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Câncer de pâncreas ressecável: eu indico tratamento neoadjuvante

Ricardo Carvalho

Oncologista Clínico Titular

Departamento de Tumores Gastrointestinais

São Paulo, 09 de Agosto de 2019

@rcarvalhoonco

Declaração de conflitos de interesse

De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a

RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro:

Speaker: Merck, United, Astrazeneca, Roche, BMS, MSD, Janssen, Astellas,

Pfizer, Bayer e Ferring.

Advisory Board: United

Não possuo ações em quaisquer destas companhias farmacêuticas

O conteúdo desta aula não sofreu interferência de nenhuma empresa farmacêutica

Contexto

A ressecção cirúrgica completa é a única modalidade

potencialmente curativa no tratamento de câncer de pâncreas.

Avanços têm sido feitos no campo do tratamento adjuvante

A despeito de avanços na cirurgia e no tratamento adjuvante, a

sobrevida em tumores ressecáveis ainda é baixa (~24-50 meses)

Para a maioria dos pacientes a estratégia “cirurgia upfront

adjuvância” provavelmente não é suficiente.

www.cancer.gov

Avanços modestosAvanços modestos nos últimos 50 anos

O futuro é sombrio: até 2030 o câncer de pâncreas será

a 2ª causa de morte por câncer nos EUA

Matrisian LM et al. J Clin Oncol 2016;Educational Book:e205-e215;

Rahib et al. Cancer Res2014 Jun 1;74(11):2913-21

Até 2030 o número de mortes por câncer de pâncreas vai aumentar de 36 para 63 mil

Abordagem clássica no câncer de pâncreas

História clínica, exame físico

Lesão suspeita na imagem + CA 19-9

M0

Tentativa de ressecção

Adjuvância

(se PS permitir)

M1

QT paliativa

SG ~24 mesesSG ~6-12 meses

(anatomicamente ressecável)

Pugalenthi A et al. J Surg Oncol 2016;113(2):188

Análise retrospectiva com 596 pacientes

Resultados desapontadores com “cirurgia upfront”

Mediana de SG ~24mo

Groot VP et al, Ann Surg 2019:1154-1162

mediana de SG ~ 24 mo

Resultados desapontadores com “cirurgia upfront”

em tumores ressecáveis

957 pacientes ressecáveis operados (2000-2013)

Desvantagens:

Abordagem clássica: cirurgia upfront

Vantagens:

1. Aproveita o momento em

que o paciente está

(teoricamente) em melhor

performance

2. Evita a perda da

oportunidade cirúrgica

1. Complicações pós-operatórias podem

comprometer o tratamento adjuvante

(~30-40% não recebem QT

adjuvante)

2. Elevada taxa de margem (+)

3. Elevada taxa de N (+)

4. Não trata focos micrometastáticos

5. Não leva em consideração a variável

biológica

6. Elevada taxa de recidiva

7. Sobrevida global desapontadora

8. Procedimento pode ser inútil para boa

parte dos pacientes

Elevada mortalidade cirúrgica

Carrol JE et al. J Gastriointest Surg 2010;14:1701

8% de mortalidade nos primeiros 30 dias (83% na mesma internação)

8% de mortalidade após alta hospitalar (90% nos primeiros 60 dias)

Locally Advanced

Provável ressecção

“R0”

Resectable Borderline

Anatômico: ressecabilidade

SG ~20-24 mo


“R1”


“R2”

SG ~12-20 mo SG 6-12 mo

Kirkegard J al. Br J Surg 2019;106(6):756

Existe uma não-padronização na classificação do PDAC

A classificação foi unânime apenas em 2 de 19 pacientes

NCCN: critérios para ressecabilidade

NCCN version2.2019

Margem negativa (< 1mm) = MELHOR prognóstico

Margens (-)

Margens (+)

Hata S et al. Ann Surg Oncol 2012;19(2):636

Ghaneh P et al. Ann Surg 2017; Oct 24

O objetivo deve ser sempre margens negativas (< 1mm)

Margens positivas implicam em menor sobrevida

Cirurgia upfront: elevada taxa de margem positiva

Instituição Taxa de

Margens(+)

mOS

R0

mOS

R1

mOS

R2

Mayo 24% 18.5 15 10

Hopkins 42% 20 14 -

MGH 30% 22 15 11

Rush 29% 17 8 -

Heidelberg 24% 20,1 15,3 9.8

Freiberg 20% 18 18 9

Leeds 85% 37 11 -

Naples 20% 26 9 -

TOTAL 30% 23mo 14mo 10mo

R0 > R1 > R2

Ansari D et al. Br J Surg 2017;104(5):600

Yachida et al. Nature 2010; Haeno et al. Cell 2012

Tamanho médio

do tumor

Risco de doença

metastática

1 cm 28%

2 cm 73%

≥ 3 cm 91%

Tamanho médio ao diagnóstico: 3cm (cabeça) e 5 cm (corpo/cauda)

Conclusão: na maioria trata-se de doença sistêmica, apesar de ser

considerado muitas vezes um caso ressecável/borderline...

Quanto maior o tumor = maior o risco de metástase

SEER (n = 58728)

Tumores > 3,0cm = PIOR prognóstico

Groot VP et al, Ann Surg 2019;269(6):1154-116

N(+) e CA 19-9 pós-op ≥ 37 U/mL = PIOR prognóstico

N(-)

N(+)

CA 19-9 pós-op ≤37

CA 19-9 pós-op >37

Hata S et al. Ann Surg Oncol 2012;19(2):636

Cirurgia upfront: receber QT adjuvante parece ser

um fator prognóstico para SG

Wu W et al. Ann Surg Oncol 2014;21(9):2873

22.5 meses

10.7 meses

Mediana de SG: 18.1 mo- no adjuvant: 13.0 vs 21.0 mo (HR 0.67; p<0.001)


21,6 22,8 23,6

46,5

28

54,4

40,5

13,9

20,223

25,5 25,5

35 36,2

0

10

20

30

40

50

60

ESPAC-1 CONKO-1 ESPAC-3 JASPAC-1 ESPAC-4 PRODIGE-24 APACT

Median overall survival in months

Estudos de fase 3 avaliando QT adjuvante em PDAC

5-FUvs

QTRT

Gemcitabinavs

Observation

Gemvs

5-FU

S-1vs

Gem

GemCapvs

Gem

FOLFIRINOXvs

Gem

Gem-Abraxane

vsGem

N Engl J Med 2004;350:1200; JAMA 2013;310(14):1473; JAMA 2012;308(2):147;

Lancet 2016;388(10041):248; Lancet 2017;389:1011; N Engl J Med 2018;379:2395; ASCO 2019 (#4000)

Adjuvância ou QT paliativa precoce?

Estudo Tamanho

médio (cm)

R1 N+ CA 19-9

pré-op

(médio)

CA 19-9

pós-op

ESPAC-3 3,0 35% 72% - 24

ESPAC-4 3,0 60% 80% 18 150

PRODIGE24 3,0 40% 77% ? até 180

APACT ? 24% 72% 13.6 até 100

A maioria destes pacientes já possuia doença micrometastática

JAMA 2012;308(2):147; Lancet 2017;389:1011; N Engl J Med 2018;379:2395; ASCO 2019 (#4000)

Dumont R et al. Acta Gastroenterol Belg 2017;80(4):451

mOS = 18.4 mo

mDFS = 15.6 mo

1-year RFS = 56%

5-year OS = 13%

In the multivariate analysis: the only significant factor related

to OS remained the tumor size < 3 cm in greatest diameter

~30% dos pacientes operados NÃO recebem QT adjuvante

Análise retrospectiva (203 pacientes)

Labori KJ et al. Acta Oncol 2016;55(3):265

~38% dos pacientes operados NÃO recebem QT adjuvante

Labori KJ et al. Acta Oncol 2016;55(3):265


25 mo

12 mo

p < 0.001

~40% dos pacientes operados recebem TODO o

tratamento adjuvante proposto

Não receber TODO o

tratamento adjuvante

resulta em pior SG

1. Segurança e eficácia do procedimento cirúrgico dependem do volume

do cirurgião e do hospital

2. Elevada taxa de mortalidade (8% em 90 dias)

3. Elevada taxa de complicações

4. Elevada taxa de margens positivas (~40-70%)

5. Elevada taxa de linfonodos positivos (~80%)

6. Elevada taxa de pacientes que NÃO recebem o QT adjuvante (~ 40%)

7. Elevada taxa de recidiva precoce

8. SG desapontadora (~20-24 meses)


Desvantagem 2

anatomia cirurgião Biologia


Evans DB et al. Arch Surg 127(11):1335, 1992

Tratamento neoadjuvante em câncer de pâncreas não é

novidade…

Desvantagens:

Quimioterapia neoadjuvante

Vantagens:

1. Avaliação in vivo da

quimiossensibilidade

2. Tratamento da doença

micrometastática

3. Aumentar a taxa de R0

4. Selecionar os pacientes que

não se beneficiariam com a

cirurgia

1. Necessidade de bióspia

2. Potenciais complicações com a QT

3. Morbidade da drenagem das vias

biliares durante o tratamento

4. Progressão da doença em 8-30%

5. Evidência científica ainda não

robusta

Buscar a ressecabilidade é um desafio

Schorn S et al, Cancer Treat Rer 2017;55:96

~ 40% dos pacientes que receberam tratamento

neoadjuvante permaneceram irressecáveis

Atingir pCR pós-neoadjuvância: maior sobrevida

Cloyd JM et al. JAMA Surg 2017;152(11):1048

Análise retrospectiva com 583 pacientes BRD/LA-PDAC

mOS: 73 mo5yOS: 58%

mOS: 32 mo5yOS: 29%p < 0.001

He J et al. Ann Surg 2018;268(1):1

> 60 mo

27 mo

Análise retrospectiva com 186 pacientes BRD/LA-PDAC

Atingir pCR pós-neoadjuvância: maior sobrevida

Em tumores ressecáveis: QT neoadjuvante reduz a taxa de

Margem (+) e N (+)

Reni M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3(6):413

Fase 2 randomizado prospectivo

93 pacientes PDAC ressecáveis

QT Cx QT: 38.2 mo

Cx QT: 20.4 mo

Apenas receber QT neoadjuvante não é suficiente

Tsai S et al. Ann Surg 2018;268(4):610

45 mo11 mo

p < 0.001

Fase 2 com 130 pacientes (61 ressecáveis / 69 BDRL)

Progressão de doença após a QT neoadjuvante:

- Ressecáveis: 8%

- BDRL: 26%

Katz MH et al. Ann Surg Oncol 2009;16:836

Pacientes com SG < 1 ano

Pacientes com

SG > 5 anos

Classificação anatômica falha em predizer a biologia

Análise retrospectiva (n = 329)

Existiria uma “ressecabilidade biológica” ?

Racional para estadiamento biológico

Estudo retrospectivo (n = 138)

Tumores ressecáveis/BRDL:

- CA 19-9 pré-operatório normal: 15% com M1 precoce (< 6 meses)

- CA 19-9 pré-operatório ↑ VN: 46% com M1 precoce (< 6 meses)

Tzeng CW et al. Ann Surg 2012;19(6):2045

Truty M et al. Unpublished

Qualquer elevação do CA 19-9 implica em pior prognóstico

Berqquist JR et al. J Am Coll Surg 2016;223(1):52

QT neoadjuvante parece “compensar” o risco do CA 19-9 elevado

Cirurgia apenas Cirurgia + QT adj QT neoadj

HR 1.29 (95% CI 1.14-1.46;p=<0.01) HR 1.16 (95% CI 1.06-1.26;p=<0.01) HR 1.15 (95% CI 0.97-1.37;p=0.11

Tsai S et al. Ann Surg Oncol 2018, October 11 [Epub ahead of print]

Análise retrospectiva (n = 131)

QT neoadjuvante Cirurgia

A normalização do CA 19-9 após a QT neoadjuvante parece

ser um fator prognóstico

mOS = 46 mo

mOS = 23 mo

p = 0.002

Berqquist JR et al. J Am Coll Surg 2016;223(1):52

Cirurgia upfront + QT adjuvante = pior SG

NCDB (n = 10806)

Existiria uma sequência ideal de tratamento no

EC I/II ressecável com elevação do CA 19-9 ?

p < 0,001

Mokdad AA et al. J Clin Oncol 2017;35(5):515

NCDB (n = 15237)

Existiria uma sequência ideal de tratamento no

EC I/II ressecável?

“QT Neoadj + Cirurgia”: redução de 27% no risco de morte (vs “cirurgia + QT adj”)

Bergquist et al. SSAT 2017

Percepção ≠ Realidade: cirurgia upfront

NCCB com 7249 pacientes EC I-II

3 fatores:

1. Margem de ressecção negativa

2. CA 19-9 normal

3. Receber toda a QT adjuvante

Para cada fator = 1 ponto

Escore: 0-3 pontos

p<0.001

29.1 mo23.6 mo13.1 mo

J-SAP05

Estudo japonês de fase 2/3

Adenocarcinoma de pâncreas ressecável (sem envolvimento

arterial), R2 excluídos. EC cT1-3N0-1

CA 19-9: 100U/mL

Endpoint primário: SG

QT neoadjuvante (Gemzar + S1)

R

QT Adjuvante com S1

QT Adjuvante com S1

Cirurgia

Cirurgia

n=180

n=180

ASCO GI 2019 (#189); Motoi F et al. Jpn J Clin Oncol 2019;49(2):190

J-SAP05: resultados de eficácia (ITT)

QT neoadjuvante Cirurgia up-front

SG

(mediana)

36,7 meses 26,7 meses

HR 0,72 (IC 95% 0,55-0,94)

p = 0,015

SG

em 2 anos63,7% 52,5%

ASCO 2019 (#4126); Motoi F et al. Jpn J Clin Oncol 2019;49(2):190

Taxa de pN1: 59% vs 81% (p = 0,01)

Taxa de metástase hepática: 30% vs 47,5% (p = 0,01)

46% ressectable53% Borderline

PREOPANC: radioquimioterapia neoadjuvante

PREOPANC: radioquimioterapia neoadjuvante

TNT

Murphy JE et al. JAMA Oncol 2018;4(7):963

Fase 2 com 48 pacientes com tumores borderline resectable

32 pacientes operados (65%)

R0 em 97%

mOS: 37,7 meses (ITT)

mOS in R0: NR

RT (5 Gy x 5) + Capecitabina(se ressecáveis)

FOLFIRINOX 8 ciclosRT (25 Gy x 5) + Capecitabina

(se ainda borderline)

Existe um vencedor?

Dhir M et al. Ann Surg Oncol 2018;25(7):1896

n = 193 BRDL PDAC

QT neoadjuvante com FOLFIRINOX vs Gemcitabina + Abraxane

Sem diferença na taxa de ressecção R0: 80%

After adjustment:

+4.9 mo in favor to

FOLFIRINOX

(p=0.021)

Balaban EP et al. J Clin Oncol 2016;34(22):2654

Khorana AA et al. J Clin Oncol 2017;35(20):2324

What does ASCO say?

What does NCCN say?

nccn.org (version 2019.2)

What does MOC recommend now?

www.mocbrasil.com

Take home message (1):

1. Sempre definir a conduta em um ambiente multidisciplinar

2. Importância da classificação biológica

3. O objetivo não é operar e sim oferecer uma maior sobrevida, com

qualidade

4. Cirurga upfront em tumores ressecáveis: apenas se critérios

favoráveis

5. Evitar cirurgia upfront em pacientes de alto risco (mesmo se

anatomicamente ressecável): tumores > 3,0cm, de alto risco para margem

(+), N+ no estadiamento, CA 19-9 inicial > 37 U/mL,

Take home message (2):

1. Dúvidas pendentes:

- existe um melhor regime de QT neoadjuvante? quantos ciclos?

- tratamento perioperatório ou neoadjuvante total?

- existe papel para a radioterapia na neoadjuvância? Técnica? Combinada

com (qual) QT?

In pancreatic carcinoma...

Surgeon is Knave

- technical aspects of surgical procedures

Selection is the Queen…


Biology is the King…


[email protected]

Obrigado!!!

@rcarvalhoonco

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