondin

TVL : Total Vaginal Length

UNUD : Universitas Udayana

xx

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Surat Kelaikan Etik……………………………………….. 125

Lampiran 2. Surat ijin Penelitian …...................................................... 126

Lampiran 3. Lembar Informed Consent ……...................................... 127

Lampiran 4. Lembar Pengumpul Data………………………… ……….. 130

Lampiran 5. Prosedur Pemeriksaan Polimorfisme……………… .……... 132

Lampiran 6. Data Karakteristik Sampel Penelitian……………… ……… 136

Lampiran 7. Data Hasil Pemeriksaan Polimorfisme ……………… ……. 138

Lampiran 8. Hasil Analisis Faktor Risiko POP ………………… ......... 140

Lampiran 9. Hasil Analisis Faktor Risiko POP setelah Variabel Kendali

Terkontrol ................................................................................................. 143

Lampiran 10. Hasil analisis Genotif yang Homozigot ............................. 145

Lampiran 11. Contoh analisis sekuensing Gen Reseptor Estrogen α, Col3A1, dan

Gen Fibulin-5……………………………………………………………. 150

ABSTRAK

POLIMORFISME GEN RESEPTOR ESTROGEN α , GEN COL3A1, DAN GEN FIBULIN-5 SEBAGAI FAKTOR RISIKO

TERJADINYA PROLAPS ORGAN PANGGUL PADA PEREMPUAN BALI

Prolaps Organ Panggul (POP) merupakan masalah yang sering terjadi pada perempuan, tidak mengancam hidup, tetapi berdampak negatif pada kualitas hidup penderitanya. Kehamilan dan persalinan adalah faktor risiko klinik yang penting, karena menyebabkan kerusakan pada jaringan penyangga dasar panggul. Mengurangi jumlah kehamilan dan menghindari persalinan pervaginam dengan penyulit diharapkan dapat mengurangi kejadian POP. Perempuan Bali diketahui memiliki faktor risiko klinik prolaps meliputi kehamilan dan persalinan yang lebih dari satu (multiparitas) dan pekerja berat. Dalam dekade terakhir, kedua faktor risiko tersebut mulai berkurang, tetapi prevalensi prolaps pada perempuan Bali tidak mengalami penurunan yang signifikan. Adanya variasi genetik berupa polimorfisme gen reseptor estrogen α dan gen matriks ekstraseluler diduga menjadi faktor risiko genetik. Tujuan penelitian ini adalah: untuk membuktikan polimorfisme gen reseptor estrogen α, gen Col3A1, dan gen fibulin-5 sebagai faktor risiko terjadinya POP. Penelitian kasus kontrol berpasangan pada 30 orang perempuan Bali yang menderita POP sebagai kelompok kasus dan 30 orang perempuan Bali non prolaps sebagai kelompok kontrol, dilakukan matching pada variabel paritas dan pekerjaan, dilaksanakan di RSUP Sanglah, RSU Prima Medika Denpasar, dan Laboratorium Biomedik Terpadu. Darah vena diambil dari sampel sebanyak 3 ml, untuk dilakukan pemeriksaan isolasi DNA, PCR, dan sekuensing untuk menentukan adanya variasi genetik berupa polimorfisme gen reseptor estrogen α, gen Col3A1, dan gen fibulin-5. Hasil penelitian didapatkan bahwa: polimorfisme gen reseptor estrogen α merupakan faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali sebesar 5,5 kali (OR = 5,50; IK 95% = 1,22-11,99; p = 0,022), polimorfisme gen Col3A1 merupakan faktor risiko POP pada perempuan Bali sebesar 3,25 kali (OR = 3,25; IK 95% = 1,06 – 9,97; p = 0,049), dan polimorfisme gen fibulin-5 tidak merupakan faktor risiko terjadinya POP (IK 95% = 0,44 – 4,41; p = 0,774). Simpulan, polimorfisme gen reseptor estrogen α dan polimorfisme gen Col3A1 sebagai faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali. Kata kunci: Polimorfisme gen reseptor estrogen α, gen Col3A1, gen fibulin-5, Prolaps Organ Panggul.

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Prolaps Organ Panggul (POP) dalam dua dekade terakhir ini masih

merupakan masalah kesehatan perempuan yang umum terjadi di masyarakat. POP

ini berhubungan dengan penurunan kualitas hidup dari penderitanya. Kejadian

POP terus meningkat seiring dengan peningkatan usia harapan hidup perempuan.

Kelainan ini tidak mengancam nyawa, tetapi memperburuk kehidupan

psikososial, ekonomi dan fungsi seksual penderitanya.

Pada pencatatan yang dilakukan di beberapa rumah sakit, angka kejadian

POP berkisar 43 – 76% dari pasien ginekologi dan 11% dari kasus tersebut

memerlukan tindakan pembedahan. POP yang menjalani pembedahan, sekitar

30% mengalami kekambuhan (Jelovsek, 2007). Penelitian terhadap 16.000 orang

pasien ginekologi di Amerika Serikat pada tahun 2004, menemukan 14,2%

diantaranya karena menderita prolaps. Berdasarkan usia penderita, rasio kejadian

POP pada perempuan berusia diatas 50 tahun sekitar 2,7 - 3,3 per 1000 wanita

(Sung et al., 2009). Sebuah penelitian di Inggris pada tahun 2001, melaporkan

insiden tahunan operasi perbaikan prolaps sebesar 2 dari 1000 perempuan usia

dewasa (Anne et al., 2004). Beberapa penelitian lainnya dengan menggunakan

standar diagnostik sistem pelvic organ prolapse quantification (POP-Q) yang

merupakan standar Internasional, melaporkan prevalensi POP sebesar 23,5%

2

sampai 49,4% (Bradley et al., 2007). Sekitar 200.000 pembedahan dengan

indikasi POP dilakukan di Amerika setiap tahunnya (Brown et al., 2002),

menunjukkan bahwa operasi perbaikan prolaps termasuk prosedur operasi yang

sangat sering dibandingkan operasi ginekologi lainnya. Prevalensi POP secara

umum seperti fenomena gunung es. Angka kejadian yang dilaporkan para peneliti

dan klinisi hanyalah jumlah penderita yang datang ke klinik karena keluhan yang

sudah berat dan memerlukan penanganan. Penderita yang tidak mencari

pertolongan medis karena malu atau karena menganggap prolaps adalah kejadian

yang wajar akibat proses penuaan tentu tidak tercatat. Begitu juga dengan pasien

POP derajat ringan yang tanpa keluhan.

Data prevalensi POP di Indonesia belum banyak ditemukan. Departemen

Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung, melaporkan

kejadian POP pada tahun 2007, sebanyak 30 kasus. Menurut laporan tahunan

Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran UNUD / RSUP

Sanglah Denpasar tahun 2009, kunjungan pasien POP sebanyak 82 kasus dengan

tindakan operasi sebanyak 34 kasus. Sebanyak 37,32% dari penderita prolaps

tersebut mengalami inkontinensia urine (Megaputra, et al., 2016). Pada tahun

2015, Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNUD / RSUP Sanglah

Denpasar melaporkan kunjungan pasien POP lebih tinggi yaitu 91 kasus, dengan

36 kasus menjalani tindakan operasi. Sebagian besar kasus POP yang

memeriksakan diri ke klinik Uroginekologi Rekonstruksi RSUP Sanglah berasal

dari suku Bali, yaitu 83 kasus (91,20 %).

3

Penanganan POP sampai saat ini belum maksimal, karena angka

kekambuhan pasca operasi yang masih tinggi. Perbaikan hasil operasi dengan

menggunakan mesh sampai saat ini belum diterima sepenuhnya oleh para klinisi

karena harga mesh tidak terjangkau oleh sebagian besar penderita dan

komplikasinya masih tinggi. Fokus penanganan POP akhirnya kembali pada

pencegahan terjadinya dan pencegahan memberatnya derajat prolaps tersebut.

Usaha pencegahan ini sangat memerlukan pemahaman terhadap anatomi dasar

panggul perempuan, faktor risiko dan patofisiologi terjadinya POP.

Dasar panggul perempuan dibentuk oleh tiga struktur yang sangat kuat

sehingga mampu menyangga organ panggul, seperti kandung kemih, uterus dan

rektum tetap pada posisinya. Ketiga struktur tersebut adalah fascia endopelvik,

diafragma pelvik dan diafragma urogenital. Fascia endopelvik terdiri dari

ligamentum sakrouterina, ligamentum kardinale, fascia puboservikalis dan fascia

rektovaginalis. Fascia endopelvik mempunyai fungsi dinamik dalam

mempertahankan posisi organ panggul, tapi bebannya tidak terlalu berat jika

diafragma pelvik masih normal. Diafragma pelvik dibentuk oleh otot-otot,

terutama otot levator ani yang terdiri dari otot ileokoksigeus, puborektalis dan otot

pubokoksigeus. Otot levator ani mempunyai kemampuan untuk tetap berkontraksi

dalam keadaan istirahat sehingga dasar panggul selalu berada pada posisi

horisontal. Otot levator ani juga dapat berkontraksi maksimal saat terjadinya

peningkatan tekanan intra abdominal. Diafragma urogenital dibentuk oleh otot-

otot bulbokavernosus, otot tranversus perinei profunda, otot tranversus perinei

superfisialis dan membran perineum. Otot-otot diafragma urogenital ini berfungsi

4

jika terjadi kelemahan pada levator ani dan fascia endopelvik. Diafragma

urogenital juga banyak berperan dalam aktivitas hubungan seksual (DeLancey et

al., 2007).

Kelemahan atau kerusakan dasar panggul terutama otot levator ani paling

sering diakibatkan oleh kehamilan dan persalinan, bisa terjadi karena trauma

langsung pada ototnya (miopati) atau bisa juga karena kerusakan persarafan yang

melayani otot tersebut akibat regangan sehingga terjadi neuropati. Kerusakan atau

kelemahan ini menyebabkan turunnya tonus dan kekuatan otot levator ani. Otot

levator ani yang perjalanannya berbentuk sling ini akan mengalami kelemahan

sehingga hiatus genetalis melebar. Tekanan intra abdomen secara terus menerus

akan ditahan oleh fascia endopelvik, yang mengambil alih fungsi utama levator

ani. Pada saat kekuatan fascia endopelvik berkurang, maka terjadilah prolaps

sesuai dengan tempat yang mengalami defek atau kelemahan (Siddighi, 2006).

Penyebab pasti POP belum diketahui, namun kelainan ini selalu

berhubungan dengan kelemahan struktur penyangga dasar panggul. Kehamilan

dan persalinan dianggap sebagai faktor risiko utama terjadinya POP, meskipun

belum dapat dijelaskan secara meyakinkan mulai terjadi serta memberatnya

gangguan fungsi dasar panggul akibat kehamilan dan persalinan tersebut. Pada

kenyataannya POP juga dapat terjadi pada perempuan yang belum pernah hamil

dan tidak selalu terjadi pada perempuan yang multiparitas (Maria, 2011). Prolaps

Organ Panggul adalah penyakit yang sangat kompleks dengan penyebab yang

belum pasti, walaupun banyak peneliti menyatakan bahwa terdapat hubungan

antara POP dengan kejadian fisiologis dan traumatis (Petros, 2007). Faktor risiko

5

POP digolongkan menjadi faktor ekstrinsik, seperti kehamilan dan persalinan,

riwayat pekerjaan dan penyakit yang menyebabkan peningkatan tekanan intra

abdominal terus menerus dan riwayat histerektomi. Faktor intrinsik yang

berpengaruh yaitu faktor genetik, proses penuaan, proses perubahan matriks

ekstraseluler jaringan penyangga panggul dan kondisi menopause.

Pemahaman terhadap patogenesis terjadinya POP tersebut dapat memberi

gambaran pada rencana pencegahan dan penanganan kelainan pada perempuan

ini. Patogenesis POP sudah banyak dijelaskan, namun masih sedikit pengetahuan

tentang histomorfologis jaringan penyangga dasar panggul yang diketahui dengan

pasti. Peran dari fibroblast dan matriks ekstraseluler ligamentum penyangga dasar

panggul terutama ligamentum sakrouterina mulai banyak diteliti. Ligamentum

sakrouterina mempunyai peran yang lebih besar dalam menyangga uterus

dibandingkan ligamentum kardinale, maka penelitian tentang histomorfologis

jaringan lebih banyak pada ligamentum sakrouterina. Adanya trauma jaringan

akibat proses kehamilan dan persalinan, peningkatan tekanan intra abdominal,

penurunan pembentukan kolagen dan proses pembentukan jaringan parut dapat

menyebabkan ligamentum sakrouterina memanjang dan menurun elastisitas serta

kekuatannya. Elastin dapat menghasilkan ekstensibilitas dan sifat elastis pada

jaringan kolagen. Kedua matriks ekstraseluler ini, yaitu kolagen dan elastin sangat

berperan dalam mempertahankan kekuatan ligamentum sakrouterina dan jaringan

penyangga dasar panggul yang lainnya (Siddighi, 2006).

Matriks ekstraseluler selain mempunyai fungsi struktural dalam jaringan,

juga merupakan tempat terjadinya proses proliferasi, adhesi, migrasi, differensiasi

6

dan remodeling. Pada dasarnya keseimbangan antara sintesis, cross-link,

pematangan dan degradasi dari komponen ekstraseluler oleh matriks

metalloproteinase (MMP) penting untuk menjaga integritas jaringan pada

remodeling yang berkelanjutan. Penelitian menunjukkan bahwa pada POP terjadi

sintesis atau degradasi yang abnormal dari kedua komponen utama matriks

ekstraseluler, yaitu serat kolagen dan elastin. Hal ini akibat aktivitas MMP yang

meningkat dan memegang peranan penting dalam remodeling jaringan dan

penyembuhan luka (Ming, 2010).

Kolagen tipe I bersifat fleksibel dan mempunyai resistensi yang baik

terhadap regangan. Kolagen tipe III lebih sering ditemukan dalam jaringan yang

banyak memerlukan fleksibilitas dan ekstensibilitas terhadap regangan, karena

terpapar oleh stres periodik. Kedua kolagen ini juga ditemukan di dalam jaringan

granulasi selama proses penyembuhan luka.

Beberapa penelitian menemukan hubungan antara POP dan rendahnya

ekspresi kolagen, terutama kolagen tipe I. Peningkatan ekspresi kolagen tipe III

pada POP dianggap sebagai akibat proses remodeling setelah terjadinya trauma

jaringan. Pada ligamentum sakrouterina penderita prolaps juga didapatkan

penurunan rasio kolagen tipe I dan tipe III. Dilaporkan juga terjadi penurunan

ekspresi elastin serta protein-protein yang terlibat dalam metabolisme elastin,

seperti fibulin-5 dan lysyl oxidase-like 1 (LOXL1). Berkurangnya ekspresi

reseptor estrogen pada jaringan penyangga dasar panggul juga ditemukan

berhubungan dengan POP. Ditemukan juga terjadinya peningkatan ekspresi

MMP, terutama MMP-2 dan MMP-9 yang berhubungan dengan POP.

7

Peningkatan degradasi kolagen yang tidak terkendali oleh MMP ini,

mengakibatkan berkurangnya jumlah dan kualitas kolagen jaringan penyangga

dasar panggul (Ming, 2010).

Berdasarkan hasil penelitiannya, para ahli yakin terjadi suatu proses

abnormal pada jaringan penyangga dasar panggul penderita POP, tetapi sangat

sulit untuk membuktikan bahwa perubahan-perubahan tersebut merupakan

penyebab, bukan sebagai akibat yang timbul karena terjadinya prolaps. Hal ini

karena proses dan perubahan yang terjadi menyerupai suatu proses penyembuhan

jaringan pasca trauma. Pada dasarnya semua penelitian menyimpulkan adanya

gangguan homeostasis protein-protein matriks ekstraseluler termasuk elastin dan

kolagen pada penderita POP (Chen et al., 2011).

Kesimpulan yang belum memuaskan terhadap patogenesis POP

berdasarkan penelitian histomorfologis jaringan penyangga dasar panggul,

membuat penelitian beberapa tahun terakhir mengarah pada pengaruh genetik

terhadap kejadian POP. Pengaruh genetik pada POP pernah dilaporkan pada

penelitian di Eropa, dimana risiko POP 5 kali lipat lebih tinggi pada perempuan

yang saudara kembarnya menderita prolaps dibandingkan populasi umum (Jack et

al., 2006). Penelitian epidemiologi lain juga melaporkan bahwa terjadi

peningkatan risiko POP pada seorang perempuan yang saudara kandungnya

mengalami kelainan ini.

Polimorfisme pada beberapa gen potensial penderita POP sudah mulai

dipelajari hubungannya dengan kejadian prolaps. Penelitian mengenai

polimorfisme ini mendapatkan hasil yang berbeda-beda. Single nucleotide

8

polymorphisms (SNPs) adalah jenis variasi urutan DNA yang paling sering terjadi

pada gen manusia, frekuensinya 1 diantara 1000 pasang basa. SNPs ini terjadi

pada salah satu dari pasangan basa DNA atau nukleotida, yang lokasinya berbeda-

beda pada masing-masing manusia. Sebagian besar polimorfisme ini tidak

menampakkan tanda klinis atau biologis yang bermakna (Maria, et al., 2011).

Polimorfisme gen kolagen tipe I pada gen Col1A1, dilaporkan tidak

berhubungan dengan kejadian POP pada perempuan Rusia (Skorupski, et al.,

2007). Hal yang sama juga dilaporkan pada penelitian di Brasilia (Rodriguez, et

al., 2010). Penelitian di Korea, Taiwan dan Belanda mendapatkan hasil yang

berbeda pada polimorfisme gen kolagen III pada gen Col3A1. Ketiga penelitian

tersebut melaporkan adanya hubungan antara polimorfisme gen Col3A1 terhadap

kejadian prolaps (Jeon, et al., 2009). Huey, dkk. pada penelitiannya tahun 2008

melaporkan polimorfisme gen kolagen III, yaitu gen Col3A1 rs1800255 genotip

tipe GA mempunyai hubungan bermakna dengan kejadian POP dengan rasio

Odds sebesar 5,67 pada perempuan Taiwan. Penelitian terhadap gen yang sama

(Col3A1) kolagen tipe 3 alfa 1 di Brasilia ternyata mendapatkan hasil yang

berbeda, yaitu tidak ada hubungan antara polimorfismenya dengan kejadian

prolaps.

Selain polimorfisme gen kolagen, POP juga ditemukan berhubungan

dengan polimorfisme protein-protein yang berperan dalam sintesis elastin, seperti

fibulin-5 dan lysyl oxidase like 1 (LOXL1) pada penelitian di Rusia (Maryam, et

al., 2014). Penelitian oleh Maryam, dkk. pada tahun 2014 di Rusia menemukan

hubungan yang bermakna (rasio odds sebesar 3,51) antara polimorfisme gen

9

fibulin-5 pada rs2018736 (C/A) dengan kejadian POP. Hasil penelitian

polimorfisme pada protein-protein ini juga tidak seragam, karena beberapa

penelitian sebelumnya pada wanita Afrika-Amerika dan Caucasian tidak

menemukan hubungan antara polimorfisme LOXL1 dengan POP (Ferrell, 2009).

Polimorfisme gen reseptor estrogen α pada perempuan Taiwan juga dinyatakan

mempunyai hubungan dengan kejadian POP, yaitu pada gen ESR1 rs2228480

(exon 8 G/A) dengan rasio odds sebesar 2,05 (Huey, et al., 2014).

Hasil yang berbeda-beda tersebut kemungkinan dipengaruhi oleh faktor

etnis dari subyek penelitian, seperti disampaikan oleh Maria Augusta dalam

review article pada majalah IUGA (Maria, 2011). Sampai saat ini belum ada

laporan penelitian tentang polimorfisme gen reseptor estrogen, gen kolagen,

elastin atau polimorfisme protein-protein lain yang berhubungan dengan risiko

terjadinya POP pada perempuan Indonesia dan perempuan Bali. Belum adanya

penelitian mengenai polimorfisme gen-gen tersebut dengan risiko terjadinya POP

pada perempuan Indonesia dan perempuan Bali membuat harapan untuk

memperjelas patogenesis POP secara genetik masih belum memuaskan.

Bila polimorfisme pada gen reseptor estrogen α, gen Col3A1 dan gen

fibulin-5 dapat dijelaskan risikonya terhadap kejadian POP pada perempuan Bali,

maka diharapkan strategi pencegahan terjadinya dan memberatnya derajat POP di

Bali pada masa mendatang akan menjadi lebih baik.

10

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian dalam latar belakang di atas, maka dapat disampaikan

rumusan masalah sebagai berikut:

1. Apakah polimorfisme gen reseptor estrogen α rs2228480 merupakan

faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali?

2. Apakah polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 merupakan faktor risiko

terjadinya POP pada perempuan Bali?

3. Apakah polimorfisme gen fibulin-5 rs2018736 merupakan faktor risiko

terjadinya POP pada perempuan Bali?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Untuk membuktikan polimorfisme gen reseptor estrogen α rs2228480,

polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 dan polimorfisme gen fibulin-5 rs2018736

sebagai faktor risiko dalam mekanisme terjadinya POP pada perempuan Bali.

1.3.2 Tujuan khusus

1. Untuk membuktikan polimorfisme gen reseptor estrogen α rs2228480

sebagai faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali.

2. Untuk membuktikan polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 sebagai faktor

risiko terjadinya POP pada perempuan Bali.

3. Untuk membuktikan polimorfisme gen fibulin-5 rs2018736 sebagai faktor

risiko terjadinya POP pada perempuan Bali.

11

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Teoritis

Untuk dapat memahami mekanisme serta variasi genetik reseptor estrogen

α dan matriks ekstraseluler pada POP dengan polimorfisme gen reseptor estrogen

α rs2228480, polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 dan polimorfisme gen fibulin-

5 rs2018736 sebagai faktor risiko.

1.4.2 Manfaat Praktis

1. Dengan penelitian ini akan dibuktikan bahwa polimorfisme gen reseptor

estrogen α rs2228480, polimorfisme gen Col3A1 rs1800255 dan polimorfisme

gen fibulin-5 rs2018736 sebagai faktor risiko terjadinya POP pada perempuan

Bali.

2. Bila terbukti polimorfisme gen reseptor estrogen α rs2228480, polimorfisme

gen Col3A1 rs1800255 dan polimorfisme gen fibulin-5 rs2018736 sebagai

faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali, maka hasil penelitian ini

dapat digunakan sebagai acuan untuk pencegahan terjadinya POP dengan

lebih selektif dan terarah pada perempuan Bali yang mempunyai risiko

genetik. Perempuan tersebut dapat menghindari atau mengurangi faktor risiko

ekstrinsik terutama kehamilan, persalinan dan aktivitas atau pekerjaan yang

meningkatkan tekanan intra abdominal secara terus menerus.

Kebaharuan dari penelitian ini adalah membuktikan peran variasi genetik yang

merupakan faktor risiko terjadinya POP pada perempuan Bali, dan bila terbukti

maka akan dapat disusun suatu cara pencegahan terjadinya POP dengan lebih

selektif.