claudio morais siqueira soroprevalÊncia de dengue
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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA
CLAUDIO MORAIS SIQUEIRA
SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, GOIÂNIA,
GOIÁS, 2015
Dissertação de Mestrado
Goiânia
2016
i
TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR
AS TESES E DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG
Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade
Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar, gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), regulamentada
pela Resolução CEPEC nº 832/2007, sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme
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desta data.
1. Identificação do material bibliográfico: [ x] Dissertação [ ] Tese
2. Identificação da Tese ou Dissertação
Nome completo do autor: Claudio Morais Siqueira
Título do trabalho: SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, GOIÂNIA, GOIÁS,
2015
3. Informações de acesso ao documento:
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dissertação.
______________________________________ Data: 17 / 05 / 2016
Claudio Morais Siqueira
1 Neste caso o documento será embargado por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo
suscita justificativa junto à coordenação do curso. Os dados do documento não serão disponibilizados durante o
período de embargo.
ii
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA
CLAUDIO MORAIS SIQUEIRA
SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, EM
GOIÂNIA, GOIÁS, 2015
Orientador:
Professor Dr. João Bosco Siqueira Júnior
Goiânia
2016
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da
Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de
Mestre em Medicina Tropical e Saúde Pública, linha de
pesquisa Epidemiologia e Vigilância das Doenças Infecciosas e
Parasitárias, área de concentração em Epidemiologia.
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
GPT/BC/UFG
iv
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública
da Universidade Federal de Goiás
Título: “Soroprevalência de dengue em crianças e adolescentes no Distrito Sanitário Norte,
Goiânia, Goiás, 2015”
BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Aluno: Claudio Morais Siqueira
Orientador: Dr. João Bosco Siqueira Júnior
Membros:
1. Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior
2. Prof. Dr. Lenildo de Moura
3. Prof. Dr. Otaliba Libânio de Morais Neto
Data: _17/_05_/_2016_
v
“A alegria de viver pede a luz do
conhecimento e as bênçãos do amor.”
Chico Xavier
vi
Dedico este estudo aos companheiros de
jornada que colaboraram direta ou
indiretamente para que os objetivos nele
propostos fossem atingidos.
vii
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao Criador pela oportunidade de crescimento experienciada em cada instante
relacionado a este estudo.
À minha família, muito obrigado pelo apoio e compreensão.
Agradeço ao meu orientador Dr. João Bosco Siqueira Júnior pelo apoio que me
ofereceu nos momentos decisivos do processo de aprendizado, sem o qual não teria terminado
esta etapa em minha formação profissional.
Agradeço aos membros da banca de qualificação por suas importantes contribuições
neste trabalho.
Aos professores do Programa de Mestrado do Instituto de Patologia Tropical e Saúde
Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG direciono meu reconhecimento por todos os
ensinamentos que me proporcionaram neste tempo de convívio.
Aos demais integrantes do Programa de Mestrado do Instituto de Patologia Tropical e
Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG, o reconhecimento da competência,
seriedade e discernimento com que exercem suas funções.
Agradeço ternamente às doutorandas do Programa de Mestrado do Instituto de
Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG Ana Laura de
Sene Amâncio Zara e Laura Branquinho do Nascimento, pelo auxílio incondicional de
sempre, esperando um dia poder retribuir de alguma forma os benefícios que delas recebi.
A todos os membros da equipe do projeto ainda em andamento, meu agradecimento
pela compreensão e paciência nos compromissos do dia-a-dia. Obrigado pelo respeito e
ternura que entre nós sempre preponderou.
viii
SUMÁRIO
FIGURAS E TABELAS ........................................................................................................... x
SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................................................................ xi
RESUMO ................................................................................................................................ xiii
ABSTRACT ........................................................................................................................... xiv
APRESENTAÇÃO ................................................................................................................. xv
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 1
1.1 Dengue .............................................................................................................................. 1
1.2 Vigilância epidemiológica da dengue no Brasil ............................................................. 19
1.3 Inquéritos de soroprevalência ......................................................................................... 21
1.4 Dengue na infância e adolescência: algumas especificidades ........................................ 22
2. JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 24
3. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 26
3.1 Objetivo geral ................................................................................................................. 26
3.2 Objetivos específicos ...................................................................................................... 26
4. MÉTODOS .......................................................................................................................... 27
4.1 Delineamento e local do estudo ...................................................................................... 27
4.2 Período do estudo ........................................................................................................... 28
4.3 População do estudo ....................................................................................................... 28
4.4 Cálculo amostral ............................................................................................................. 29
4.5 Amostragem.................................................................................................................... 30
4.6 Coleta dos dados ............................................................................................................. 31
4.7 Variáveis de desfecho e preditivas ................................................................................. 32
4.8 Método diagnóstico laboratorial ..................................................................................... 32
4.9 Análise de dados ............................................................................................................. 32
4.10 Aspectos éticos ............................................................................................................. 33
5. RESULTADOS ................................................................................................................... 35
6. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 40
7. CONCLUSÕES ................................................................................................................... 44
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 45
ix
ANEXOS ................................................................................................................................. 57
Anexo A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) .......................................... 57
APÊNDICES ........................................................................................................................... 58
Apêndice A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) ................................. 58
Apêndice B – Questionário................................................................................................... 63
x
FIGURAS E TABELAS
Figura 1 – Carga global da dengue, 2014 ................................................................................. 14
Figura 2 - Casos prováveis e hospitalizações por dengue. Brasil, 1986-2016. ........................ 15
Figura 3 – Incidência de dengue por faixa etária e região de residência. Brasil, 2002–2015. . 16
Figura 4 – Distribuição anual dos óbitos por dengue e febre hemorrágica da dengue de acordo
com a idade. Brasil, 2000 a 2013*............................................................................................ 17
Figura 5 - Número de casos prováveis e número de internações por dengue. Goiânia, 2000 a
2015 .......................................................................................................................................... 19
Figura 6 – Distribuição espacial dos bairros de residência dos participantes do estudo. Goiânia,
Goiás, 2015. .............................................................................................................................. 28
Figura 7 - Prevalência global de infecção pelo vírus da dengue e de acordo com a faixa etária.
Goiânia-GO, 2015* .................................................................................................................. 37
Tabela 1 – Incidência acumulada em três anos por faixa etária. Goiânia, 2012-2014. ............ 29
Tabela 2 – Tamanho da amostra de acordo com as faixas etárias. Goiânia, 2015. .................. 30
Tabela 3 - Distribuição dos participantes por bairros. Distrito Sanitário Norte, Goiânia-GO,
2015 .......................................................................................................................................... 31
Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do estudo, Goiânia-GO, 2015.
.................................................................................................................................................. 36
Tabela 5 – Análise bivariada das características individuais e infecção pelo vírus da dengue.
Goiânia-GO, 2015. ................................................................................................................... 38
Tabela 6 – Regressão logística multivariada de soroprevalência considerando faixa etária,
história prévia de dengue e presença em escola/creche. Goiânia, 2015. .................................. 39
Tabela 7 - Valor preditivo positivo da história pregressa de infecção pelo vírus da dengue de
acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015. ......................................................................... 39
Anexo A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) .............................................. 57
Apêndice A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)..................................... 58
Apêndice B – Questionário ...................................................................................................... 63
xi
SIGLAS E ABREVIATURAS
BA Bahia
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CV Coeficiente de Variação
DENV Vírus da dengue
DENV1 Sorotipo 1 do vírus da dengue
DENV2 Sorotipo 2 do vírus da dengue
DENV3 Sorotipo 3 do vírus da dengue
DENV4 Sorotipo 4 do vírus da dengue
DS Distrito Sanitário
ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay
Fcγ Receptores Fc-gama
FHD Febre Hemorrágica da Dengue
FII Ficha Individual de Investigação
FIN Ficha Individual de Notificação
GO Goiás
IB Índice de Breteau
IC/CI Intervalo de Confiança/Confidence Interval
IFN-γ Interferon gama
IgG Imunoglobulina G
IgM Imunoglobulina M
IIP Índice de Infestação Predial
IPTSP Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública
ITR Índice por Tipo de Recipiente
LIRAa Levantamento Rápido de Índice para Aedes aegypti
MAC-ELISA IgM Capture - Enzyme-linked Immunosorbent Assay
NS1 Antígeno da proteína NS1
OMS Organização Mundial da Saúde
OPAS Organização Pan-Americana da Saúde
xii
OR Odds Ratio
RJ Rio de Janeiro
RNA Ácido Ribonucleico
RP Razão de Prevalência
RT-PCR Reação em Cadeia da Polimerase por Transcrição Reversa
SP São Paulo
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Th1 Células T helper 1
UBV Nebulização de Ultra Baixo Volume
UFG Universidade Federal de Goiás
UTI Unidade de Terapia Intensiva
VPN Valor Preditivo Negativo
VPP Valor Preditivo Positivo
xiii
RESUMO
Introdução: dengue é uma doença febril aguda viral considerada na atualidade a mais
importante arbovirose no mundo devido seus impactos na morbidade, mortalidade e economia
dos países. Inquéritos populacionais têm sido realizados no mundo e no Brasil para se adquirir
um melhor entendimento da dinâmica de transmissão da dengue. Esses estudos são também
úteis para quantificar as taxas de soroprevalência e compará-las às informações obtidas pela
vigilância epidemiológica de determinada localidade. Objetivo: descrever o perfil sorológico
da linha de base de uma coorte composta por uma população entre dois e 16 anos do
município de Goiânia, Goiás, em 2015. Métodos: um estudo transversal foi conduzido para
determinar a prevalência de dengue na população selecionada. Foi utilizado o teste
imunoenzimático para detecção de anticorpos IgG (ELISA IgG). Resultados: a prevalência
global de infecção pelo vírus da dengue (DENV) nas crianças/adolescentes de dois a 16 anos
foi de 38,3%. Houve um aumento significativo na soroprevalência de acordo com a idade,
variando entre 30,0% (IC95% 25,9-34,1) e 59,7% (IC95% 54,1-65,3) nos grupos de 5 a 9
anos e 14 a 16 anos respectivamente. No modelo multivariado, idade e relato de história
prévia de dengue apresentaram associação com infecção prévia de dengue. Houve também um
aumento no valor preditivo positivo (VPP) do relato de história prévia de dengue de acordo
com a idade. Conclusões: o aumento na soroprevalência de dengue de acordo com a idade
observado nesse estudo é esperado em cenários endêmicos de doenças infecciosas. O aumento
no VPP é também esperado, pois as infecções pelo DENV tendem a ser mais sintomáticas em
adolescentes e adultos do que em crianças. O entendimento da dinâmica de transmissão da
dengue é essencial para decisões baseadas em evidências. A realização de uma coorte
prospectiva em crianças e adolescentes na cidade de Goiânia associada aos resultados dessa
linha de base permitirá uma avaliação abrangente da incidência de infecções pelo DENV em
uma das áreas mais afetadas no Brasil.
Palavras-chave: Dengue; Inquéritos Epidemiológicos; Estudos Soroepidemiológicos;
Estudos Transversais.
xiv
ABSTRACT
Introduction: dengue is a viral acute febrile disease, considered today the most important
arbovirus in the world due to their impact on morbidity, mortality and economy of the
countries. Population serosurveys have been conducted worldwide and in Brazil for a better
understanding of dengue transmission dynamics. These studies are also usefull to quantify
prevalence rates and compare them to the information obtained by epidemiological
surveillance of particular sites. Objective: determine the baseline serological profile for a
cohort of children/adolescents between 2 and 16 years of age in the city of Goiânia, Goiás, in
2015. Methods: a cross-sectional study was conducted to assess the prevalence of dengue in
the study group. We used the enzyme immunoassay for detection of IgG antibodies (ELISA
IgG). Results: the overall prevalence of dengue virus (DENV) infection in
children/adolescents was 38.3%. There was a significant increase in the seroprevalence
according to age, ranging from 30.0% (95%CI 25.9-34.1) and 59.7% (95%CI 54.1%-65.3) in
the groups between 5 to 9 and 14 to 16 years of age, respectively. In the multivariate model,
age and a reported history of dengue were associated with a previous dengue infection. There
was also an increase in the positive predictive value (PPV) of a reported history of dengue
according to age. Conclusions: the increase in seroprevalence according to age observed in
our study is expected in scenarios with endemic occurrence of infectious diseases. The
increase in PPV is also expected, since infection by DENV tends to be more symptomatic in
adolescents and adults compared to children. The understanding of dengue transmission
dynamics is essential for evidence-based decisions. The establishment of a prospective cohort
of children and adolescents in the city of Goiania associated with these baseline results will
allow a comprehensive evaluation of the incidence of DENV infections in one of the most
affected areas in Brazil.
Key words: Dengue; Health Surveys; Seroepidemiologic Studies; Cross-Sectional Studies.
xv
APRESENTAÇÃO
O Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás
(UFG) desenvolve uma linha de pesquisa em dengue há aproximadamente 18 anos. Diversos
estudos foram realizados envolvendo epidemiologia, vigilância, aspectos clínicos,
laboratoriais, qualidade de vida dos pacientes e custos da doença.
Sob a coordenação dos professores Dr. Claudio Panutti, do Instituto de Medicina
Tropical da Universidade de São Paulo, e Dr. João Bosco Siqueira Júnior, do Instituto de
Patologia Tropical e Saúde Pública (IPTSP) da UFG, foi iniciado, em 2014, um projeto de
pesquisa intitulado “Estudo de Incidência de dengue no Brasil, em municípios de alta e média
endemicidade: Goiânia–GO e Araraquara-SP”. Esse é um estudo multicêntrico com o objetivo
geral de avaliar a dinâmica de transmissão da dengue na população de dois a 16 anos, antes da
potencial introdução de uma vacina contra a doença. Diante dos diferentes cenários
epidemiológicos de ocorrência da dengue no Brasil, esse estudo está sendo desenvolvido em
dois municípios que apresentam distintos padrões de transmissão da doença: Araraquara–SP
que apresenta um padrão de média endemicidade e Goiânia–GO, que apresenta um padrão de
alta endemicidade.
O contexto geral do estudo prevê o recrutamento de uma coorte de indivíduos entre
dois e 16 anos de idade em cada centro participante. O acompanhamento dessa coorte
permitirá uma maior compreensão do comportamento da doença em relação à magnitude de
sua transmissão em um cenário sem a introdução de uma vacina contra a dengue. Dessa forma,
os resultados produzidos pelo estudo poderão ser utilizados como a linha de base de
comparação para futuros estudos de efetividade e impacto da introdução de uma vacina na
transmissão da doença.
Nesse sentido, o estudo previu a realização de um inquérito sorológico inicial para a
determinação da prevalência de infecção pelo vírus da dengue. Em seguida, teve início um
monitoramento de febre de forma semanal entre os participantes do estudo para identificação
de casos incidentes da doença nessa população. Essa rotina está prevista para ser realizada de
forma contínua durante os três anos de seguimento da coorte selecionada. Ao final de cada
ano de seguimento, um novo inquérito sorológico será realizado, permitindo a estimativa da
xvi
quantidade de novas infecções entre os participantes, bem como a identificação da proporção
de casos sintomáticos entre essas infecções. Sendo assim, esses estudos permitirão aprimorar
o conhecimento de aspectos clínicos, virológicos e epidemiológicos desse agravo.
A presente dissertação é parte integrante da linha de pesquisa em dengue do
IPTSP/UFG e apresenta os resultados do inquérito sorológico realizado como linha de base
antes de se iniciar o seguimento da coorte no município de Goiânia.
1
1. INTRODUÇÃO
1.1 Dengue
A dengue é uma doença febril aguda viral, de caráter endêmico-epidêmico,
considerada na atualidade a mais importante arbovirose no mundo devido seus impactos na
morbidade, mortalidade e economia dos países (SIMMONS et al., 2012).
Do ponto de vista histórico, o primeiro caso provável de dengue foi registrado em uma
enciclopédia médica chinesa da Dinastia Jim (séculos III ao V), em que a doença foi referida
como “doença da água” associada a insetos voadores. Posteriormente houve descrição de
epidemias no século XVII, mas relatos mais consistentes da doença ocorreram em 1779 e
1780, quando uma epidemia atingiu a Ásia, África e América do Norte. Em 1906, foi
confirmada a transmissão pelo mosquito da dengue e em 1907 houve a demonstração de que
era causada por um vírus (GUZMAN et al., 2010). Emergindo da África durante o tráfico de
escravos, ela se espalhou para a Ásia por meio de intercâmbios comerciais nos séculos XIX e
XX (GUZMAN et al., 2010; RODENHUIS-ZYBERT; WILSCHUT; SMIT, 2010). É possível
verificar nos últimos 50 anos um aumento na incidência da doença (30 vezes), com ampliação
das áreas com transmissão em países da Ásia, Américas, África e Mediterrâneo, caraterizando
um perfil pandêmico (WHO, 2012).
1.1.1. Etiologia e patogenia
A dengue é causada por um RNA vírus, arbovírus, do gênero Flavivírus, da família
Flaviviridae, que se divide genotipicamente em quatro sorotipos: DENV1, DENV2, DENV3
e DENV4, possuindo diferenças antigênicas entre genótipos de um mesmo sorotipo
(SIMMONS et al., 2012).
Existem cinco a seis genótipos reconhecidos para cada sorotipo do vírus da dengue
(DENV) (YAMASHITA et al., 2013). Para o sorotipo 1, são cinco genótipos (I-V), sendo que
o V é que circula no Brasil (GONÇALVEZ et al., 2002; CARNEIRO et al., 2012). Para o
sorotipo 2, seis genótipos estão descritos: asiático I, asiático II, asiático-americano,
cosmopolita, silvestre e americano, sendo o asiático-americano o que circula no Brasil
2
(TWIDDY et al., 2002; AÑEZ; MORALES-BETOULLE; RIOS, 2011; BONA;
TWERDOCHLIB; NAVARRO-SILVA, 2012). Para o sorotipo 3, há cinco genótipos (I-V),
sendo o III o que circula no Brasil (LANCIOTTI et al., 1994; WITTKE et al., 2002; ARAÚJO
et al., 2012). Cinco genótipos (I, IIA, IIB, III e silvestre) existem para o sorotipo 4. Em 2010
foi identificado o genótipo II, e em 2012, o genótipo III circulando no Brasil (ABUBAKAR;
WONG; CHAN, 2002; TEMPORÃO et al., 2011; NUNES et al., 2012).
A suscetilidade ao vírus é universal. A infeccão por um dos sorotipos gera imunidade
permanente para este, além de induzir imunidade transitória de algumas semanas contra a
reinfecção aos demais (MARTINA; KORAKA; OSTERHAUS, 2009).
A fisiopatogenia da resposta imunológica ao quadro agudo de dengue pode ser
primária ou secundária. Nas pessoas não expostas ao vírus anteriormente acontece a resposta
primária, em que o título de anticorpos se eleva lentamente. O nível de anticorpos aumenta
rapidamente na resposta secundária, indicando infecção prévia por qualquer um dos sorotipos
virais (BRASIL, 2014).
Após a picada de um mosquito infectado, o vírus entra em contato com monócitos
circulantes e células dendríticas, replica-se nos linfonodos regionais e se dissemina por meio
dos sistemas linfático e sanguíneo para outros tecidos. Na viremia há estimulação da produção
de anticorpos específicos e resposta celular contra o patógeno. Todos os quatro sorotipos
evidenciam tropismo principalmente para monócitos, macrófagos e células dendríticas
(SENEVIRATNE; MALAVIGE; DE SILVA, 2006; VERHAGEN; GROOT, 2014).
Acredita-se que os monócitos e as células dendríticas infectadas produzam
quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias que, juntamente com as células T ativadas, causem
disfunção endotelial com consequente aumento da permeabilidade vascular, favorecendo a
eclosão dos derrames cavitários. Anticorpos produzidos na primoinfecção podem não
neutralizar um sorotipo viral diferente e, além disso, podem paradoxalmente amplificar a
infecção, facilitando a entrada em macrófagos. Os vírus, para tanto, fazem uso dos receptores
de membrana Fcγ. O estímulo causado pela liberação de interferon gama (IFN-γ) por células
da resposta Th1 ativadas agrava este quadro porque eleva a exposição de IFN-y na membrana
dos macrófagos tornando-os mais susceptíveis ao vírus (LOBO et al., 2014). As citocinas e a
função citolítica das células T de memória estimuladas por peptídeos variantes representando
sorotipos heterólogos afetam a habilidade do hospedeiro infectado de controlar a replicação
viral (GUZMAN; HARRIS, 2015).
3
Além disso, títulos de anticorpos específicos para o sorotipo do vírus que causou a
infecção primária aumentam substancialmente durante a infecção secundária. Estes anticorpos
sub-neutralizantes se ligam aos vírus da segunda infecção e aceleram a taxa de entrada e
infecção nas células hospedeiras. Este aumento de infectividade anticorpos-dependente
fornece uma possível explicação para o fato de que pacientes com infecção secundária
apresentam elevado risco de desenvolverem dengue grave (HALSTEAD, 1988; SIMMONS et
al., 2012).
Todavia, outros mecanismos para o desenvolvimento de dengue grave têm sido
propostos como: anticorpos contra o vírus ou complexos antígeno-anticorpo podem ativar a
cascata do complemento e esta ativação se relaciona temporariamente ao extravazamento
plasmático; alguns anticorpos específicos contra o vírus podem apresentar reação cruzada
com proteínas do hospedeiro, o que pode ativar a cascata da coagulação e alterar a função
endotelial; estudos de caso-controle de associação de genes evidenciaram uma predisposição
genética do hospedeiro para dengue grave; e árvores evolucionárias do DENV indicam que
genótipos virais específicos dentro de um sorotipo estão associados a maior ou menor
severidade da doença (VERHAGEN; GROOT, 2014).
1.1.2. Vetor, ciclo biológico e transmissão
A dengue está presente em países tropicais e subtropicais e é transmitida ao homem
por meio da picada de vetores hematófagos encontrados principalmente em áreas urbanas e
semi-urbanas (MEDRONHO, 2006), sendo o Aedes aegypti o mais eficiente na transmissão
da doença, apesar da recente ampliação da área geográfica de um vetor secundário (Aedes
albopticus) da Ásia para a África, Américas e Europa (WHO, 2009).
O Aedes aegypti tem cor escura, com patas e corpo rajados de branco e vive, em média,
30 a 35 dias. A fêmea deposita ovos em locais de água parada e preferencialmente limpa,
sendo que um ovo pode se manter viável por até 450 dias (SILVA; SILVA, 1999; TAUIL,
2002).
A transmissão do DENV acontece por meio da picada da fêmea do vetor no ciclo ser
humano – Aedes aegyti – ser humano, em que dois ciclos estão presentes: um que ocorre no
ser humano (intrínseco) e outro que ocorre no mosquito (extrínseco). Após um repasto de
sangue infectado, o vírus vai se localizar nas glândulas salivares da fêmea, podendo o
4
mosquito transmiti-lo depois de oito a 12 dias de incubação (BESERRA; CASTRO JÚNIOR,
2008; RIVERA; RODRÍGUEZ, 2010).
O vetor tem um ciclo reprodutivo sensível às variações de temperatura, o que se
relaciona à influência sazonal da doença nos meses mais quentes e úmidos. Apesar da
incidência de casos diminuir quando a temperatura cai na segunda metade do ano, não há
interrupção da cadeia de transmissão (MEDEIROS et al., 2011).
O período de incubação da dengue varia de três a 15 dias (média de cinco a seis dias) e
o período de transmissibilidade intrínseco coincide com o período de viremia (um dia antes do
aparecimento da febre até o sexto dia da doença (BRASIL, 2014).
1.1.3. Características clínicas
O espectro clínico da doença varia de infecção assintomática ou oligossintomática até
dengue grave com risco de morte. Três fases clínicas podem ocorrer. A primeira é a fase febril.
Nesta, a febre tem início abrupto, é geralmente alta, com duração de dois a sete dias, podendo
ser acompanhada de cefaléia, dor retroorbitária, mialgias, artralgias, adinamia, náuseas,
vômitos, diarréia pastosa não volumosa e exantema maculo-papular, pruriginoso ou não,
presente em 50% dos casos (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016).
Grande parte dos pacientes recupera-se gradativamente com melhora do estado geral.
Alguns pacientes podem apresentar a segunda fase conhecida como crítica, entre o terceiro e
sétimo dia da doença, onde ocorrem a defervescência da febre e sinais de alarme resultantes
do aumento da permeabilidade vascular como dor abdominal intensa e contínua, vômitos
persistentes, acúmulo de líquidos (ascite, derrames pleural e/ou pericárdico), hipotensão
postural e/ou lipotímia, hepatomegalia, sangramento de mucosa, letargia e/ou irritabilidade e
aumento progressivo do hematócrito. Nesta fase pode ocorrer a dengue grave com:
desconforto respiratório por sindrome da angústia respiratória, pneumonites ou sobrecargas de
volume; sangramento grave (hemorragia maciça sem choque prolongado); ou sinais de
disfunção orgânica afetando o coração, os pulmões, os rins, o fígado e o sistema nervoso
central. O choque de rápida instalação e curta duração pode ocorrer em geral entre o quarto e
quinto dia da doença, sendo precedido pelos sinais de alarme citados (GUILARDE et al.,
2008; SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016).
A terceira fase ou fase de recuperação se dá nos pacientes que passaram pela fase
crítica, havendo reabsorção gradual do conteúdo extravazado com progressiva melhora clínica.
5
Há a normalização do débito urinário e rash cutâneo pruriginoso ou não pode ser detectado
(SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016).
Sabe-se que os pacientes com evolução desfavorável apresentam uma síndrome de
extravazamento vascular sistêmica e transitória (24 a 72 horas) presente na fase de
defervescência, evidenciada por hemoconcentração, hipoproteinemia e derrames cavitários,
podendo apresentar, além de manifestações hemorrágicas, sinais de colapso vascular
periférico, choque e óbito. Tal possibilidade contribui para a elevada carga que a doença
acarreta aos sistemas de saúde dos países afetados (SIMMONS et al., 2012).
Enquanto a maior parte das infecções pelo DENV permanece assintomática, uma
pequena parcela de pacientes sintomáticos apresenta doença grave. Idade precoce, sexo
feminino, índice de massa corporal elevado, fatores da cepa viral, variantes genéticas
humanas e reinfecção por diferentes sorotipos foram considerados fatores de risco para
dengue grave em estudos epidemiológicos (BURKE et al., 1988; HALSTEAD, 1988; RICO-
HESSE et al., 1997; HUNG et al., 2005; ANDERS et al., 2011; KHOR et al., 2012).
Lactentes, pré-escolares e escolares com dengue grave apresentam letalidade mais elevada do
que adolescentes e adultos (HARRIS et al., 2000; GUZMÁN et al., 2002).
1.1.4. Investigação laboratorial
A investigação laboratorial ocorre por meio de exames inespecíficos e específicos.
Aumento do hematócrito, redução de plaquetas, elevação das transaminases e diminuição da
albumina são as alterações mais importantes a se pesquisar nos exames inespecíficos para
diagnóstico e acompanhamento dos pacientes suspeitos de dengue. Nos pacientes em que não
se detecta sinais de alarme, nem comorbidades, o hemograma pode ser solicitado a critério
médico. Naqueles com presença de sangramento espontâneo ou induzido pela prova do laço,
ou de condições clínicas especiais/comorbidades como menores de dois anos, gestantes,
maiores de 65 anos, doenças crônicas associadas, doença ácido peptica, hepatopatias e
doenças autoimunes, a solicitação do hemograma é obrigatória. Nos doentes que apresentarem
algum sinal de alarme ou sinais de choque, sangramento grave ou disfunção grave de órgãos,
o hemograma, as transaminases e a albumina sérica devem ser solicitadas o mais breve
possível (BRASIL, 2016).
O diagnóstico específico é feito por meio de: pesquisa de anticorpos IgM por testes
sorológicos (ELISA), que devem ser solicitados após o sexto dia do início dos sintomas,
6
pesquisa de isolamento viral, pesquisa de antígeno NS1, pesquisa de genoma do vírus dengue
(RT-PCR) e estudo anatomopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por
imunohistoquímica. Estes quatro últimos devem ser solicitados até o quinto dia do início dos
sintomas (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2014, 2016).
O anticorpo IgM anti-dengue desenvolve-se rapidamente, em geral a partir do quinto
dia do início dos sintomas, tanto nas infecções primárias, quanto nas secundárias, atingindo
níveis mais elevados por volta do sétimo ou oitavo dia (FIGUEIREDO, 1999; GUZMÁN;
KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016).
Os anticorpos IgG específicos são observados a partir do quarto dia após o início dos
sintomas, em níveis baixos, elevam-se gradualmente, atingem níveis mais altos em duas
semanas e mantém-se detectáveis por vários anos, conferindo imunidade contra o tipo
infectante, provavelmente por toda a vida. Em infecções secundárias, os níveis de IgG se
elevam rapidamente já no início dos primeiros sintomas (FIGUEIREDO, 1999; GUZMÁN;
KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016).
Os testes sorológicos, no Brasil, são o método de escolha para a confirmação
laboratorial na rotina, pois têm fácil reprodutibilidade, possuem especificidade e sensibilidade
razoáveis e o resultado pode ser obtido em poucas horas. Existem várias técnicas e dentre elas,
a captura de IgM por ELISA é o mais comumente usando, pois detecta infecções atuais ou
recentes, além de fornecer, sobretudo quando solicitado após o sexto dia após o início dos
sintomas, resultado presuntivo com uma única amostra de soro. É um ensaio baseado na
captura de anticorpos IgM humana em uma placa de microtitulação, usando esses anticorpos
seguido pela adição do antígeno viral específico (sorotipos 1 a 4) derivados da proteína do
invólucro do vírus. O ELISA IgG usado para a detecção de uma infecção pregressa de dengue
faz uso dos mesmos antígenos virais do ELISA IgM (GUZMÁN; KOURÍ, 1996; BHAT et al.,
2015; BRASIL, 2016; CDC, 2016).
A detecção da proteína não estrutural 1 (NS1) do genoma viral tem sido ferramenta
útil para o diagnóstico de infecções agudas de dengue (SHU et al., 2003). O antígeno NS1
pode ser detectado precocemente no soro dos pacientes infectados (um dia após o início dos
sintomas). Apresenta sensibilidade entre 70 e 90% e especificidade maior que 90% durante os
primeiros dias da febre, sendo encontrado tanto na infecção primária, quanto na secundária
(LIMA et al., 2010, 2011). Importante salientar que resultados negativos não afastam a
possibilidade de dengue. Está disponível em duas metodologias: NS1 teste rápido
(imunocromatográfico) e NS1 ELISA (GUZMAN et al., 2010; BHAT et al., 2015; BRASIL,
7
2016). A sensibilidade do NS1 ELISA foi de 85,6 a 95,9%, enquanto a sensibilidade do NS1
teste rápido foi 71,9 a 79,1%, em estudo que utilizou amostras séricas retrospectivas de
pesquisas anteriores que abordaram as causas e a vigilância de doenças febris agudas no Peru,
Equador e Honduras. Ainda nesse estudo, a sensibilidade de ambos foi menor durante a
investigação de infecções secundárias (PAL et al., 2014).
O isolamento viral é o método mais específico (padrão ouro) e permite a identificação
do sorotipo responsável pela infecção utilizando-se a técnica de imunofluorescência indireta,
aplicando-se anticorpos monoclonais específico para cada sorotipo. Pode ser realizado em
amostras de sangue, líquor e fragmentos de vísceras. A amostra deve ser coletada durante o
período de viremia (HENCHAL et al., 1983; BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015).
A detecção do genoma viral pelo método da transcrição reversa seguida da reação em
cadeia da polimerase (RT-PCR) não é usada na rotina diagnóstica, mas é importante para o
diagnóstico dos casos em que as técnicas de rotina não foram suficientes para a definição
diagnóstica, sobretudo nos casos que evoluíram para o óbito (SHU et al., 2003). O método
pode também ser realizado em amostras de sangue, líquor e fragmentos de vísceras, bem
como em lotes de mosquitos vetores. As elevadas sensibilidade e especificidade e a detecção
de quantidades mínimas de material genético em amostras de paciente o fazem um método
para diagnóstico precoce de infecção pelo DENV (BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015).
Outro teste de biologia molecular que pode ser usado é o PCR em tempo real. Este método
permite, a partir da titulação do vírus, quantificar o RNA viral em aproximadamente uma hora
e 30 minutos, usando pares de primers e sondas que são específicas para cada sorotipo
(CHAO; DAVIS; CHANG, 2007).
O diagnóstico histopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por
imunohistoquímica é realizado em material (fígado, baço, coração, linfonodos, rins e cérebro)
obtido após o óbito do paciente. O diagnóstico é presuntivo. A imuno-histoquímica permite a
detecção de antígenos virais em cortes de tecidos fixados em formalina emblocados em
parafina, corados pela fosfatase alcalina ou peroxidase marcada com anticorpo específico.
Essa técnica é bastante sensível e específica, devendo ser utilizada após o diagnóstico
histológico presuntivo (GUZMÁN; KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015).
1.1.5. O diagnóstico diferencial
Tem-se sugerido que o diagnóstico diferencial da dengue seja feito por meio de
síndromes clínicas (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
8
Na síndrome febril devem ser consideradas as enteroviroses, influenza e outras viroses
respiratórias, hepatites virais, malária, febre tifoide, chikungunya e zika (VERHAGEN;
GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
Na síndrome exantemática febril, rubéola, sarampo, escarlatina, exantema súbito,
enteroviroses, mononucleose infecciosa, parvovirose, citomegalovirose, Mayaro,
farmacodermias, Kawasaki, doença de Henoch-Schonlein, chikungunya e zika devem ser
consideradas (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
Na síndrome hemorrágica febril, o diferencial deve ser feito com a hantavirose, febre
amarela, leptospirose, malária grave, riquetsioses e púrpuras (VERHAGEN; GROOT, 2014;
BRASIL, 2016).
Na síndrome dolorosa abdominal deve-se considerar a possibilidade de apendicite,
obstrução intestinal, abscesso hepático, pneumonia, infecção urinária e colecistite aguda
(VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
Na síndrome do choque, meningococcemia, septicemia, meningite por influenza tipo
B, febre purpúrica brasileira, síndrome do choque tóxico e miocardites são os diferenciais a
serem pesquisados (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
Na síndrome meníngea, a meningite viral e bacteriana, e a encefalite podem ser
diferenciais a serem considerados (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
1.1.6. Tratamento / manejo clínico
O tratamento de dengue, na atualidade, deve levar em consideração a classificação de
risco que visa reduzir o tempo de espera no serviço de saúde. De acordo com os dados de
anamnese e de exame físico, os pacientes são divididos em quatro grupos em ordem crescente
de gravidade (A, B, C, D) (BRASIL, 2016).
No grupo A, não se detecta sinais de alarme, nem comorbidades, sendo a proposta
terapêutica o repouso, a analgesia, a hidratação oral em regime domicilar e retorno ao serviço
de saúde se aparecimento de sinais de alarme, ou no dia da melhora da febre, ou no quinto dia
da doença. É necessário notificar o caso (BRASIL, 2016).
O grupo B se caracteriza por presença de sangramento espontâneo ou induzido pela
prova do laço, ou de condições clínicas especiais/comorbidades como menores de 2 anos,
gestantes, maiores de 65 anos, doenças crônicas associadas, doença ácido peptica,
hepatopatias e doenças autoimunes. Deve-se notificar o caso, colher os exames inespecíficos e
9
indicar hidratação oral e analgesia até a avaliação dos resultados dos mesmos. Se normais,
prescreve-se o tratamento ambulatorial com retornos diários para reavaliação e retorno
imediato se presença de sinais de alarme. Se anormais, o tratamento migra para as condutas
do Grupo C (BRASIL, 2016).
O grupo C se caracteriza pela presença de algum sinal de alarme. A conduta mais
importante é a reposição volêmica parenteral em leito de obervação até estabilização (mínimo
de 48 horas). Deve-se notificar o caso, prescrever analgesia, e após a alta, os critérios de
retorno serão os mesmos do grupo B (BRASIL, 2016).
No grupo D, os pacientes apresentam sinais de choque, sangramento grave ou
disfunção grave de órgãos. Deve-se realizar hidratação parenteral e reavaliação clínico-
laboratorial precoces, além de permanência em leito de unidade de terapia intensiva (UTI) até
a estabilização do quadro (mínimo 48 horas). Concentrados de hemácias podem ser usados se
hemorragia grave estiver presente, assim como plasma fresco, vitamina K e crioprecipitado
caso haja coagulopatias, e concentrado de plaquetas se sangramentos persistirem após a
correção dos fatores de coagulação e de choque. Notificação e exames de confirmação de
dengue são obrigatórios. Os critérios de retorno serão os mesmos do grupo B após a alta
hospitalar (SIMMONS et al., 2012; VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016).
Na atualidade, nenhum tratamento com base em drogas anti-virais está disponível
(BHAT et al., 2015). Hidratação venosa meticulosa com reavaliações clínico-laboratorais
sequenciais é o padrão de cuidado estabelecido mais eficaz na atenuação das complicações
devidas a extravazamento capilar, choque e falência de órgãos (CHAN; OOI, 2015).
1.1.7. Medidas de prevenção: controle do vetor e vacinas
A Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) lançou uma campanha de
erradicação do Aedes aegypti nas décadas de 1950 e 1960, sobrevindo importante êxito em
seu objetivo. O impacto inicial positivo desta campanha criou uma falsa impressão de que
qualquer estratégia de controle do vetor poderia resultar em êxito semelhante. O programa de
controle foi então encerrado no início da década de 1970 e no fim da mesma houve
reinfestação do Aedes em muitos locais. O vetor foi reintroduzido no Brasil desde 1976 a
partir da cidade de Salvador-BA (TAUIL, 2001).
10
Atualmente, o controle de vetores continua sendo uma forma prioritária de prevenir a
transmissão, entretanto não existem medidas totalmente eficazes e sustentáveis neste setor
aptas a garantir a proteção das comunidades afetadas (ARAÚJO et al., 2015).
Em artigo de revisão, Baldacchino et al. (2015) descreveram os métodos de controle
de mosquitos já disponíveis e outros em desenvolvimento, que podem ser assim divididos:
a) Métodos ambientais: consistem principalmente na remoção ou inativação de
potenciais criadouros que incluem uma ampla gama de recipientes que armazenam
a água que favorecerá a multiplicação do vetor. As campanhas para a
conscientização e educação popular para ajudar os cidadãos a eliminar pequenos
recipientes de água em suas propriedades tornaram-se elementos básicos em
programas de controle em todo o mundo.
b) Métodos mecânicos: envolvem a captura das fêmeas grávidas dos mosquitos,
utilizando-se iscas de odor e a adição de larvicidas nos recipientes de multiplicação
dos vetores.
c) Métodos biológicos: consistem em infectar os vetores com micro-organismos
como fungos e bactérias, com objetivo de se reduzir a longevidade ou fecundidade
dos mesmos. Também se enquadra nesta categoria o uso de predadores de larvas
de mosquitos (exemplo: copépodes ciclopoides); e da Wolbachia pipientis, uma
bactéria endossimbiótica capaz de induzir incompatibilidade citoplasmática no
vetor.
d) Métodos químicos: relacionam-se ao uso de reguladores de crescimento de insetos
usados como larvicidas (exemplo: piriproxifeno) e de piretroides usados como
adulticidas.
e) Métodos genéticos: vinculam-se à Técnica do Inseto Estéril, que se baseia na
liberação de grande número de machos estéreis, após exposição à radiação ou
produtos químicos esterilizantes. Envolvem ainda a liberação de insetos carreando
um gene letal dominante e um método de interferência no RNA viral, em que a
resposta imune do inseto reconhece e degrada o RNA do vírus.
As abordagens tradicionais de prevenção e controle da dengue foram herdadas de
programas verticais que almejavam a eliminação de criadouros em habitats domésticos por
meio de larvicidas e aplicação de inseticidas por nebulização ultra baixo volume (UBV)
(ARAÚJO et al., 2015).
11
A capacidade de controle do Aedes aegypti é limitada. A aplicação de larvicida
apresenta baixa cobertura nos criadouros (contêineres) e áreas de risco, o que afeta o controle
de longo prazo em virtude da: presença de um grande conjunto de criadouros em qualquer
ambiente urbano, da crescente relutância dos residentes em aceitar o uso do larvicida na água
potável, do seu custo, do aumento do uso de recipientes descartáveis para armazenamento de
água, e da frequência de domicílios fechados. O efeito da fumigação de inseticidas por UBV é
de curta duração em virtude de uma penetração eficaz limitada nos locais de repouso do vetor
e tem também uma curta duração com relação à mortalidade da fêmea adulta, uma vez que a
população adulta de mosquitos retorna aos níveis de pré-tratamento em duas semanas. Mesmo
com várias aplicações, o impacto sobre a incidência da doença é mínimo (GÓMEZ-DANTÉS;
WILLOQUET, 2009).
A incapacidade de reduzir de maneira eficiente a densidade do vetor levou ao
desenvolvimento de abordagens mais inovadoras e horizontais, como a participação da
comunidade, modificação de comportamento e promoção da saúde. No entanto, essas
abordagens tiveram também impacto limitado no controle sustentável do amplo espectro dos
criadouros em ambientes domésticos e peridomésticos de grandes áreas urbanas (GÓMEZ-
DANTÉS; WILLOQUET, 2009).
A dificuldade de controle do Aedes aegypti com os métodos tradicionais descritos
estimulou o desenvolvimento de novas estratégias. Outro método de controle do vetor foi
abordado por Hoffmann et al. (2011), que demonstraram que mosquitos portadores de
algumas cepas de Wolbachia, um endossimbionte encontrado em muitos insetos, que
posteriormente foram infectados pelo DENV, perderam sua capacidade de transmitir o
patógeno e concluíram que estratégias baseadas no uso dessa bactéria poderiam ser
implantadas como abordagem prática para o controle da dengue.
O interesse em Técnicas dos Insetos Estéreis tem aumentado nos últimos anos, sendo
as duas mais importantes a radiação e a transgenia, cujos objetivos são liberar vetores
irradiados ou transgênicos, que se tornam incapazes de procriar adequadamente ou produzir
descendentes férteis (FERNÁNDEZ-SALAS et al., 2015). O primeiro ensaio de campo
envolvendo uma linhagem transgênica do vetor foi em Grand Cayman, em 2009 e 2010. A
linhagem transgênica causou uma redução de 80% na população de Aedes aegypti selvagem
na área testada quando comparada à área de controle (HARRIS et al., 2012). Resultado
semelhante foi encontrado em ensaios de campo realizados no Brasil em 2011 (ARAÚJO et
al., 2015; CARVALHO et al., 2015). Estudo de modelagem sugere que estratégias
12
combinadas usando Técnicas dos Insetos Estéreis associadas a Wolbachia podem ser mais
eficazes do que outras utilizadas isoladamente. Ensaios de campo de larga escala
demonstrarão a veracidade dessa informação ao longo do tempo (ARAÚJO et al., 2015).
Outro aspecto importante para facilitar a obtenção de informações que contribuam
para o controle da dengue foi o estímulo oferecido pela OMS e a OPAS para o uso de
métodos simplificados de amostragem. Neste sentido, o Brasil, a partir de 2002, passou a
realizar o Levantamento de Índice Rápido de Infestação do Aedes aegypti (LIRAa), que é um
método de amostragem para obtenção rápida de indicadores entomológicos (BRASIL, 2009).
Este método (LIRAa) usa três índices para avaliação da situação de risco de
transmissão de dengue:
a) O índice de infestação predial (IIP): percentual de prédios positivos em relação ao
número total de prédios examinados.
b) Índice de Breteau (IB): percentual de recipientes positivos em relação ao número
total de prédios examinados.
c) Índice por tipo de recipiente (ITR): percentual de tipo de recipiente positivo em
relação ao número de recipientes positivos pesquisados.
O IIP é considerado satisfatório quando menor que 1%, alarmante quando entre 1% e
3,9% e de risco se maior que 3,9% (BRASIL, 2009). Em Goiânia, no informe técnico semanal
de 11 de fevereiro de 2016, o IIP variou de 0,8% (Distrito Sanitário [DS] Oeste) e 2,8%
(Distrito Sanitário Leste) (GOIÂNIA, 2016).
Como o controle do vetor não trouxe resultados sustentáveis e abrangentes, a
vacinação oferece perspectivas de melhores oportunidades e resultados duradouros.
Entretanto, sua implantação em áreas endêmicas exige estratégias baseadas em evidências que
sejam práticas e viáveis para serem adotadas por programas de saúde local e nacional
(AMARASINGHE; MAHONEY, 2011).
Em dezembro de 2015, houve o registro regulatório de uma vacina tetravalente (Sanofi
Pasteur) contra a dengue pela Anvisa no Brasil, sendo também registrada no México, Paraguai,
El Salvador e Filipinas, o que traz novas expectativas para organizar uma estratégia mais
eficiente e sustentável de controle da patologia, principalmente nos ambientes urbanos em
crescimento. A vacina será aplicada na faixa etária entre nove e 45 anos (BRASIL, 2015).
Foi demonstrado o perfil consistente de eficácia e o perfil de segurança de longo prazo
em populações com idade entre nove e 16 anos. Em uma análise agrupada de eficácia nesse
grupo etário, a vacina demonstrou reduzir a dengue causada pelos quatro sorotipos em dois
13
terços dos pacientes, além prevenir 93% dos casos de dengue grave e oito em cada dez
hospitalizações (HADINEGORO et al., 2015). Em ensaio clínico randomizado realizado em
2011-2012, em cinco países latino-americanos onde a dengue é endêmica, foi encontrada para
essa vacina eficácia de 50,3% para o DENV1, 42,3% para o DENV2, 74% para o DENV3 e
77,7% para o DENV4, além de eficácia de 80,3% contra a hospitalização devida à doença
(VILLAR et al., 2014).
Como a vacinação contra a dengue tende a modificar a distribuição do estado de
imunidade contra todos os sorotipos em diversas magnitudes em um grupo alvo específico, é
importante avaliar seu impacto sobre a dinâmica de transmissão dos grupos protegidos e
outros grupos não vacinados como irmãos, membros da família não vacinados, dentre outros,
uma vez que a vacina pode reduzir o contágio, as cargas virais e a gravidade da doença até
mesmo em grupos não vacinados pelo fato de não contribuir para a força da infecção em nível
populacional (CLAPHAM et al., 2015).
1.1.8. Aspectos epidemiológicos
Em se tratando dos aspectos epidemiológicos, a dengue é a doença viral transmitida
por mosquito que se espalha mais rapidamente no mundo (GUZMAN; HARRIS, 2015).
Fatores climáticos como o aquecimento global e os fenômenos el niño e la niña (WHO,
2004); inadequada infraestrutura básica urbana proveniente principalmente da migração rural-
urbana nas últimas décadas; e a rápida mobilidade de grupos populacionais são fatores que se
relacionam com a expansão geográfica e o aumento de casos, por facilitarem a permanência
do vetor primário, farorecerem a expansão e a circulação do vírus e dificultarem o controle
vetorial (MACIEL; SIQUEIRA-JR; MARTELLI, 2008).
A dengue é endêmica em mais de 100 países no Sudeste da Ásia, Américas, Pacífico
Ocidental, África e regiões do Mediterrâneo Oriental (GUZMAN; HARRIS, 2015). Estima-se
que em torno de duas bilhões e 500 milhões de pessoas vivam em países onde a dengue é
endêmica (STANAWAY et al., 2016) (Figura 1).
Acredita-se que há, por ano, em torno de 390 milhões de infecções, 96 milhões de
casos sintomáticos, com 500 mil hospitalizações e 20 mil óbitos (SHEPARD et al., 2004;
WHO, 2012; BHATT et al., 2013).
14
Figura 1 – Carga global da dengue, 2014
Fonte: Guzmán & Harris (2015)
Estima-se também que, em 2013, a dengue tenha sido responsável por 576.900 anos
potenciais de vida perdidos devido a mortalidade precoce e 1,14 milhões de anos de vida
ajustados por incapacidade (STANAWAY et al., 2016).
Houve nos últimos 50 anos um acréscimo na incidência da doença, com aumento em
sua transmissão em países da África, Ásia, Américas e Europa, o que a tornou uma pandemia
(WHO, 2012; GUZMAN; HARRIS, 2015).
Os países das Américas, por suas características ambientais e socioeconomicas,
apresentam elevada vulnerabilidade para a trasnsmissão de dengue (GUBLER, 2011;
COELHO, 2012). Neles, a reemergência da doença ocorreu nas décadas de 1960 e 1970 e os
primeiros casos de Febre Hemorrágica do Dengue (FHD) surgiram na década de 1980
(WILSON; CHEN, 2002; GUZMAN; KOURI, 2003). Houve tendência crescente na
incidência da doença nos últimos 30 anos, incluindo as formas graves e óbitos, sendo
notificados 343.771 casos graves e 57.665 óbitos, com pelo menos 80% deles ocorrendo nos
últimos dez anos. Apesar dos quadros severos ocorrerem na maior parte dos países da região,
pelo menos 90% aconteceram no México, Colômbia, Brasil, Venezuela e Honduras (SAN
MARTÍN et al., 2010; OPAS, 2013).
Durante aproximadamente 60 anos (1923 a 1980) não houve registros de casos de
dengue no território brasileiro (TAUIL, 2001). Em 1981/82, houve a primeira epidemia de
dengue documentada no Brasil (OSANAI, 1984). A doença passou a ocorrer de forma
endêmica desde 1986, com a introdução do DENV1. Os casos da doença, que inicialmente
foram observados em grandes centros urbanos, passaram a ser registrados em todas as regiões
ao longo das duas décadas seguintes, afetando municípios de todos os portes populacionais.
15
Entre janeiro de 2000 e dezembro de 2015, foram registrados mais de 11 milhões de casos
prováveis da doença no país, com a ocorrência de picos de transmissão nos anos de 2002,
2008, 2010, 2013 e 2015 (Figura 1). Nesse período, também foram registrados 110 mil casos
graves e 4,8 mil óbitos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014a, 2014b, 2015, 2016).
O padrão clínico inicial observado foi de ocorrência de casos de dengue clássica
afetando adultos jovens. Com a introdução do DENV2 em 1990, foram observados casos de
FHD, ainda em adultos, mas com uma frequência baixa de ocorrência durante toda essa
década (TEIXEIRA et al., 2013). Com a introdução do DENV3, em 2002, houve um aumento
no número de casos graves e hospitalização pela doença, sinalizando um novo cenário
epidemiológico da doença (Figura 2).
Figura 2 - Casos prováveis e hospitalizações por dengue. Brasil, 1986-2016.
Fonte: Sinan/SVS/MS e SIH/SUS/MS
*Dados atualizados em fevereiro 2016.
Essa tendência de aumento na transmissão e na ocorrência de casos graves se manteve
durante toda a década de 2000, com a migração de casos graves para crianças durante um
novo ciclo de transmissão do DENV2, entre os anos de 2007 e 2009. Em 2007,
aproximadamente 41% das hospitalizações relacionadas à doença ocorreram em crianças com
idade inferior a 15 anos (TEIXEIRA et al., 2013).
16
A partir de 2010, um novo ciclo de transmissão do DENV1 foi observado, com um
aumento no número de casos graves entre a população com idade superior a 60 anos. Esse
padrão se manteve durante o ano de 2013, quando foi observada uma marcante epidemia de
dengue no país (DENV1/4), com mais de 1,4 milhão de casos prováveis (Figura 2). Em 2015,
houve aumento da incidência em todas as faixas etárias, no entanto, foi observado um maior
aumento do número de casos novos entre adolescentes e adultos jovens (Figura 3).
Figura 3 – Incidência de dengue por faixa etária e região de residência. Brasil, 2002–2015.
Fonte: Modificado de Coelho (2014).
A ocorrência de óbitos tem acompanhado esse cenário de mudanças na epidemiologia
da doença. Durante o período de 2007 a 2009, mais de 25% dos óbitos ocorreram em crianças,
com um aumento da mediana de idade desses óbitos a partir de então (Figura 4).
17
Figura 4 – Distribuição anual dos óbitos por dengue e febre hemorrágica da dengue de acordo
com a idade. Brasil, 2000 a 2013*
Fonte: Sinan/SVS/MS
*Dados atualizados em outubro de 2013.
No estado de Goiás, a dengue foi registrada laboratorialmente em 1994 a partir da
introdução do DENV-1, quando ocorreu a primeira epidemia da doença na região. Houve
notificação de aproximadamente 3.500 casos de dengue clássico, sendo 98% dos casos
registrados em Goiânia (MACIEL, 1999). O DENV-1 permaneceu como o único sorotipo
detectado até 1997, ocasião em que foi isolado o DENV-2 (FERES et al., 2006). Casos de
dengue grave foram registrados a partir da introdução desse sorotipo, o que foi concordante
com os dados relatados no Brasil que associaram casos com maior gravidade à infecção por
este sorotipo quatro anos depois da primeira epidemia por DENV-1 (NOGUEIRA et al.,
1991; ZAGNE et al., 1994). A dengue tornou-se endêmica na região, com picos epidêmicos
nos meses de janeiro a março, estabelecendo um padrão de sazonalidade no período das
chuvas, tal como é observado em outras regiões do Brasil (SIQUEIRA et al., 2004). Em
janeiro de 2002, houve a introdução do DENV-3 em Goiás, durante a epidemia ocorrida em
Goiânia, apesar do DENV-1 haver predominado em 90,8% dos isolados. O DENV-3
dispersou-se rapidamente, sendo detectado simultaneamente em outros municípios do estado,
tornando-se predominante com 78,2% dos isolados no ano de 2003, em substituição ao
DENV-1 (FERES et al., 2006). No período de 2003 a 2007, observou-se a intensificação da
interiorização da dengue em Goiás associado ao aumento do número de casos notificados, de
15 anos
18
casos graves e óbitos no estado (MACIEL; SIQUEIRA-JR; MARTELLI, 2008). Em 2008,
foram notificados em Goiás cerca de 70% do total de casos registrados no Centro-Oeste, mas
em 2009 observou-se uma redução de 2% das notificações de dengue neste estado
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Ao longo de 2009, houve nova mudança no sorotipo
predominante, com recirculação do DENV-1, existindo nova epidemia em 2010. No ano de
2011, ocorreram os primeiros casos de dengue pelo DENV-4 e em 2013 aconteceu uma
grande epidemia de dengue no estado com quase 164 mil casos notificados e 65 óbitos
confirmados (TEIXEIRA et al., 2013). Nos anos de 2010 a 2014, o estado registrou 472.186
casos suspeitos de dengue com 367 óbitos. Em 2015, foram notificados 189.421 casos em
Goiás, sendo a maior epidemia ocorrida no estado até então (SECRETARIA DE ESTADO
DA SAÚDE DE GOIÁS, 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015).
A dengue surgiu em Goiânia em 1994, com uma epidemia causada pelo DENV1, com
aproximadamente 3,5 mil casos registrados. Em 1999, ocorreu a introdução do DENV2, em
circulação concomitante ao DENV1, e foi detectado um aumento dos casos mais graves e do
número de hospitalizações (SIQUEIRA et al., 2004). Em 2002, ocorreu a introdução do
DENV3, que circulou como o sorotipo predominante até 2007 (FERES et al., 2006).
A partir da década de 2000, foi observado um aumento da frequência da doença, com
a ocorrência de grandes epidemias nos anos de 2002, 2008, 2010, 2013 e 2015 refletindo a
alternância entre os sorotipos predominantes do DENV (GOIÂNIA, 2016). Em 2002, houve a
segunda epidemia em Goiânia, com aproximadamente 17 mil casos registrados e três óbitos.
Nesse ano, um inquérito soroepidemiológico em 3,5 mil indivíduos mostrou que a prevalência
global da dengue foi de 37,3%, onde mais de 350 mil pessoas foram infectadas (SIQUEIRA-
JUNIOR et al., 2008).
Em 2008, configurou-se nova epidemia em Goiânia, com circulação do DENV3 e
aumento considerável no número de casos graves. Foram notificados aproximadamente 23
mil casos suspeitos, 120 casos de FHD confirmados e 24 óbitos. Em 2009, houve epidemia
novamente, com quase 30 mil casos e 22 óbitos. Em 2010, o número de casos notificados
aumentou cerca de 50% em comparação a 2009, com registro de mais de 44 mil casos e 21
óbitos confirmados (GOIÂNIA, 2016).
Entre 2003 e 2015, em Goiânia, foram registrados aproximadamente 335 mil casos
prováveis da doença (Figura 5). Em 2015, ocorreu a maior epidemia registrada e Goiânia
esteve entre os municípios brasileiros com maior número de registro de casos prováveis
(n=79.095), com incidência atingindo 5,6 mil casos para cada 100 mil habitantes, com a
19
ocorrência de 34 óbitos. Nesse ano, houve circulação dos sorotipos DENV1 (80,9%), DENV4
(18,7%) e um caso de DENV2 (0,4%) (GOIÂNIA, 2016).
Figura 5 - Número de casos prováveis e número de internações por dengue. Goiânia, 2000 a
2015
Fonte: Sinan/SVS/MS
1.2 Vigilância epidemiológica da dengue no Brasil
O Sistema de Informação de Agravos de Notificação – Sinan foi implantado no Brasil
em 1990 e a partir de 1998 tornou-se obrigatória a alimentação regular da base de dados
nacional pelos municípios, estados e Distrito Federal. A coleta e o processamento dos casos
notificados ocorrem em todo o território nacional, desde o nível local, utilizando dois
formulários padronizados, a Ficha Individual de Notificação (FIN) e a Ficha Individual de
Investigação (FII) que são digitadas nesse sistema. A FIN é preenchida para cada paciente e
encaminhada pelas unidades assistenciais aos serviços responsáveis pela informação e/ou
vigilância epidemiológica. A FII é utilizada como roteiro de investigação e seu preenchimento
é feito pelos serviços municipais de vigilância ou unidades de saúde capacitadas para a
realização da investigação epidemiológica. A coleta dos dados do sistema de vigilância da
dengue é feita de forma passiva, com a notificação espontânea de dados ambulatoriais e
hospitalares. A Ficha de Investigação da dengue é o instrumento usado para se registrar os
casos no Sinan (BRASIL, 2014).
20
Dentre os objetivos da vigilância da dengue no Brasil, dois se destacam: a detecção
precoce da ocorrência dos casos da doença e a redução da ocorrência de óbitos evitáveis
mediante a identificação dos seus possíveis determinantes e a definição de estratégias para
aprimoramento da assistência aos casos (BRASIL, 2014).
Por ser uma doença de notificação compulsória, todo caso suspeito e/ou confirmado de
dengue deve ser comunicado ao Serviço de Vigilância Epidemiológica o mais breve possível.
Esse serviço, por sua vez, aciona a equipe de controle vetorial local para a adoção de medidas
de combate ao vetor. O óbito suspeito por dengue é um evento de notificação imediata
(BRASIL, 2014).
A partir de 2014, o país vem usando nova classificação para a definição de casos de
dengue:
a) Caso suspeito é aquele em que a pessoa resida em área onde se registram casos de
dengue, ou que tenha viajado nos últimos 14 dias para área com ocorrência de transmissão de
dengue (ou presença do vetor). Deve apresentar febre, usualmente entre dois e sete dias, e
duas ou mais manifestações: náuseas/vômitos, exantema, mialgias/artralgia, cefaleia/dor retro-
orbital, petéquias, prova do laço positiva e leucopenia. Também pode ser considerado caso
suspeito toda criança proveniente de (ou residente em) área de transmissão de dengue, com
quadro febril agudo e sem foco de infecção aparente (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016).
b) Caso suspeito com sinais de alarme é todo caso de dengue que, no período de
defervescência da febre, apresenta um ou mais dos seguintes sinais de alarme: dor abdominal
intensa e contínua, vômitos persistentes, acúmulo de líquidos (ascite, derrames pleural e/ou
pericárdico), hipotensão postural e/ou lipotímia, hepatomegalia, sangramento de mucosa ou
outra hemorragia, letargia e/ou irritabilidade, queda abrupta de plaquetas e aumento
progressivo do hematócrito (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016).
c) Caso suspeito de dengue grave é todo caso de dengue que apresenta um ou mais dos
seguintes critérios: choque, sangramento grave e comprometimento grave de órgãos (fígado,
sistema nervoso central, coração, dentre outros) (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016).
d) Caso confirmado é todo caso de dengue confirmado laboratorialmente por meio dos
exames específicos (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016).
e) Óbito é todo paciente que cumpra os critérios da definição de caso suspeito ou
confirmado que morreu como consequência de dengue (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016).
f) Caso descartado é todo caso suspeito de dengue que possui um ou mais dos
seguintes critérios: diagnóstico laboratorial negativo (sorologia IgM), tenha diagnóstico
21
laboratorial de outra entidade clínica, ou seja um caso sem exame laboratorial, cujas
investigações clínica e epidemiológica são compatíveis outras doenças (WHO, 2009;
BRASIL, 2014, 2016).
A vigilância epidemiológica da dengue no mundo e no Brasil é de fundamental
importância, pois é o monitoramento da dinâmica de transmissão que orienta a adoção das
medidas de controle e a organização da assistência com o intuito de reduzir a
morbimortalidade pela doença (COELHO, 2014). Todavia, mesmo sendo uma doença de
notificação compulsória em muitos países, a subnotificação de casos oculta a verdadeira
extensão da carga da doença (SARTI et al., 2016).
1.3 Inquéritos de soroprevalência
Para melhor entendimento da dinâmica de transmissão da dengue, inquéritos
populacionais têm sido realizados no mundo e no Brasil para determinar as taxas de
soroprevalência e compará-las às informações obtidas pela vigilância epidemiológica de
determinada localidade (país, estado, município e instituições como hospitais, escolas, dentre
outras) (IMAI et al., 2015).
As notificações nacionais de rotina dos casos de dengue frequentemente não refletem
o cenário real da doença devido à grande proporção de casos não notificados. Na fase III de
um ensaio clínico randomizado, conduzido entre junho de 2011 e abril de 2014, com objetivo
de avaliar a segurança e a eficácia de uma vacina tetravalente contra a dengue em crianças de
nove a 16 anos, em cinco países latino-americanos, as taxas de incidência da doença
observadas no grupo placebo foram comparadas com os dados notificados nos sistemas
nacionais de vigilância epidemiológica referentes a um grupo comparável de idade nas
mesmas áreas geográficas. O número de casos de dengue foi estimado como sendo 3,5 a 19
vezes maior do que o número de casos notificados (SARTI et al., 2016).
Inquéritos sorológicos, quando realizados periodicamente, podem ajudar a se
aproximar da verdadeira carga da dengue. Alguns exemplos podem ser citados: Malavige et
al. (2006) coletaram sangue de 313 crianças e adolescentes selecionadas aleatoriamente em
quatro escolas do distrito de Colombo, no Sri Lanka em 2005, e encontraram uma prevalência
global de dengue de 34,0%. Low et al. (2015) observaram, entre dezembro de 2009 e
fevereiro de 2010, uma prevalência de 50,8% da doença, em doadores de sangue de 16 a 60
anos em Singapura. Ang et al. (2015), em 2010, analisaram o soro estocado de quase 3.300
adultos entre 18 e 79 anos que participaram de um inquérito nacional de saúde de Singapura e
22
encontraram uma soroprevalência global de 56,8%. Ab-Fatah et al. (2015) observaram, entre
novembro de 2010 a agosto de 2011, uma prevalência de 25,5% e 32,1% de DENV1 em dois
grandes hospitais em Selangor, na Malásia.
No Brasil, estudos abordaram a soroprevalência de dengue em algumas regiões. A
prevalência observada apresentou grandes variações entre diferentes momentos do tempo. No
Rio de janeiro, foram observadas prevalências de 24,9%, em 1986, e 44,5%, em 1987
(FIGUEIREDO; CAVALCANTE; SIMÕES, 1990). Foram encontradas prevalências de
44,0%, em Fortaleza em 1994 (VASCONCELOS et al., 1998), e 41,5%, em São Luís, no ano
de 1996 (VASCONCELOS et al., 1999) e 69,0% em Salvador, no ano de 1998 (TEIXEIRA;
NASCIMENTO, 2003). Em Belo Horizonte, no ano de 2000, a prevalência observada foi de
23,3% (CUNHA et al., 2008). E em Goiânia, no ano de 2001, a soroprevalência foi de 29,5%
(SIQUEIRA et al., 2004) e de 84,2% na cidade do Recife, em 2005-2006 (BRAGA et al.,
2010).
Como exemplo de inquérito de soroprevalência de dengue em instituições, Argolo et
al (2013) encontraram, num estudo transversal realizado em dois hospitais públicos de
Goiânia, entre 2009 e 2010, uma prevalência de aproximadamente 54,0%.
Inquéritos sorológicos podem ajudar a identificar casos de supernotificação em um
serviço de saúde como, por exemplo, em Ibupiara-BA, onde muitos casos febris devidos a
outras patologias infectocontagiosas foram notificados como dengue (VASCONCELOS et al.,
2000). E mais frequentemente podem ser instrumentos de detecção de casos de subnotificação
como em Fortaleza, quando em 1994 a dengue não era doença de notificação compulsória e
foram notificados 32 mil casos, sendo que o número de casos estimados pelo inquérito foi de
667.000 casos (VASCONCELOS et al., 1998). Subnotificação também foi encontrada em
Salvador, no ano de 1998, em que a soroprevalência foi de 69,0% contra menos de 30 mil
casos notificados (1,6%) (TEIXEIRA; NASCIMENTO, 2003) e, em Belo Horizonte, entre
1996 e 2000, sendo o número de casos notificados nos três distritos do estudo menos de 35
mil casos, contrastando com os 167 mil casos identificados na soroprevalência (CUNHA et
al., 2008).
1.4 Dengue na infância e adolescência: algumas especificidades
A dengue emergiu como um crescente problema de saúde pública nos últimos 50 anos,
particularmente no Sudeste Asiático, nas Américas Central e do Sul e na África (BRADY et
al., 2012). A grande maioria dos casos, quase 95%, aconteceram em pessoas com menos de
23
15 anos (BHATTACHARYA et al., 2013). A doença é responsável por significativa morbi-
mortalidade em crianças que vivem ou visitam parentes ou amigos nestas regiões
(VERHAGEN; GROOT, 2014).
Em crianças, além de existir imunidade permanente após infecção por determinado
sorotipo, há uma imunidade heterotípica transitória pelos anticorpos maternos até sete a oito
meses após o nascimento (CARROLL; TOOVEY; VAN GOMPEL, 2007). Bebês nascidos de
mães com imunidade estabelecida para o DENV são um grupo especial de alto risco para a
dengue grave e hospitalização durante a infecção primária no primeiro ano de vida (HARRIS
et al., 1999; JESSIE et al., 2004). Assim como nos adultos, episódios de dengue grave na
infância são mais frequentes durante a infecção secundária (MARTINA; KORAKA;
OSTERHAUS, 2009).
A doença pode resultar da infecção por qualquer um dos quatro sorotipos e o quadro
clínico pode variar de uma síndrome febril clássica viral leve com sinais e sintomas
inespecíficos (adinamia, sonolência, hiporexia, vômitos e diarréia) à síndrome do choque da
dengue potencialmente fatal (BRASIL, 2016). Ainda que a febre alta frequentemente esteja
presente nas crianças com dengue, elas habitualmente são menos sintomáticas do que os
adultos na fase febril da doença (VERHAGEN; GROOT, 2014). O quadro grave nas crianças
pode ser identificado como a primeira manifestação clínica, sendo mais súbito do que nos
adultos, nos quais os sinais de alarme são mais facilmente observados (SIMMONS et al.,
2012; BRASIL, 2016). Extravazamento plasmático e choque são mais frequentes e graves na
infância, enquanto manifestações hemorrágicas e disfunção orgânica são mais frequentes em
adultos (VERHAGEN; GROOT, 2014). Hemorragia clinicamente significativa na fase crítica
da doença em crianças geralmente ocorre associada a choque profundo e prolongado
(SIMMONS et al., 2012).
O risco de dengue com sinais de alerta e dengue grave varia com a idade, sendo os
quadros graves mais frequentes em lactentes e pré-escolares/escolares quando comparados a
adolescentes e adultos. Além disso, sabe-se que a letalidade nas crianças mais jovens com
dengue grave é mais elevada do que nos adultos (HAMMOND et al., 2005).
Em crianças/adolescentes, a investigação laboratorial é realizada com os mesmos
exames dos adultos e o manejo clínico segue os mesmos princípios terapêuticos já descritos
para os doentes mais velhos (SIMMONS et al., 2012; VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL,
2016).
24
2. JUSTIFICATIVA
Desde a década de 2000, o número de casos de dengue registrados nas Américas vem
dobrando a cada década. No início do ano de 2015, o total de casos da década de 2010
superou o total da década anterior, acenando para que novamente esse registro de duas vezes
mais casos deve se repetir (WHO, 2012; GUZMAN; HARRIS, 2015). O Brasil segue esse
mesmo padrão de transmissão, com suas maiores epidemias sendo registradas nos anos de
2013 e 2015, com mais de um milhão e meio de casos prováveis (MINISTÉRIO DA SAÚDE,
2016). O cenário de crescente transmissão de dengue no Brasil e no mundo evidencia as
limitações das atuais estratégias de prevenção da doença.
Nesse cenário, novas tecnologias de prevenção vem sendo desenvolvidas, incluindo
novas técnicas de controle de vetor e vacinas contra o vírus da dengue (BALDACCHINO et
al., 2015). A primeira vacina contra a doença foi registrada no país, no final de 2015, devendo
ter sua comercialização iniciada no ano de 2016 (BRASIL, 2015). Entretanto, a Organização
Mundial da Saúde recomendou a adoção dessa primeira vacina em áreas com alta prevalência
da doença (WHO, 2016).
Frente à disponibilidade de novas tecnologias, torna-se necessária a condução de
estudos para avaliação de custo-efetividade e impacto da vacina. Estudos de soroprevalência
são importantes ferramentas para um melhor entendimento da magnitude de doenças na
população (IMAI et al., 2015). Além dessa compreensão, a condução de um estudo de
soroprevalência apresenta novos elementos para a tomada de decisões frente a recomendação
da OMS sobre a adoção da vacina em locais de prevalência alta.
Outros desafios existem para uma ampla compreensão da dinâmica de transmissão da
doença. A subnotificação dos casos de dengue tem sido atribuída a uma gama de fatores,
como a história natural da doença, que inclui uma elevada proporção de casos assintomáticos;
sintomas inespecíficos como febre, levando frequentemente a erros diagnósticos; a capacidade
limitada dos laboratórios para confirmar os casos suspeitos; e a má aplicação das definições
de caso preconizada pela OMS (TAPIA-CONYER; MENDEZ-GALVAN; BURCIAGA-
ZUNIGA, 2012). Como a subnotificação de casos ao sistema nacional de vigilância prejudica
os cálculos local, regional e global exatos da carga de dengue, ainda são necessários estudos
25
de coorte para a identificação da proporção de casos sintomáticos entre as infecções pelo vírus.
Nessa perspectiva, esse inquérito de soroprevalência contribui para um melhor entendimento
da carga dessa doença e de sua dinâmica de transmissão no município de Goiânia,
representando a linha de base de um estudo de coorte de crianças e adolescentes que terá
duração de três anos.
26
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Descrever o perfil sorológico da linha de base de uma coorte composta por uma
população entre dois e 16 anos da região do Distrito Sanitário (DS) Norte do município de
Goiânia, Goiás, em 2015.
3.2 Objetivos específicos
Estimar a prevalência de infecção pelo DENV na população infantil e de
adolescentes.
Investigar possíveis fatores individuais e socioeconômicos associados à infecção
pelo DENV na população de estudo.
27
4. MÉTODOS
4.1 Delineamento e local do estudo
Foi conduzido um estudo transversal para determinação da prevalência de dengue em
uma amostra de crianças e adolescentes de dois a 16 anos, residentes no DS Norte do
município de Goiânia, Goiás, em 2015.
Goiânia, capital do estado de Goiás, em 2015, possuía uma população estimada de 1,4
milhões de habitantes (IBGE, 2016). O município está dividido em sete DS, que são unidades
operacionais e administrativas mínimas, definidas com critérios geográficos, populacionais e
epidemiológicos, com o objetivo de integrarem a estrutura do sistema de saúde do município
para promoção e execução de políticas municipais de saúde nas regiões da cidade
(SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA, 2011). São eles: DS da Região de
Campinas, DS Região Norte, DS Região Sudoeste, DS Região Noroeste, DS Região Leste,
DS Região Sul e DS Região Sudoeste (Figura 6). A população do DS Região Norte de
Goiânia possui cerca de 142.300 habitantes (SOUZA, 2012).
28
Figura 6 – Distribuição espacial dos bairros de residência dos participantes do estudo. Goiânia,
Goiás, 2015.
Fonte: Prefeitura de Goiânia. Disponível em: https://www.goiania.go.gov.br/shtml/estacaodigital/mapa.shtml e
Wikipédia. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Goi%C3%A2nia
4.2 Período do estudo
O estudo foi realizado no período de abril a dezembro de 2015.
4.3 População do estudo
A população do estudo foi constituída de crianças pré-escolares, escolares, e
adolescentes na faixa etária de 2 a 16 anos, residentes no DS Região Norte do município de
Goiânia (Figura 6), estratificada em 2 a 4 anos, 5 a 9 anos, 10 a 13 anos e 14 a 16 anos.
29
4.4 Cálculo amostral
Sendo esse inquérito transversal a linha de base para um estudo de coorte, para a
seleção da amostra, foi utilizada a seguinte estratificação: 2 a 4 anos; 5 a 9 anos; 10 a 13 anos;
e 14 a 16 anos. Partindo-se dos casos confirmados registrados no Sinan, foi calculado o
tamanho da amostra, a partir da fórmula da variância da distribuição amostral (DIAZ, 2014),
considerando um coeficiente de variação (CV) da proporção de 20%:
222
])([)( pppCVp
pCV
2
2
])([ ppCV
Sn
s2 = p x q
q = 1 – p
Onde:
CV = coeficiente de variação
p = proporção de interesse
σ2
= variância da distribuição amostral de p (com a raiz quadrada: desvio padrão de p)
s2
= estimativa de σ2
( estimativa feita a partir de uma amostra)
n = tamanho da amostra
Foram consideradas as seguintes estimativas de incidência para o cálculo da amostra
(Tabela 1):
Tabela 1 – Incidência acumulada em três anos por faixa etária. Goiânia, 2012-2014.
Faixa etária
(em anos)
Incidência
acumulada (%)
2 a 4 3,31
5 a 9 6,49
10 a 13 8,91
14 a 16 8,17
Assim, o tamanho da amostra para cada estrato foi estimado conforme demonstrado na
Tabela 2.
30
Tabela 2 – Tamanho da amostra de acordo com as faixas etárias. Goiânia, 2015.
Faixa etária (em anos) N
calculado
N real do
inquérito
2 a 4 730 555
5 a 9 360 474
10 a 13 256 388
14 a 16 281 295
Total (crianças/adolescentes) 1.627 1.712
Como a coorte está em andamento, pacientes da faixa etária de dois a quatro anos
ainda estão sendo convidados a participar do estudo até se atingir o número calculado para
esta faixa etária.
4.5 Amostragem
A área de abrangência do estudo foi indicada pela Secretaria Municipal de Saúde de
Goiânia, a partir da presença de equipes funcionantes da Estratégia Saúde da Família para a
divulgação do trabalho de campo.
Os bairros de residência dos participantes da pesquisa foram Vila Itatiaia, Residencial
Morada do Ipê, Residencial São Geraldo, Vila Jardim São Judas Tadeu, Vila Jardim Pompeia,
Residencial Alice Barbosa, Residencial Antonio Barbosa, Residencial Nossa Morada,
Residencial Morada dos Sonhos, Residencial Atalaia, Setor Goiânia II, Setor Shangri-lá,
Jardim Bom Jesus, Jardim Guanabara, Jardim Guanabara II, Jardim Guanabara III e Jardim
Guanabara IV (Tabela 3).
31
Tabela 3 - Distribuição dos participantes por bairros. Distrito Sanitário
Norte, Goiânia-GO, 2015
Bairro n %
Vila Jardim Pompeia 482 28,1
Vila Jardim São Judas Tadeu 430 25,1
Residencial Morada do Ipê 137 8,0
Vila Itatiaia 135 7,9
Setor Shangri-lá 98 5,7
Jardim Guanabara 77 4,5
Residencial Atalaia 75 4,4
Residencial Alice Barbosa 58 3,4
Residencial São Geraldo 45 2,6
Setor Goiânia II 44 2,6
Residencial Nossa Morada 38 2,2
Residencial Antonio Barbosa 37 2,2
Jardim Guanabara II 19 1,1
Residencial Morada dos Sonhos 13 0,8
Jardim Guanabara III 13 0,8
Jardim Guanabara IV 7 0,4
Jardim Bom Jesus 4 0,2
Total 1.712 100,0
Após reuniões com as equipes de saúde da família, os agentes comunitários de saúde
indicaram os nomes e endereços das famílias que tiveram integrantes nas faixas etárias
propostas pelo estudo. A partir dessa lista previamente estabelecida foram realizadas visitas
domiciliares para confirmação dos dados e convite para a participação na pesquisa.
4.6 Coleta dos dados
Após consentimento do responsável legal e assinatura do Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice A), foi realizada uma entrevista, com preenchimento
do questionário (Apêndice B) pelos pesquisadores com informações sobre a criança e/ou
adolescente e seus familiares e coletada amostra de sangue para determinação do estado
sorológico de base da criança.
O questionário foi revisado pelo próprio entrevistador e pela supervisão de campo.
Quando necessário, foi feita outra visita para esclarecimento de possíveis dúvidas.
Posteriormente à realização da sorologia, o resultado foi incluído na ficha de cada
participante.
32
4.7 Variáveis de desfecho e preditivas
A variável de desfecho considerada foi a evidência sorológica de infecção pregressa
pelo DENV, confirmada por sorologia. As variáveis preditivas foram faixa etária (2 a 4 anos,
5 a 9 anos, 10 a 13 anos e 14 a 16 anos), sexo, características da habitação (tipo de habitação,
número de moradores, número de cômodos); saneamento básico (abastecimento de água, rede
de esgotamento sanitário, coleta de lixo); condições socioeconômicas (escolaridade,
escolaridade do chefe/responsável pela família).
4.8 Método diagnóstico laboratorial
Para avaliação do estado sorológico da criança/adolescente, foi utilizado o teste
imunoenzimático para detecção de anticorpos IgG (Dengue Virus IgG DxSelect™ [EL1500G],
FOCUS Diagnostics, Inc., Cypress, California 90630 EUA), conforme instruções do
fabricante.
Os procedimentos para realização do exame sorológico foram realizados conforme
descritos a seguir:
Os tubos, com caneta de tinta indelével, foram identificados com o número exclusivo
do participante.
Em crianças menores, foi coletado o sangue com seringa de 5 mL em tubo sem
anticoagulante.
O tubo contendo as amostras foi encaminhado ao laboratório para a realização da
sorologia.
Após ser centrifugado, foi separada uma alíquota do soro para o teste sorológico.
O procedimento sorológico foi realizado no laboratório de pesquisa da Faculdade de
Farmácia da UFG, onde as amostras de soro foram estocadas a -20ºC.
4.9 Análise de dados
A entrada de dados foi realizada de forma dupla utilizando-se o aplicativo IBM®
Statistics SPSS®, versão 18.0, para a avaliação de potenciais erros de digitação.
Em seguida foi realizada a comparação das bases de dados e correção de eventuais
discordâncias com revisão manual das fichas.
33
A partir da base de dados revisada, foi realizada inicialmente uma análise exploratória
descritiva das variáveis de identificação dos participantes.
Foi obtida a soroprevalência global na população estudada, considerando o número de
casos positivos entre todos os participantes.
Em seguida, a estimativa de prevalência e as razões de prevalência foram calculadas
considerando as variáveis: sexo, faixas etárias, escolaridade do chefe da família, tipo de
moradia, história prévia de dengue e frequência em escolas/creches.
As possíveis associações entre o desfecho do estudo e as variáveis independentes
foram testadas em análise bivariada, utilizando o teste de Qui-Quadrado, considerando o nível
de significância de 5%. As variáveis com p-valor < 0,20 na análise bivariada foram incluídas
em um modelo multivariado. Interações entre as variáveis do modelo final foram
examinadas. Foi realizada regressão logística multivariada pelo método stepwise da infecção
pregressa pelo vírus da dengue considerando as seguintes variáveis: faixa etária, relato de
história prévia de dengue e presença em escola/creche, considerando o nível de significância
de 5%.
O VPP foi calculado como a proporção de participantes que referiram história prévia
de dengue que apresentaram sorologia positiva, de forma global e para cada faixa etária.
O valor preditivo negativo (VPN) foi calculado a partir do número de soronegativos
dentre todos os participantes que negaram história prévia de dengue.
Foram utilizados os aplicativos Epi InfoTM
for Windows®, versão 7.5.1, IBM
®
Statistics SPSS®, versão 18.0, e Microsoft
® Excel
®, versão 2013, para a organização do banco
de dados e análise estatística.
4.10 Aspectos éticos
Foram tomados todos os cuidados para garantia da confidencialidade das informações
prestadas por cada um dos participantes do estudo. Os objetivos dos estudos, seus
procedimentos, os riscos e benefícios de participação foram apresentados a cada um dos
responsáveis legais pelos potenciais participantes.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (Anexo A), sob o Nº 507/13, em 06 de janeiro de
2014, de acordo com as diretrizes da Resolução Conselho Nacional de Saúde Nº 466/2012.
34
Em havendo interesse e confirmação da participação, seu representante legal foi
solicitado a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), em duas vias,
ficando uma delas em poder do voluntário ou de sua família.
35
5. RESULTADOS
Participaram do inquérito soroepidemiológico 1.712 crianças ou adolescentes, sendo
51,5% (n=882) do sexo feminino.
A amostra foi constituída por 555 (32,4%) crianças entre 2 e 4 anos; 474 (27,7%) entre
5 e 9 anos; 388 (22,7%) entre 10 e 13 anos e 295 (17,2%) entre 14 e 16 anos.
De todos os participantes, 19,5% (n=333) não frequentavam creches ou escolas; 12,7%
(n=217) frequentavam creches; 11,1% (n=190) eram pré-escolares; 49,5% (n=848) cursavam
o ensino fundamental; e 7,2% (n=124) cursavam o ensino médio.
Sobre a escolaridade dos responsáveis, apenas 1,7% (n=29) não frequentaram a escola;
41,0% (n=701) estudaram até o ensino fundamental; 45,8% (n=784) cursaram até o ensino
médio; 10,3% (n=177) cursaram ensino superior; e somente 1,2% (n= 21) eram pós-
graduados.
A variável tipo de moradia foi dividida em três grupos: casa, apartamento e outro
(favela ou cortiço). Do total, 1.689 (98,7%) crianças/adolescentes moravam em casas, sendo
que na maioria delas (53,0%; n=907) havia até quatro moradores. 45,8% (n=784) das
residências tinham de cinco a nove moradores. Dez ou mais moradores por residência
somente foram observados em 1,2% (n=21) dos participantes.
A variável abastecimento de água foi dividida em: rede geral, poço ou nascente e
outras (carro pipa, rio ou riacho). Em 91,3% (n=1.563) das residências o abastecimento de
água ocorria pela rede geral e em 96,9% (n=1.658) das mesmas havia água encanada em pelo
menos um cômodo. A maioria dos responsáveis (85,3%; n=1.461) afirmou que a falta de água
é rara na região.
Em 76,2% (n=1.305) das residências havia provimento da rede pública de esgoto e em
23,5% (n=402) havia fossa como destino para as excreções.
Quase a totalidade (99,6%; n=1.705) tinha o lixo coletado por um serviço público de
limpeza urbana.
A maioria dos participantes (89,3%; n=1.528) não referiu história prévia de dengue
nas crianças e adolescentes no momento do inquérito (Tabela 4).
36
Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do
estudo, Goiânia-GO, 2015.
Características n (%)
Sexo
Feminino 882 (51,5)
Faixa etária (em anos)
2 a 4 555 (32,4)
5 a 9 474 (27,7)
10 a 13 388 (22,7)
14 a 16 295 (17,2)
Escolaridade
Creches 217 (12,7)
Pré-escolar 190 (11,1)
Ensino fundamental 848 (49,5)
Ensino médio 124 (7,2)
Não frequenta 333 (19,5)
Escolaridade do responsável
Analfabeto 29 (1,7)
Ensino fundamental 701 (41,0)
Ensino médio 784 (45,8)
Ensino superior (graduação/técnico) 177 (10,3)
Pós-graduação (mestrado/doutorado) 21 (1,2)
Tipos de moradia
Casa 1.689 (98,7)
Apartamento 11 (0,6)
Outro 12 (0,7)
Pessoas por domicílio
<=4 907 (53,0)
5-9 784 (45,8)
>=10 21 (1,2)
Abastecimento de água
Rede geral 1.563 (91,3)
Poço ou nascente 147 (8,6)
Outras 2 (0,1)
Entrada de água
Encanada em pelo menos um cômodo 1.658 (96,9)
Encanada só na propriedade ou terreno 26 (1,5)
Não encanada 28 (1,6)
Frequência de falta de água
Pelo menos uma vez na semana 29 (1,7)
Pelo menos uma vez ao mês 60 (3,5)
Raramente 1.461 (85,3)
Nunca 162 (9,5)
Destino das fezes e urina
Rede pública de esgoto 1.305 (76,2)
Fossa 402 (23,5)
Céu aberto 5 (0,3)
37
Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do
estudo, Goiânia-GO, 2015 (continuação).
Destino do lixo
Coleta por um serviço de limpeza urbana 1.705 (99,6)
Outro (caçamba de serviço de limpeza urbana,
queimado, descartado em terreno baldio) 7 (0,4)
História prévia de dengue
Sim 184 (10,7)
Não 1.528 (89,3)
Total 1.712 (100,0)
A prevalência global de infecção pelo DENV foi de 38,3%. Houve um aumento
significativo na soroprevalência de acordo com a idade, variando entre 30,0% (IC95%
25,87% - 34,13%) e 59,7% (IC95% 54,1% - 65,3%) nos grupos de 5 a 9 anos e 14 a 16 anos,
respectivamente (Figura 7).
Figura 7 - Prevalência global de infecção pelo vírus da dengue e de acordo com
a faixa etária. Goiânia-GO, 2015*
*Qui-quadrado de tendência linear: 68,3; p < 0,001
38
Na análise bivariada, considerando as crianças de 2 a 4 anos como referência, a
prevalência de infecção foi 30% superior entre participantes de 10 a 13 anos (Razão de
Prevalência [RP]: 1,3; IC95%: 1,1–1,6; p<0,001). Já no grupo de 14 a 16 anos, a prevalência
foi 90% superior (RP: 1,9; IC95%: 1,6–2,2; p<0,001) (tabela 4). A soropositividade foi duas
vezes maior entre participantes que relataram história prévia de dengue (RP: 2,0; IC95% 1,8-
2,2; p<0,001). Participantes que frequentam escolas/creches apresentaram soropositividade
30% maior do que o grupo que não as frequentam (RP: 1,3; IC95% 1,1-1,6; p=0,046). Não
houve associação entre o desfecho e as variáveis sexo, escolaridade do chefe da família e tipo
de moradia (Tabela 5).
Tabela 5 – Análise bivariada das características individuais e infecção pelo vírus da dengue.
Goiânia-GO, 2015.
Característica
Sorologia Razão de
Prevalência
(IC95%)
p-valor* Positivo (%) Negativo (%)
Sexo
Masculino 319 (38,5) 510 (61,5) 1,0 (0,9-1,1) 0,908
Feminino 337 (38,2) 545 (61,8) 1
Faixa etária (anos)
2 a 4 172 (31,3) 378 (68,7) 1
5 a 9 142 (30,0) 332 (70,0) 0,9 (0,8–1,1) 0,649
10 a 13 165 (42,5) 223 (57,5) 1,3 (1,1–1,6) <0,001
14 a 16 176 (59,7) 119 (40,3) 1,9 (1,6–2,2) <0,001
Escolaridade do chefe da família
Analfabeto 13 (44,8) 16 (55,2) 0,8 (0,4–1,3) 0,567
Ensino fundamental 262 (37,4) 438 (62,6) 0,6 (0,4–0,9) 0,112
Ensino médio ou 2º grau 308 (39,3) 476 (60,7) 0,6 (0,4–1,0) 0,157
Ensino superior/graduação/técnico 61 (34,5) 116 (65,5) 0,6 (0,3-0,9) 0,076
Pós-graduação/mestrado/doutorado 12 (57,1) 9 (42,9) 1
Tipo moradia
Casa 645 (38,2) 1.043 (61,8) 0,8 (0,5–1,2) 0,464
Outro 11 (47,8) 12 (52,2) 1
História prévia de dengue
Sim 128 (69,6) 56 (30,4) 2,0 (1,8-2,2) <0,001
Não 527 (34,5) 999 (65,5) 1
Escola/creche
Sim 558 (32,5) 819 (47,9) 1,3 (1,1-1,6) <0,001
Não 99 (5,8) 236 (13,8) 1
*Teste Qui-Quadrado. P-valor com nível de significância <0,05.
39
Após análise por meio da regressão logística multivariada, a variável escolaridade do
responsável permaneceu não associada à soropositividade para a infecção pelo DENV. Já a
variável relacionada à frequência das crianças/adolescentes em escolas/creches deixou de
estar associada à soroprevalência positiva para a infecção pelo DENV (Odds Ratio [OR]:
0,78; IC95% 0,57-1,07; p=0,135). A associação entre a soropositividade para DENV e as
variáveis faixa etária e história prévia de dengue se manteve (Tabela 6).
Tabela 6 – Regressão logística multivariada de soroprevalência considerando faixa etária,
história prévia de dengue e presença em escola/creche. Goiânia, 2015.
Características Odds Ratio Ajustado
(IC 95%) p-valor
Faixa etária anos
2 a 4 1
5 a 9 0,81 (0,60 – 1,10) 0,19
10 a 13 1,29 (0,94 – 1,76) 0,11
14 a 16 2,42 (1,73 - 3,38) < 0,001
História prévia de dengue
Sim 3,37 (2,39 - 4,75) < 0,001
Não 1
*Teste de Wald, p-valor com nível de significância <0,05.
O VPP e o VPN da informação do responsável sobre a história pregressa de dengue
foram respectivamente de 69,5 (IC95% 62,8-76,1) e 65,4 (IC95% 63,0-67,8). Observou-se
também um aumento no VPP do relato de história prévia de dengue de acordo com a idade
(Tabela 7).
Tabela 7 - Valor preditivo positivo da história pregressa de infecção pelo
vírus da dengue de acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015.
Faixa etária
(em anos)
Valor preditivo
positivo (%)
Intervalo de
confiança (95%)
2 a 4 55,0 33,2-76,8
5 a 9 58,8 42,3-75,3
10 a 13 66,1 54,0–78,2
14 a 16 81,7 72,8–90,7
Total 69,5 62,8-76,1
40
6. DISCUSSÃO
O estudo evidenciou uma soroprevalência global de 38,3%, sendo que houve uma
tendência de aumento significativo da soropositividade para a infecção pelo DENV de acordo
com a faixa etária. Houve associação entre relato de história prévia de dengue e infecção pelo
DENV.
A dengue ocorre de forma endêmica no município de Goiânia desde 1994, com uma
tendência de aumento na intensidade da transmissão desde o início da década de 2000. Esse
período corresponde justamente ao período em que os participantes do estudo estiveram
expostos à infecção pelo DENV (GOIÂNIA, 2016).
Estudos de soroprevalência são importantes ferramentas para um melhor entendimento
da carga de dengue na população e quando realizados regularmente podem contribuir para a
avaliação dos programas de controle da doença, sendo possível ainda estimar a incidência da
doença ao longo do tempo (LOW et al., 2015).
O aumento de prevalência de acordo com a faixa etária observado nesse estudo é
esperado em cenários com a ocorrência endêmica de doenças transmissíveis (CLAPHAM et
al., 2015). Dessa forma, achados semelhantes foram observados já no primeiro inquérito
sorológico realizado no município de Goiânia em 2001 (SIQUEIRA et al., 2004). Esse estudo
mostrou prevalência de infecção pelo DENV de 27,6% em adultos com mais de 50 anos e
somente 4,0% em crianças/adolescentes de cinco a 14 anos. Posteriormente, em outro
inquérito realizado em Goiânia no ano de 2002, a prevalência em adultos maiores de 50 anos
foi de 27,3% e nas crianças/adolescentes de cinco a 14 anos somente de 4,7% (SIQUEIRA-
JUNIOR et al., 2008). É interessante observar também que no primeiro inquérito realizado em
Goiânia em 2001 (SIQUEIRA et al., 2004), o grupo que apresentou o maior coeficiente de
prevalência foi o de participantes com mais de 50 anos. Em nosso trabalho, o coeficiente de
prevalência observado no grupo de 14 anos a 16 anos foi duas vezes superior ao grupo de 50
anos ou mais de 2001. Esse achado reforça a observação da intensificação da transmissão do
DENV nos últimos 15 anos em Goiânia.
A prevalência da infecção também aumentou significativamente com a idade,
notadamente após os dez anos de idade em outros inquéritos de soroprevalência de dengue
realizados no país, como os municípios do Rio de Janeiro-RJ em 1995 (CUNHA et al., 1997),
41
Salvador-BA em 1998 (TEIXEIRA; NASCIMENTO, 2003) e Recife/PE em 2005-2006
(BRAGA et al., 2010).
Na análise bivariada, frequentar escola/creche foi um fator associado à infecção pelo
DENV. Uma potencial explicação para esse achado seria um maior risco de infecção nesses
locais, onde as crianças permanecem durante o dia, coincidindo com a atividade do vetor
(SIMMONS et al., 2012). Entretanto, após a análise multivariada, essa associação deixou de
ser significativa, apesar da existência da plausibilidade dessa associação inicial.
Em estudo realizado com gestantes do município de Goiânia em 2009/2010, Argolo et
al. (2013) identificaram uma prevalência anterior de exposição ao DENV de 53% nessas
mulheres. Cerca de 98% das gestantes desse estudo estavam no grupo acima de 16 anos de
idade. Como a prevalência de infecção está associada a faixa etária, poderia se esperar que a
prevalência no estudo com gestantes fosse superior ao do grupo de adolescentes (14 a 16
anos) do presente estudo. Entretanto, foi observada uma prevalência estimada de 60% nessa
faixa etária, representando um incremento de quase 10 pontos percentuais em relação aos
resultados observados anteriormente nas gestantes. Duas hipóteses podem ser consideradas
para a compreensão dessa diferença. A partir do ano de 2010, o município de Goiânia
apresentou um aumento na transmissão de dengue, com as maiores epidemias já registradas
ocorrendo nos anos de 2013 e 2015 (GOIÂNIA, 2016). Dessa forma, a diferença na
prevalência observada entre esses estudos pode ser decorrente desse cenário epidemiológico
com maior intensidade de transmissão. Outra potencial explicação para a diferença observada
está na ocorrência de prevalências distintas em diferentes áreas da cidade como evidenciado
nos dois inquéritos de infecção pelo DENV realizados anteriormente no município de Goiânia.
Nesses estudos, foram observadas áreas de maior e menor prevalência e migração das áreas de
risco entre os anos analisados (SIQUEIRA et al., 2004; SIQUEIRA-JUNIOR et al., 2008).
No presente estudo, observou-se um aumento no VPP do relato de história prévia de
dengue de acordo com a idade. As infecções pelo DENV apresentam maior patogenicidade e
sintomas mais específicos nos adolescentes e adultos, quando comparado às crianças
(VERHAGEN; GROOT, 2014). Dessa forma, esse resultado era esperado, especialmente
associado a uma maior prevalência da doença nos grupos com idade de dez anos ou mais
neste estudo. O VPP do relato de história prévia de dengue na faixa etária de 14 a 16 anos em
nosso estudo foi de 81,7%. No estudo de Argolo et al. (2013) com as gestantes no município
de Goiânia, o VPP de história prévia de dengue foi de 88%, semelhante ao nosso estudo.
Além da maior patogenicidade em adolescentes/adultos, outros aspectos que podem
42
influenciar o VPP são uma maior compreensão da população quanto aos sinais e sintomas da
dengue e uma maior capacidade diagnóstica da doença pelos serviços de saúde. Esse maior
reconhecimento associado a uma maior incidência do DENV são potencialmente as razões do
VPP da informação sobre episódio prévio de dengue ter sido de apenas 60% no primeiro
inquérito realizado em Goiânia em 2001, mesmo com a maioria participantes apresentarem
mais de 15 anos de idade (SIQUEIRA et al., 2004).
Medronho et al. (2009) realizaram uma investigação no estado do Rio de Janeiro-
Brasil em mais de 700 diferentes criadouros para se detectar a presença de larvas de Ae.
aegypti e a produtividade dos criadouros. A maior percentagem de recipientes positivos
mostrou-se em pneus, jarros, barris, cisternas, e tanques de água. A maioria das residências
localizadas no DS Norte de Goiânia são de piso único, sem a existência de edificações com
mais de dois pavimentos. Essa característica está refletida nesse estudo, com 98,7% dos
participantes residindo em casas. Em geral, essas habitações apresentam quintais que podem
favorecer a existência de criadouros do vetor (DOS SANTOS et al., 2014; FERDOUSI et al.,
2015). A utilização de telas em janelas e portas como forma de proteção contra a dengue é
rara nessa região. No LIRAa de 2015 realizado no DS Norte, os principais criadouros
observados foram ralos (17,5%), tambores (13,8%), vasos sanitários (11,3%), descartáveis
(7,5%), latas (7,5%) e baldes (5%). Esses reservatórios apresentam alta produtividade de Ae.
aegypti (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA, 2015). Áreas com essas
características são propensas à presença do vetor e consequentemente a transmissão de
dengue (QUINTERO et al., 2014).
O DS Norte de Goiânia apresenta uma população estimada de 146.677 o que
representa 11,3% da população do município de Goiânia, para o ano de 2010 (IBGE, 2010). O
processo de amostragem desse estudo não foi desenhado para a obtenção de uma amostra
representativa da população do DS Norte do município de Goiânia, mas para estabelecer uma
coorte a ser seguida durante três anos. A estimativa da população do DS Norte é de 40.818
habitantes na faixa etária de dois a 16 anos (NAKAMURA, 2010). O tamanho da amostra do
presente estudo representa 4,2% dessa população, variando entre 3,1% e 7,3% nos grupos de
14 a 16 anos e 2 a 4 anos, respectivamente.
Como limitações dos estudos de soroprevalência em geral, incluindo o atual estudo, os
métodos sorológicos rotineiros (ELISA IgG) não fazem diferenciação entre os quatro
sorotipos virais e podem ser afetados por reações cruzadas com outros flavivírus. ELISA IgG
também não são capazes de diferenciar infecções antigas, das recentes ou atuais (IMAI et al.,
43
2015). A introdução do vírus Zika no Brasil, no ano de 2015, apresentou também um novo
desafio no diagnóstico de dengue. As doenças apresentam o mesmo vetor e quadros clínicos
semelhantes, além de uma maior possibilidade de reação cruzada entre os dois vírus nos testes
sorológicos atualmente disponíveis (GUBLER, 2016). Entretanto, de acordo com os dados da
Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, não existe registro de circulação do Zika vírus no
ano de 2015 (GOIÂNIA, 2016). Com o desenvolvimento de técnicas sorológicas com maior
especificidade para cada vírus, as amostras coletadas para esse estudo poderão ser retestadas
para o Zika vírus permitindo a validação dos dados da vigilância do município.
A dengue continua como um problema crescente em saúde pública. Entretanto, novas
tecnologias vem sendo desenvolvidas para o controle da doença. Essas tecnologias estão
focadas tanto no controle do vetor, como no desenvolvimento de vacinas e terapêutica
específica. A efetividade e o impacto dessas de novas estratégias de controle da doença
precisam ser avaliadas quando se tornarem disponíveis para uso enquanto ferramenta de saúde
pública. Nesse contexto, os resultados aqui apresentados, associados aos resultados obtidos no
seguimento dessa coorte, permitirão a produção de evidências para futuros estudos com essas
características.
44
7. CONCLUSÕES
O estabelecimento de coortes para a compreensão da dinâmica de transmissão de
dengue é fundamental para a tomada de decisões baseada em evidências. Nessa perspectiva,
na avaliação das características dos participantes dessa coorte na linha de base para o
seguimento anual, foram observados os seguintes resultados:
1. A prevalência global de infecção pelo DENV nas crianças/adolescentes de dois a 16
anos foi de 38,3%.
2. Houve associação significativa entre as variáveis: faixa etária e história prévia de
dengue e a prevalência da infecção.
3. Houve um aumento significativo na soroprevalência de acordo com a idade.
4. Houve um aumento no VPP do relato de história prévia de dengue de acordo com a
idade.
45
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57
ANEXOS
Anexo A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
58
APÊNDICES
Apêndice A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
FACULDADE DE MEDICINA e INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E
SAÚDE PÚBLICA, UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE)
IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME: .:........................................................................ ...........................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº :
........................................ SEXO : .M □ F □
DATA NASCIMENTO: ......../......
.. /.....
.
ENDEREÇO ........................................................................... Nº..........
APTO:
............
.
BAIRRO:.................................................
CIDADE
.............................................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (.....
)
...............................................
....
2.RESPONSÁVEL LEGAL
.........................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) .................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :.................................... SEXO: M □ F □
DATA NASCIMENTO.: ...... /....... /.....
.
ENDEREÇO:
........................................................................ Nº ................... APTO: .............................
BAIRRO:....................................................................
CIDADE:
......................................................................
CEP:...................................
TELEFONE:
DDD (............ )...............................................................
59
DADOS SOBRE A PESQUISA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Estudo de incidência de dengue no Brasil
em municípios de alta e média endemicidade: Goiânia – GO e Araraquara – SP.
PESQUISADOR : Dr. João Bosco Siqueira Jr.
CARGO/FUNÇÃO: professor
associado
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL GO:
7038..........
UNIDADE DA UFG: Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA
RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO □ RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □
4.DURAÇÃO DA PESQUISA: 3 anos
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Convite para participação voluntária
O seu filho/filha está sendo convidado a participar de uma pesquisa sobre a transmissão de
dengue no Brasil. A pesquisa está sendo realizada em duas cidades do Brasil, Araraquara e
Goiânia, pois estes municípios passaram por grandes epidemias de dengue. O objetivo do
estudo é saber quantas pessoas da população de crianças e adolescentes de Araraquara e
Goiânia já tiveram dengue no passado e quantas vão ter dengue durante os próximos três
anos, e tentar descobrir porque alguns deles pegam dengue e outras não. Estas informações
poderão ajudar a evitar novos casos no futuro, e a planejar a vacinação contra dengue, quando
a vacina estiver disponível. Para isto, foram selecionadas cerca de 5.000 crianças e
adolescentes nas duas cidades
Procedimentos que serão realizados durante o estudo
Na casa de cada criança ou adolescente selecionado, será preenchido um questionário de
cerca de 15 minutos, a ser respondido pelos pais ou responsáveis pela criança ou adolescente,
e em seguida ele/ela será submetida à coleta de sangue da veia do braço (mais ou menos uma
colher de chá) com seringa e agulha. Esta amostra de sangue será utilizada para realização de
um exame de laboratório para saber se o seu filho/filha já teve dengue ou não. O resultado do
exame será informado ao Sr./Sra. tão logo esteja disponível.
Depois disto, durante os próximos três anos, toda vez que a criança ou adolescente tiver febre
e suspeita de dengue, será colhida uma nova amostra de sangue, com seringa e agulha, para
saber se aquela febre foi causada pela dengue ou não. Para saber se a criança ou adolescente
está com suspeita de dengue, nossa equipe entrará em contato com o Sr./Sra. e com a escola
onde o seu filho/filha estuda. Uma vez sabendo que a criança ou adolescente teve febre, será
60
feita uma visita a sua casa para preencher um questionário sobre o problema de saúde que
levou à febre e, se houver suspeita de dengue, será colhida a amostra de sangue. Como às
vezes a infecção pelo vírus da dengue não causa febre ou outros sintomas, uma vez a cada ano
será marcada uma visita a sua casa, para uma coleta de sangue adicional.
Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________
Desconfortos e riscos esperados
A participação do seu filho/filha não implicará em riscos, exceto um pequeno desconforto
ocasionado pela coleta de sangue. Por ocasião da coleta de sangue da veia, pode aparecer uma
mancha roxa e pequeno desconforto no local, sem maiores consequências e que desaparece
sozinho em poucos dias. A coleta de sangue será feita por auxiliar de enfermagem experiente,
que utilizará material descartável.
Benefícios para o participante
O Sr/Sra. ficará sabendo se o seu filho/filha já teve dengue no passado, e se terá dengue
durante os próximos três anos e estará contribuindo para aprofundar os conhecimentos sobre a
transmissão da dengue no Brasil. Os resultados dos exames serão repassados para o Sr / Sra.
tão logo estejam disponíveis para serem levados aos profissionais que estiverem cuidando de
seu filho(a). Os resultados dessa pesquisa serão importantes para o desenvolvimento de
medidas de prevenção e controle desta epidemia. A participação do seu filho/filha não
implicará em nenhuma despesa para o Sr./Sra., nem tampouco nenhuma compensação
financeira pela participação.
Garantia de confidencialidade e liberdade da retirada do consentimento para
participação no estudo.
As informações fornecidas pelo Sr./Sra. serão confidenciais. Os dados serão analisados sem a
identificação dos voluntários que participaram do estudo.
A participação do seu filho/filha é voluntária, e o Sr./Sra poderá decidir não autorizar a
participação dele/dela no estudo. Se o Sr./Sra. decidir não autorizar a participação do seu
filho/filha, isso não implicará em nenhum prejuízo ou penalidade, nem dificuldade de acesso a
qualquer unidade de saúde do SUS.
Autorização para guardar uma parte do sangue coletado para uso em futuras pesquisas
Depois de fazer os exames indicados na pesquisa vai sobrar material que poderia ser jogado
fora. Solicitamos sua autorização para guardar o sangue que sobrar, para fazer outros exames
61
no futuro. Estas amostras ficarão sob a responsabilidade do Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr.
Junto com as amostras conservaremos as informações clínicas do seu filho.
Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________
É garantida a confidencialidade do participante da pesquisa, ou seja o nome do seu filho não
aparecerá quando os resultados dessa pesquisa forem divulgados em revistas ou eventos
científicos. Qualquer pesquisa futura que envolva os dados ou as amostras deverá ser
aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Goiás e, quando for o
caso, da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Embora as amostras de sangue
estejam armazenadas no Biorrepositório do Faculdade de Farmácia da UFG, elas pertencem
ao Sr. (a) podendo seu consentimento de guarda e utilização ser retirado a qualquer momento
e sem qualquer ônus ou prejuízo, valendo a desistência a partir da data em que esta solicitação
for feita.
Análise do estudo por um Comitê de Ética em Pesquisa
Este estudo foi analisado por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). O CEP é um órgão que
tem por objetivo proteger o bem-estar dos participantes de pesquisas. Esse Comitê é
responsável pela avaliação e acompanhamento dos aspectos éticos de todas as pesquisas
envolvendo seres humanos, visando assegurar a dignidade, os direitos, a segurança e o bem-
estar do sujeito da pesquisa. Se você tiver dúvidas e/ou perguntas sobre seus direitos como
participante deste estudo, ou se estiver insatisfeito com a maneira como o estudo está sendo
realizado, você pode entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, com o Comitê de Ética em Pesquisa
(CEP) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, situado na Av. Dr. Arnaldo,
455, Cerqueira César - São Paulo – SP, CEP: 01246-903, Fone/Fax: 55+11+3061-8004, E-
mail: [email protected].
Instituições responsáveis pelo estudo
Este estudo está sendo realizado pela Universidade de São Paulo (USP) e pela Universidade
Federal de Goiás. O pesquisador responsável pelo estudo é o Prof. Cláudio Pannuti, do
Instituto de Medicina Tropical da USP. Em Goiânia, o pesquisador responsável é o Dr. João
Bosco Siqueira Júnior.
Para contatar os pesquisadores:
Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr. – Telefone: (62) 32027942 ou (62) 99131349
Email: [email protected]
Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________
62
Em qualquer momento o Sr./Sra. poderá entrar em contato com ele para esclarecimento
de qualquer dúvida em relação ao estudo.
Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram
lidas para mim, descrevendo o “Estudo de incidência de dengue no Brasil em municípios
de alta e média endemicidade: Goiânia – GO e Araraquara – SP.”
Eu discuti com o representante do estudo sobre a minha decisão em autorizar a participação
do meu filho/filha. Ficaram claros para mim quais são os objetivos do estudo, os
procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de
confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro para mim também que a
participação do meu filho/filha é isenta de despesas. Concordo voluntariamente com a
participação dele/dela neste estudo, e poderei retirar o meu consentimento a qualquer
momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízos ou perda de qualquer
benefício que ele/ela possa ter adquirido.
Caso o Sr./Sra. concorde com a participação do seu filho, solicitamos que assine esse
termo, em duas vias, uma que será entregue ao Sr./Sra. e outra que ficará arquivada
pelo pesquisador.
Araraquara, ___/ ___/ ___
Goiânia, ___/ ___/ ____
Assinatura do representante legal do voluntário:
________________________________________________________________
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido
deste voluntário ou seu representante legal para a participação neste estudo.
Assinatura do representante do estudo pesquisador responsável:
________________________________________________________________
63
Apêndice B – Questionário EESSTTUUDDOO DDEE SSOORROOPPRREEVVAALLÊÊNNCCIIAA EE IINNCCIIDDÊÊNNCCIIAA DDEE DDEENNGGUUEE EEMM GGOOIIÂÂNNIIAA
QUESTIONÁRIO IDENTIFICAÇÃO
1. Data da entrevista
2. Número de identificação (Colar etiqueta)
/ /
3. Nome da criança / adolescente
4. Data do seu nascimento: 5. Sexo
/ / Anos 1. Masculino 2. Feminino
6. Nome do Responsável 7. Parentesco
1. Pai/Mãe
2. Avô/Avó
3.Outro
8. Quem respondeu este questionário? 9. Parentesco
1. Pai/Mãe 2. Avô/Avó
3.Outro
10. Telefones para contato
Residencial:
Celular (Responsável):
Trabalho (Responsável):
Celular (2° Responsável): Nome: __________________
Trabalho (2° Responsável):
Outro Contato 1: Nome: __________________
Outro Contato 2: Nome: ___________________
Endereço de contato 1:
Endereço de contato 2:
11. Endereço Eletrônico do Responsável:
ENDEREÇO
12. Rua, Avenida, Travessa: 13.Número: 14.Apartamento:
15. Complemento 16. Bairro:
17. | Ponto de Referência
18. CEP: 19. Setor Censitário 20. Código do Bairro
64
DADOS SÓCIO-ECONÔMICOS 21. Frequenta escola ou creche? 22. Nome da escola ou creche da criança:
1. Sim
2. Não
23. Escolaridade:
01 Creches
02. Pré-escolar
03. Ensino Fundamental ou 1º Grauo1º
04. Ensino médio ou 2º Grau
05. Ensino Superior /Graduação/Técnico
06. Pós-Graduação/Mestrado/Doutorado 99. Não se aplica
Criança:
Chefe de família:
CARACTERÍSTICAS DO DOMICÍLIO
24. Tipo de Moradia 25. Andar do apartamento 26.Total de pessoas que reside no domicílio:
1.Casa 4.Cortiço
2.Apartamento 5. Outro
3.Favela Especificar: ____________________________________
27.Quantidade de Cômodos na casa:
Sala Quarto Cozinha Banheiro Total:
28.Forma de abastecimento de água utilizada no domicílio onde mora (1. Sim 2. Não 8. Não informou):
Rede Geral Poço ou Nascente Carro Pipa Rio ou Riacho Outras
29. Por onde chega a água utilizada nesta casa?
1. Encanada em pelo menos um cômodo (peça) da casa
2. Encanada só na propriedade ou terreno
3. Não encanada
8. Não sabe
30. Com que frequência falta água na sua casa?
1. Pelo menos uma vez na semana
2. Pelo menos uma vez ao mês
3. Raramente
4. Nunca
31. Qual o destino das fezes e urina do banheiro da sua casa?
1. Rede pública de esgoto
2. Fossa
3. Céu aberto
4. Ribeirão, córrego, lago 32. Qual o destino do lixo de sua casa?
1. Coletado por serviço de limpeza urbana
2. É colocado em caçamba de serviço de limpeza urbana
3. É queimado (na propriedade) 4. É enterrado (na propriedade)
5. É jogado em terreno baldio ou logradouro
6. É jogado em rio, canal, riacho ou outro
7. Tem outro destino
ANTECEDENTES 33. Já teve dengue antes?
1. Sim ( ) Há quanto tempo __________________meses ( ) anos ( ) 2. Não ( )
34. Há quanto tempo mora em Goiânia? __________________________________anos
Entrevistador: Assinatura
65