curso de introduÇÃo a oncologia i

CURSO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA

FARMACOLOGIA CLÍNICA APLICADA

ESTUDOS TEÓRICOS

FORMAÇÃO CIENTÍFICA

CENTRO DE ENSINO E CULTURA

UNIVERSITÁRIA

ATIVIDADES EM EDUCAÇÃO COMPLEMENTAR

CIÊNCIAS DA SAÚDE

FARMACOLOGIA CLÍNICA - URM

DISCIPLINA:

INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA I

CURSO DE EXTENSÃO UNIVERSITÁRIA

SISTEMA DE CRÉDITOS: SISTEMA

EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA DE

CRÉDITOS (ECTS)

DURAÇÃO MÁXIMA: 6(SEIS) MESES.

Carga horária: 120 horas.

Carga de créditos: 4

PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA

PORTUGUESA

IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL

Disciplina:

Introdução à oncologia I

CÂNCER: Etiologia

oncogênica.

Professor César Augusto Venâncio da Silva

Especialista em Farmacologia Clínica FACULDADE

ATENEU

Pesquisador em URM

Escritor http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/

Livros do Professor César Augusto Venâncio da Silva

NO ECTS, OS CRÉDITOS APENAS PODEM

SER OBTIDOS NOS CASOS EM QUE SE

VERIFIQUE A APROVAÇÃO DO ESTUDANTE

NOS TRABALHOS REQUERIDOS E UMA

AVALIAÇÃO CORRETA DOS RESULTADOS

DE APRENDIZAGEM ATINGIDOS.

REGRAS PARA ATINGIR OS CRÉDITOS

PARA CADA CRÉDITO EFETIVADO DAR-SE UM

DEFINIÇÃO DE 30 HORAS DE ATIVIDADES

TRABALHADAS.

“UM CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS

DE TRABALHO”.

HTTP://EC.EUROPA.EU/

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM SÃO

CONJUNTOS DE COMPETÊNCIAS QUE

EXPRIMEM O QUE O ESTUDANTE DEVERÁ

SABER COMPREENDER E FAZER DEPOIS

DE COMPLETAR O PROCESSO DE

APRENDIZAGEM.

O VOLUME DE TRABALHO NO ECTS CONSISTE

NO TEMPO REQUERIDO PARA A REALIZAÇÃO

DE TODAS AS ATIVIDADES DE APRENDIZAGEM

PREVISTAS, TAIS COMO AULAS PRESENCIAIS,

AULAS VIRTUAIS, SEMINÁRIOS, ESTUDO

INDEPENDENTE EM GRUPO DE ESTUDOS,

PREPARAÇÃO DE PROJETOS, EXAMES, ETC.

OS CRÉDITOS SÃO ATRIBUÍDOS A TODAS

AS COMPONENTES EDUCACIONAIS DE UM

PROGRAMA DE ESTUDOS (UNIDADES

CURRICULARES, MÓDULOS, ESTÁGIOS,

PROJETOS, DISSERTAÇÕES, ETC.) E

REFLETEM A QUANTIDADE DE TRABALHO

REQUERIDO.

O SISTEMA EUROPEU DE TRANSFERÊNCIA E

ACUMULAÇÃO DE CRÉDITOS É UM SISTEMA

CENTRADO NO ESTUDANTE E BASEADO NO

VOLUME DE TRABALHO REQUERIDO AO

ESTUDANTE PARA QUE ESTE ALCANCE OS

OBJETIVOS DE DETERMINADO PROGRAMA DE

ESTUDOS. ESTES OBJETIVOS SÃO DEFINIDOS

PREFERENCIALMENTE EM TERMOS DE

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM E

COMPETÊNCIAS.

O ECTS BASEIA-SE NO PRINCÍPIO DE QUE 60

CRÉDITOS MEDEM O VOLUME TOTAL DE

TRABALHO DE UM ESTUDANTE A TEMPO

INTEIRO. NA EUROPA, ESSE VOLUME DE

TRABALHO SITUA-SE ENTRE AS 1500 E 1800

HORAS POR ANO E NESSES CASOS UM

CRÉDITO CORRESPONDE A 25-30 HORAS DE

TRABALHO. REGRA GERAL, 30 CRÉDITOS

EQUIVALERÃO A UM SEMESTRE E 20 CRÉDITOS

A UM TRIMESTRE DE ESTUDOS.

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Professor César AugustoVenâncio da Silva

CURSO DE EDUCAÇÃO CONTINUADA

FARMACOLOGIA CLÍNICA APLICADA

ESTUDOS TEÓRICOS

FORMAÇÃO CIENTÍFICA

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CENTRO DE ENSINO E CULTURA

UNIVERSITÁRIA

ATIVIDADES EM EDUCAÇÃO COMPLEMENTAR

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CIÊNCIAS DA SAÚDE

FARMACOLOGIA CLÍNICA - URM

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DISCIPLINA:

INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA I

CURSO DE EXTENSÃO UNIVERSITÁRIA

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PRIMEIRO CURSO INTERNACIONAL PARA PAÍSES DE LÍNGUA

PORTUGUESA

IDIOMAS: PORTUGUÊS DE PORTUGAL/PORTUGUÊS DO BRASIL

Disciplina:

Introdução à oncologia I

CÂNCER: Etiologia

oncogênica.

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Professor César Augusto Venâncio da Silva

Especialista em Farmacologia Clínica FACULDADE

ATENEU

Pesquisador em URM

Escritor http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/

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OBRAS DO PROFESSOR CÉSAR AUGUSTO VENANCIO DA SILVA

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EMENTA DA DISCIPLINA

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ANEXO COMPLEMENTAR AO TEXTO APRESENTADO

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DROGAS MONOCLONAIS

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Anticorpos monoclonais ou mAb (do

inglês Monoclonal antibodies)

são anticorpos produzidos por um único clone de

um único linfócito B parental, que é clonado e

imortalizado, produzindo sempre os mesmos

anticorpos, em resposta um agente patogênico.

Esses anticorpos apresentam-se iguais entre si

em estrutura, propriedades físico-químicas e

biológicas, especificidade e afinidade, ligando-se

por isso ao mesmo epítopo no antigênio.

https://pt.wikipedia.org/wiki/Anticorpos

https://pt.wikipedia.org/wiki/Clone

https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito_B



https://pt.wikipedia.org/wiki/Clonagem

https://pt.wikipedia.org/wiki/Patog%C3%A9nico

https://pt.wikipedia.org/wiki/Ep%C3%ADtopo

https://pt.wikipedia.org/wiki/Antig%C3%A9nio

O TRATAMENTO DO CÂNCER INCLUI:

• os sintomas

• o tumor

• a dor

• as metástases

• outras

complicações

• emocional

EQUIPE

MULTIDISCIPLINAR

TERAPIAS COMBINADAS

RESPOSTA AO TRATAMENTO

•Os pacientes são avaliados para se verificar se o câncer está respondendo à

terapia. O tratamento mais eficaz é aquele que produz a cura.

•Cura: definida como uma remissão completa, na qual desaparece toda

evidência de câncer (resposta completa).

•Taxas de Sobrevida de 5 a 10 anos sem a doença: o câncer desaparece

completamente e não recorrem dentro de um período definido,

•Resposta parcial: o tamanho de um ou mais tumores reduz mais de 50%.

Indivíduos com resposta parcial: duração da resposta é medida a partir do

momento da resposta parcial até o momento em que o câncer volta a crescer.

• O tratamento menos eficaz é aquele que não produz qualquer resposta.

Tempo de sobrevida livre da doença: compreende o intervalo entre o

desaparecimento completo do câncer e seu reaparecimento posterior.

Tempo total de sobrevida: intervalo entre a resposta completa até o

momento da morte.

TERAPIAS DO CÂNCER

CIRURGIA

QUIMIOTERAPIA

RADIOTERAPIA

TERAPIA

MOLECULAR

IMUNOTERAPIA

TERAPIA GÊNICA

NANOTECNOLOGIA

CIRURGIA

É uma forma local de tratamento, através da

retirada de um tumor. Pode ser:

• Curativa: remoção do tumor primário com

margem de segurança. Ex.: câncer de pele

(melanoma)

• Paliativa: visando reduzir o tumor, retardar a

evolução da doença ou controlar sintomas e

complicações

• Reconstrutiva: reconstrução e/ou restauração

de aparência ou função. Ex.: câncer de mama,

quando utilizada a mastectomia

Em casos selecionados, os cirurgiões vêm fazendo apenas a retirada do

quadrante da mama onde se localiza o tumor, juntamente com o esvaziamento

cirúrgico da axila do mesmo lado.

http://www.gamasaude.com.br/usuario_informacoes_saude_template.php3?pagina=cancer_

mama

http://www.ceramed.pt/pt/projectos.html

http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci.htm

Próteses e implantes Laparoscopia: cirurgia miniinvasiva -

câncer de próstata

http://www.msd-

brazil.com/msdbrazil/patients/manual_Merck/mm_sec15_166.html#section_2

RADIOTERAPIA

Consiste na utilização de radiações ionizantes para destruir células

tumorais.

• A radiação destrói preferencialmente as células que se dividem

rapidamente células cancerosas

•Aa radiação também pode lesar tecidos normais especialmente os

tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente,

como:

• a pele,

•os folículos capilares,

• o revestimento dos intestinos,

•os ovários ou os testículos

•a medula óssea.

RADIOTERAPIA

Radiação Ionizante

Cél. Tumorais Déficit de proteínas reparadoras do DNA

Morte

Cél. Normais Reparam dano causado pela RI

Sobrevivem

Lesão no DNA

Ionização do meio Formação de radicais livres

Inviabilização da reprodução celular

Resposta dos tumores às radiações depende de:

Sensibilidade do tumor à radiação

Localização e oxigenação do tumor

Qualidade e quantidade da radiação

Tempo de administração

Efeitos Colaterais Imediatos :

Tardios :

Azooapermia,anovulação, leucopenia,plaquetopenia

Atrofias e fibroses

RADIOTERAPIA

• curativa - quando se busca a cura do tumor

• remissiva - quando o objetivo é a redução do tumor

• profilática - quando apenas existem células cancerosas dispersas

• paliativa - quando busca remissão ou diminuição de sintomas, como dor

intensa

• ablativa - para suprimir a função de um órgão, como, por exemplo, o ovário

Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento

denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante

precisão sobre o tumor.

•Em geral, o tratamento é feito de maneira fracionada.

•A radioterapia pode ser realizada basicamente

de duas formas:

Teleterapia ou

radioterapia externa:

Quando uma fonte externa é

colocada à distância do paciente,

através de um aparelho emissor

de radiação. É a forma mais

comum de tratamento

radioterápico.

http://www.lip.pt/experiments/medica/radioterapia.html

Braquiterapia ou radioterapia de contato

Quando utiliza isótopos radioativos em contato direto com o tumor.

http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci

.htm

Infusão transperitoneal semi radioativa na

próstata controlada por ecografia transretal

Múltiplos catéter

RADIOTERAPIA

Direciona os raios para atingir somente células tumorais

Radioembolização em microesferas de vidro injetadas nos vasos sanguíneos do tumor

http://www.msd-

brazil.com/msdbrazil/patients/manual_Merck/mm_sec15_166.html#section_2

ALGUNS EFEITOS COLATERAIS NA

RADIOTERAPIA: Os efeitos indesejáveis costumam, na maioria das vezes, desaparecer logo

após o término do tratamento.

•vermelhidão na pele

• diarréia

• dor para urinar

• boca seca

• cansaço

• perda de apetite

Exemplos:

-radiação de tumores de cabeça e pescoço causa inflamação das

membranas mucosas do nariz e boca feridas e ulcerações.

-radiação sobre o estômago ou o abdômen causa inflamação do estômago

(gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarréia.

QUIMIOTERAPIA

Utilização medicamentos chamados de quimioterápicos ou antineoplásicos

Atuam no organismo combatendo as células doentes, destruindo ou

controlando o seu desenvolvimento. A maioria dos pacientes toma uma

combinação de medicamentos.

Por exemplo: drogas que destroem células tumorais combinadas

com drogas que estimulam o sistema imune do organismo contra o câncer.

QUIMIOTERAPIA

São agrupados em várias categorias:

•agentes alquilantes: mostarda nitrogenada

•antimetabólitos: interferem na síntese de DNA/RNA

• alcalóides vegetais: interrompem a divisão celular

•antibióticos antitumorais: lesam o DNA

•enzimas: asparaginase,

•hormônios: elevam ou reduzem a concentração de determinados hormônios

antiestrógenos (Tamoxifeno câncer de mama ), antitestosterona (câncer de

próstata)

•modificadores da resposta biológica: interferon sarcoma de Kaposi

QUIMIOTERAPIA

Indicações: • curativa - para eliminar o tumor

• adjuvante - utilizada após cirurgia curativa para prevenção de metástases

• neoadjuvante ou prévia - para redução parcial do tumor, como preparação

para cirurgia ou radioterapia

• paliativa - para amenizar efeitos e complicações da doença

QUIMIOTERAPIA

Formas de administração:

A quimioterapia pode ser administrada de diferentes maneiras.

• oral - pílula, cápsula ou líquido, ingerido pela boca

• intramuscular - por injeção no músculo do braço, perna ou nádegas

• intravenosa - aplicada numa veia periférica (mãos ou braços) ou por um

cateter.

Aplicações podem ser: diárias, semanais ou mensais, com intervalos

programados pelo médico.

A quimioterapia também pode ser combinada com outros métodos de

tratamento como cirurgia e radioterapia.

QUIMIOTERAPIA

A quimioterapia pode também atingir as

células normais e provocar efeitos colaterais,

como:

• queda de cabelo

• feridas na boca

• dificuldades para engolir

• náuseas e vômitos

• constipação ou diarréia

• anemia

• aumento de sangramentos

IMUNOTERAPIA

Tratamento imunoterápico: se baseia na ativação do sistema imune

contra a célula maligna.

•Ela produz alguns tipos de proteínas que passariam a ser

reconhecidas pelas células de defesa do organismo destruição das

células do tumor.

MECANISMOS:

•inoculação de bactérias: BCG

•anticorpos monoclonais: contra proteínas específicas encontradas nas

paredes das células neoplásicas

•vacinas: separam antígenos específicos da célula tumoral reinjetam no

paciente, que teria seu sistema imune ativado

IMUNOTERAPIA

A resposta imune regular não é suficiente para erradicar células tumorais

CÉLULAS CANCEROSAS ESCAPAM DO SISTEMA IMUNE:

•Secreção de fatores imunossupressivos

•Baixa expressão de antígenos ou moléculas MHC (principal complexo de

histocompatibilidade)

•Falta de co-estimulação

INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE

Representação esquemática da angiogênese normal

Angiogênese: essencial no desenvolvimento de órgãos, cicatrização de

ferimentos e processos inflamatórios

(VEGF)

INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE

•Bloqueio da angiogênese inibição de fatores de crescimento

angiogênicos bloqueio do crescimento do tumor Angiostatina e

Endostatina

•Alvos:

-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

-receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

-integrinas: reguladoras da angiogênese mediadoras de adesão celular, migração e indução de eventos sinalizadores

Inibidores de integrinas:

•Vitaxin: anticorpo monoclonal humanizado

•Cilengitida: antagonista de integrinas

Antes do tratamento, com a

irrigação sangüínea normal

Depois: Com a irrigação sangüínea

bloqueada, o tumor diminui de tamanho

TERAPIA ANTIANGIOGÊNESE

http://www.hospcancer-icc.org.br/conteudo.php?cid=35

TERAPIA MOLECULAR

Alvos de estudo: proteínas tirosina-quinases transferem grupos fosfatos

do ATP para aminoácidos específicos fosforilação de proteínas

transmissão de sinais crescimento, diferenciação e morte celular

Desregulação níveis de expressão aumentado câncer

Alvos para inibidores farmacológicos

Drogas alvo-dirigidas

ESTRATÉGIAS PARA TERAPIA

MOLECULAR

TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC)

Gleevec= imatinib

-Resposta hematológica: no.

células T anormais

-Resposta citológica: remove as

células c/ cromossomos anormais

CÂNCER DE MAMA HERCEPTIN (TRASTUZUMAB): ANTICORPO MONOCLONAL

HUMANIZADO BLOQUEADOR DO HER-2/NEU CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO

http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp

http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm

em combinação com paclitaxel

http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp

TERAPIA MOLECULAR

•Gefitinibe (Iressa) inibidor do receptor do fator de crescimento

epidérmico (EGFR) inibe ligação do ATP da tirosina quinase ao

receptor intracelular câncer de pulmão

•Erlotinib (Tarceva) inibidor potente de EGFR câncer de pulmão

associado a quimioterapia

•Cetuximab ou C225 (Erbitux) anticorpo monoclonal contra sítio

de ligação extracelular do EGFR câncer de cólon

•Bevacizumab (Avastin) anticorpo humanizado ação

antiangiogênica bloqueio do fator de crescimento endotelial

vascular circulante (VEGF) câncer de pulmão

•Combrestatina A-4 fosfato (CA4P) induz supressão seletiva da

vascularização do tumor pela apoptose de células endoteliais e

necreose hemorrágica

TERAPIA MOLECULAR

•Drogas que promovem apoptose: TRAIL recombinante humano (ligante via

extrínseca da apoptose) ativação das caspases carcinoma tireoidiano

•Inibidores do Htert (telomerase): nucleotídeo AZT redução da atividade

da telomerase e comprimento dos telômeros câncer de mama

desvantagem lentidão na obtenção de resultados

OBJETIVOS:

•Bloqueio de vias de sinalização que favorecem o crescimento do

tumor

•Destruição específica das células malignas

•Modificações genéticas corretivas inibição da expressão de

genes anormais ou reexpressão de genes silenciados

TERAPIA GÊNICA

TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER

2/3 dos protocolos de terapia gênica em estudo envolvem cânceres não herdados: inativar oncogenes e repor genes supressores de tumor

introdução de genes supressores de tumor para

restaurar a função perdida. Ex.: inserção gene TP53 normal em tumores de pulmão bloquear a progressão tumoral e apoptose

Imunoterapia: introdução de lipossomos com

DNA para HLA-B27 em melanoma: expressão de HLA-B27 na superfície das células e destruição pelas células T citotóxicas regressão do melanoma em alguns casos

TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER

Tripla hélice: TFO ligam-se ao DNA duplex → bloqueia expressão gênica

Terapia "antisense“: bloqueia a tradução de mRNA transcritos por genes tumorais (Ex:VEGF, c-Fos)

Ribozima: moléculas de RNA → clivam RNA

Terapia pró-droga ou gene suicida: transferência de um gene (HSV-tk) → tirosina quinase → que ativam pró-drogas → tornam as células em divisão sensíveis a drogas selecionadas

TFO

TFO: polipurina ou poliadenina ligam-se a cadeia rica em purina no sulco

principal do DNA através de pontes de hidrogênio região de regulação de

transcrição gênica

Mudança

conformacional do

sulco: bloqueio

interação DNA-proteína

Ex.: TFO

promotor c-Myc,

H-Ras,Her-2/neu

AS

AS: 15-20 pb ou complementar ao mRNA inteiro bloqueiam os fatores de iniciação da

tradução ou interação do mRNA e ribossomos. Ex.: AS complementar ao VEGF

Oligos nucleases-

resistentes

Ribozimas: moléculas de RNA que catalizam a clivagem sítio-específica de RNA

(geralmente sítio 3’- códon GUN do mRNA)

Ex.: fusão BCR-ABL: trinca GUU extremidade 3’ adjacente ao sítio de

fusão →ribozima cliva mRNA quimérico

mRNA H-Ras: (mutação códon 12) GGU→GUU

TERAPIA PRÓ-DROGA

NANOTECNOLOGIA

•minúsculas partículas: variadas formas tubos, conchas,

espirais

•nano: um bilionésimo de metro.

Nanoconchas: cheias de partículas de ouro destroem células

tumorais quando aquecidas com a luz de um raio laser interagem

com a luz de forma específica "configuradas" para destruir sob a

ação de comprimentos de onda específicos

Nanotubo: combinado com anticorpos monoclonais, detecta células

cancerosas alternativa barata para diagnosticar se células são

cancerosas ou não, em minutos.

http://www.inovacaotecnologica.com.br/noticias/noticia.php?artigo=010165051

205

NANOTECNOLOGIA

Nanoconchas - esferas microscópicas núcleo de sílica, recoberto com

uma finíssima camada de ouro e, em segundo lugar, luz com comprimento

de onda na faixa do infravermelho.

•injetaram nanoconchas na corrente sangüínea de camundongos com

câncer de cólon as nanoconchas se acumulam preferencialmente nos

tumores (vasos mal formados e permeáveis) irradiação dos tumores com

fonte de laser 82% dos camundongos sobreviveram

NANOTECNOLOGIA

”Imunonanoconchas”: nanoconcha direcionável possa encontrar um

tipo específico de câncer, onde quer que ele possa estar escondido

•conectaram anticorpos anti-HER2 em nanoconchas aplicaram essas

imunonanoconchas sobre células de câncer de mama (em laboratório)

utilizaram raios laser para aquecer o agente.

•coraram as células somente morreram as células de expressão do

HER2 que tinham sido ligadas a nanoconchas

•Células que não foram expostas ao câncer também sobreviveram,

sugerindo que o tratamento anticorpo-nanoconcha efetivamente destrói as

células cancerosas HER2.

NANOTECNOLOGIA ”Nanocomplexo”: liposomo + anticorpo, junto com terapia genética irá

tanto detectar quanto alvejar células metastatizadas de câncer, destruindo-

as.

•liposomo encapsula o gene p53 ativa apoptose nas células com danos

genéticos.

•O complexo liposomo-anticorpo encontra a célula cancerosa ligando-

se ao receptor transferrina (presente em grande número na superfície das

células cancerosas).

• Gene p53 transferido para a célula tumoral.

•Terapia nanopartícula-p53: melhorou o tratamento do câncer por

quimioterapia e radiação morte as células danificadas nanocomplexo

atinge somente as células cancerosas

NANOTECNOLOGIA Nanotubos de carbono: de parede única com anticorpos monoclonais

adsorvidos detectam células do câncer de mama

•Os anticorpos eram específicos para os receptores do fator crescimento 1

(IGF1R) comuns em células cancerosas.

•A técnica poderá ser utilizada para detecção de células tumorais

recorrentes ou micrometástases remanescentes de um tumor já tratado

•estudos em animais, analisando a sensibilidade do sistema anticorpo-

nanotubo na detecção de células cancerosas no sangue e para detectar

tipos específicos de células cancerosas lançadas na corrente sangüínea

pelos tumores

OUTRAS TERAPIAS

Outras formas de tratamento, chamadas de tratamento complementar e

alternativo existem há muitos séculos, mas apenas no ano 2.000 foi

publicado um guia sobre o assunto da Sociedade Americana do Câncer.

Terapia complementar:

São métodos de suporte que podem complementar o tratamento

clássico, ajudando a promover o equilíbrio emocional e a reintegração

psicossocial do paciente. Ex. acumpuntura, fisioterapia,

fonoaudiologia,

psicoterapia, musicoterapia etc.

OUTRAS TERAPIAS Terapia alternativa:

As terapias alternativas não tem comprovação científica e, por isso, os médicos

são proibidos de utilizá-las para tratar o câncer, pelo Conselho Federal de

Medicina.

Existem mais de 122 métodos alternativos e complementares

• cristais

• cogumelo do sol

• lavagem intestinal

• hidroterapia

• curandeirismo

• uso de vitaminas e chás

• alguns alimentos

• picada de abelha

• babosa

• cartilagem de tubarão / boi (etc)

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ANEXO COMPLEMENTAR AO TEXTO APRESENTADO

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GENÉTICA(ONCOLÓGICA?)

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CAUSAS DO CÂNCER

Desenvolvimento

MUTAÇÃO

Regulação

Proliferação

TIPOS DE GENES QUE CAUSAM CÂNCER

Oncogenes

Supressores de Tumores

Reparo do DNA

EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER.

Principal causa de morte entre 45-60 anos.

Incidência no Brasil em 2003 (INCA).

126.290 mortes.

402.190 casos novos.

CÂNCER E SÍNDROMES

Macrossomia

Microdeleção

Alteração de metilação

IDENTIFICAÇÃO DE GENES DO CÂNCER

Análise de ligação

de famílias

Perdas

cromossômicas

associadas a genes

supressores de

tumores

DOENÇA GENÉTICA

Padrão Familiar - 5%

CÂNCER

CÂNCER

Fatores genéticos

Fatores epigenéticos

Fatores ambientais

FATORES AMBIENTAIS

fumo = 50 carcinógenos

CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl

CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha

Frutas/vegetais = agentes protetores

CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos

MUDANÇA DA PROGRAMAÇÃO GENÉTICA CELULAR

Alteração do crescimento e

proliferação

Desdiferenciação celular

Instabilidade cromossômica

Clonagem celular

Mutação-agentes

cancerígenos

Proto-Oncogenes Crescimento e

proliferação celular

Transformação Maligna

Perda ou mutação em gene de supressão

tumoral

PROTEÍNA

CITOPLASMÁTICA

DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS

(ras, abl, src)

RECEPTOR

FATOR DE CRESCIMENTO

PROTEÍNAS NUCLEARES

(myc)

GENES DE FATOR DE

CRESCIMENTO

TRIAGEM DE PESSOAS COM PREDISPOSIÇÃO

GENÉTICA PARA O CÂNCER

importante para a prevenção da doença

devem ser realizados por laboratório especializado

o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo

deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente

o teste deve ser seguido de aconselhamento

o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame

o resultado do exame deve ser sigiloso.

TEORIZAÇÃO

COMPLEMENTAR

Ciclo celular normal e pontos de checagem:

-os eventos do ciclo celular ocorrem em uma ordem

fixa

-Deve ativar enzimas no tempo correto e desativá-las

logo após o término do processo

-deve assegurar que cada estágio do ciclo tenha

terminado antes de iniciar o próximo

de tamanho: crescimento da

célula antes da replicação G1

G2

de tamanho:verificar

a replicação DNA Estapas da Proliferação Celular:

Estímulo mitogênico: ligação do

fator de crescimento-receptor

Ativação do receptor de fator de

crescimento ativa proteínas

transdutoras de sinal

Transmissão do sinal pelas

proteínas de transdução de sinal

para o núcleo

Indução e ativação de fatores de

transcrição iniciam trasncrição

DNA

Progressão G1-S divisão

celular

Caminhos da célula durante a divisão celular

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Proteíno-quinases: ativadas ciclicamente →

fosforilação → transferência de um grupo

fosfato do ATP → aa na proteína alvo

(treonina, serina)

Ciclinas: varia de concentração de

maneira cíclica durante o ciclo celular

(↑ intérfase e ↓ mitose) → não

possuem atividade enzimática por si.

-função: ativar as Cdk

Quinases dependentes de ciclinas: (Cdk)

→ são ativadas após fosforilação pelas

ciclinas → conduzem o ciclo celular pela

fosforilação de proteínas alvo para

progressão das células no ciclo celular

Regulação das CDK pela degradação das ciclinas

Ciclina D

Cdk4

Ciclina D-Cdk4

Cdk2

Ciclina A

Ciclina A-Cdk2

Controle do Ciclo Celular Proteínas Inibidoras de Cdk:

-se algum estágio do ciclo celular for

retardado o sistema controle atrasa a

ativação do estágio seguinte → ação de

proteínas que podem parar o ciclo

celular nos pontos de checagem →

inibidores de Cdk) bloqueiam a

montagem ou atividade dos complexos

de Ciclina-Cdk

-famílias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e

INK4/ARF : p16 e p14

-Ponto de checagem G1: regulado pela

proteína p53 → estimula a transcrição

de um gene responsável por uma

proteína inibidora de Cdk → p21 → liga-

se ao complexo ciclina-Cdk de fase S →

bloqueando sua ação

Como a p53 bloqueia o Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular Decisões no Ponto de Checagem G1:

-Parar ou Continuar divisão: diferente da pausa em

G1-S para acertos da célula como reparo

-a célula pode progredir para completar um outro

ciclo celular

-pode parar temporariamente até atingir condições

corretas

-ou retirar-se do ciclo totalmente e entrar em G0 (dias

, semanas ou anos): Ex.: células nervosas e músculo

esquelético não sofrem divisão → entram em G0 →

desaparecimento de Cdk e ciclinas

-células hepáticas: sofrem divisão uma vez a cada

1-2 anos

-células epiteliais do intestino: dividem-se mais de

2 vezes por dia

-Após G1: avança ciclo celular rápido: 12-24horas

Proliferação Celular: Fatores de Crescimento

Proliferação Celular: controlada,

cada célula sofre divisão apenas

quando necessário →

crescimento ou

reposição

Sinal químico

estimulador → Fator

de Crescimento

Ligam-se a receptores

específicos da

membrana celular →

estimulam o

crescimento e divisão

celular

Exemplos:

PDGF: fator de crescimentos de plaquetas

FGF: fator de crescimento de fibroblastos

EGF: fator de crescimento epidérmico

HGF: fator de crescimento de hepatócitos

Proliferação Celular Estimulada pelos Fatores de Crescimento

Proliferação Celular Normal x Descontrolada (Oncogene)

BASE MOLECULAR DO CÂNCER

Base Genética do Câncer

Mutações gênicas

Desregulação do ciclo celular

Proliferação celular

descontrolada

Câncer

- Oncogenes

- Genes supressores

de tumor

- Genes de reparo do

DNA

MUTAÇÕES GÊNICAS E CÂNCER

A- Genes que controlam o ciclo celular e apoptose:

Proto-oncogenes : ativação do ciclo celular


Genes supressores: bloqueio do ciclo celular: perda de função


B- Genes de reparo do DNA:

mutações em genes celulares (oncogenes e genes supressores) INSTABILIDADE GENÔMICA

CLASSES DE GENES ASSOCIADOS COM O CÂNCER

Décadas 70-80: estudo citogenético em tumores

sólidos identificação de cromossomos e regiões

cromossômicas diferentes alterações

•Perda:

deleção

monossomia

•Ganho:

duplicação, amplificação

trissomia, poliploidia

•Relocação:

translocação

inversão

inserção

t(9;22): LMC

t(8;14): Linfoma de Burkitt

t(11;22): sarcoma de Ewing

t(3;8): adenoma pleomorfo

CULTURA CELULAR E BANDA G

LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO

DO CICLO CELULAR

Danos DNA

Bloqueio do

ciclo celular

(Checkpoint)

Reparo do DNA

Apoptose

Proteína ATM Identifica lesão

no DNA

Sinal p/ p53 → Ativar

Genes Reparo DNA

Esquema geral para mecanismos de oncogênese:

-pela ativação de proto-oncogene,

-mutação ou perda de genes supressores tumorais,

-ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos

O QUE SÃO ONCOGENES?

Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e

diferenciação celulares contraparte normal de um

oncogene (sem mutação).

Mutação Dominante Ganho de função

Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada

estimula a proliferação celular de forma anormal.

Quais são as funções dos produtos

dos oncogenes?

componentes da maquinaria que coordenam

o ciclo celular: estimulam

a proliferação celular:

•fatores de crescimento

•receptores

•transdutores de sinais

•fatores de transcrição

Oncogenes frequentemente alteram a função das vias dos

fatores de crescimento

Fatores de crescimento: super produção

crescimento continuado. Ex.: TGF-a,

PDGF, HGF, FGF Receptores: mutação ou amplificação de

genes que codificam receptores aumenta

a sinalização. Ex.: ErbB-1,2, c-MET

Transdução de sinal: mutações em

genes que codificam mensageiros

secundários.

Ex.: Ras, Raf, ABL induz ativação

constitutiva e promove o crescimento.

Fatores de transcrição : mutação induz

ativação constante de genes imediatos e

crescimento celular.

Ex.: Jun, Fos, c-MYC

../Documentos_Ana/ana/Meus documentos/apresentacao_zip/textart.ppts/260.ppt

COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE

ATIVADOS E CAUSAM CÂNCER EM

CÉLULAS HUMANAS?

•Mutação de Ponto: proteína

estrutural e funcionalmente

aberrante

•Aberrações Cromossômicas

(Rearranjos Cromossômicos):

proteína quimérica ou expressão

elevada

•Amplificação Gênica: super

expressão de proteína

estruturalmente normal

•Inserção de DNA viral: inserção

de oncogenes-virais

MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS

•Mutação do aminoácido 12: glicina valina (câncer bexiga, mama, cólon)

•Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter

GTP GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular

progressão para o câncer

GDP

Ras inativa

GTP

Ras ativa

x Oncoproteína bloqueada: sinal

permanece ligado – ativa

continuamente a quinase seguinte


MODELO DE AÇÃO DO GENE RAS

REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

• Espressão desregulada

de proto-oncogenes

Translocação

cromossômica:

Leucemia mielóide

crônica: t(9;22)(q34;q11)

proteína quimérica

(truncada) abl/bcr

atividade de quinase

aumentada


REARRANJOS CROMOSSÔMICOS

Linfoma de Burkitt:

t(8;14): gene c-myc é

ativado expressado em

níveis elevados

contribue para o câncer

http://www.biologianaweb.com/Livro2/C5/telo.html

AMPLIFICAÇÃO

Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de

oncogenes (erros de replicação do DNA): c-Myc, Her-2/Neu, CCND1

Double minutes (DM): DNA circular extracromossômico

Regiões Homogeneamente Coradas (HSR): intracromossômico

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do

tumor: quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.

Padrão Recessivo Perda de Função •Experimentos com fusão celular:

células normais x células tumorais

células tumorais híbridas voltam ao estado normal.


Funções Bioquímicas dos Genes Supressores de

Tumor

Produção de moléculas de superfície: proteínas transmembranas

transmissão de sinais negativos inibição por

contato: DCC (inibição por contato)

Moléculas que regulam a transdução de sinais: enzimas que

impedem a fosforilação das proteínas da membrana relacionadas

com a emissão de sinais para o núcleo: NF1 (inativa ras)

Moléculas que regulam a transcrição nuclear: p53 e RB

RETINOBLASTOMA – RB – 13q14

•Primeiro gene supressor de tumor descoberto tumor de retina

•Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a perda da

função celular

• Teoria de Knudson: “Dois Eventos de Mutação”

• primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento)

• alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da retina •Perda de Heterozigose (LOH): perda do alelo

(frequentemente por deleção ou monossomia)

•RB: controla a entrada do ciclo celular regula

o ponto de restrição G1 S


Ação do produto do gene RB1:

Hipótese de dois Eventos Mutacionais

Retinoblastoma bilateral

•Hereditário (40%)

•Mutação da linhagem germinativa

•Início precoce

Retinoblastoma unilateral

•Esporádico (60%)

•Mutação somática

•Início tardio

Tumor maligno de

retina

Incidência: 1:20.000

GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA

•TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto

•Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos

Mutagênese aumentada:

quando a célula perde TP53

ela também perde o controle

do ciclo celular que é

necessário para reparo do

DNA lesado aumento de

células com mutações

Perda da apoptose:

importante ativador da morte

celular programada

muitas células falham em

entrar em apoptose em

resposta a lesões no DNA.


p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA

célula normal

lesão do DNA Bloqueio em G1

APOPTOSE

REPARO DO DNA p53 p53

Ativação da transcrição

PAPEL DO TP53 E INTEGRIDADE DO GENOMA

Atuação da p53 no ciclo celular mutação herdada do TP53 : Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas,

osteossarcomas, tumores de mama, cérebro, córtex adrenal e

leucemia).

CÂNCER HEREDITÁRIO CAUSADO POR

MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES

Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21)

Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC): MSH2, MLH1 (2p16, 3p21)

Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21)

Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12)

Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13)

Retinoblastoma: RB1 (13q14)

Ataxia telangiectasia: ATM (11q22)

Tumor de Wilms: tumor renal – WT1 (11p13)

•Mutação da linhagem germinativa

•5-10% tumores sólidos

•Tumores múltiplos e bilaterais

•Início precoce

CÂNCER DE MAMA

• 20% mulheres até 50 anos e ~10% até 80 anos

•Prevalência (EUA): 180.000 casos novos/ano e 46.000

óbitos/ano

•5-10% - forma hereditária da doença

•Início precoce (pré-menopausa) e bilateral

•Associado a risco elevado de câncer de ovário

• metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13)

•BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares

• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras duplas

(reparo recombinacional)

• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer

de mama ou ovário

O Câncer desenvolve por evolução clonal

•Desenvolve de uma única célula alterada (cerca de 10

ou mais mutações → seleção) •Iniciação: alteração genética de uma célula (mutação)

vantagem de crescimento ou sobrevivência

•Promoção do tumor: agentes como hormônios ou

trauma, ou mudanças que aumentam a evolução

clonal, estimulam o crescimento celular.

• Evolução Clonal: base para o desenvolvimento do

câncer (anos). Evolução continuada de mais células

malignas que crescem ou sobrevivem melhor

desenvolvimento e progressão tumoral.

•Progressão tumoral: desenvolvimento do câncer

requer pequenos múltiplos passos (mutação e seleção).

Cada passo confere a célula uma vantagem adicional

de sobrevivência ou crescimento (necessidade

reduzida para fatores de crescimento ou resistência a

apoptose)

../Documentos_Ana/textart.ppts/42.ppt


Câncer de Cólon desenvolve por

progressão de múltiplos passos

•Iniciação: pode ser causada por carcinógenos

da dieta (nitrosaminas) mutação de APC

•células iniciadas vantagem proIiferativa: uma

via de fator de crescimento pode ser

constantemente ligada por mutação no gene K-

Ras células crescem sobre as vizinhas

(hiperplasia adenoma)

•Mutações adicionais seleção de células com

vantagem proliferativa e de sobrevivência:

inativação do gene TP53 permite uma taxa

mais rápida de mutagênese (adenoma inicial

adenoma tardio)

•Outra mutação converte adenoma em

carcinoma: mutação na produção de proteases

invasão de outros tecidos.

Ex. -18 (DCC), -17 e outros cromossomos

APC

K-Ras

TP53, DCC



PRIMEIRA AVALIAÇÃO TEMÁTICA DE CONTEÚDO

01/05/2016

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01/05/2016

184


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etiologia-oncogenical/

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SEGUEM NOS SLIDES SEGUINTES:

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PRIMEIRO MÓDULO

CONCLUSÃO

curso de introduÇÃo a oncologia i

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