avaliação epidemiológica, clínica e laboratorial de...
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Trabalho Final de Mestrado Integrado em Medicina
Avaliao epidemiolgica, clnica e
laboratorial de doentes infetados por vrus
da imunodeficincia humana tipo 2 na
Consulta de Imunodepresso do Hospital de
Santa Maria
Ano Letivo 2015/2016
Clnica Universitria de Doenas Infeciosas e Parasitrias
Joo Pedro Martins Domingos
12764
Orientado pela:
Professora Doutora Emlia de Jesus da Encarnao Valadas
Coorientado pela:
Mestre Ana Filipa Marques Alada Sutre
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RESUMO
Objetivos: Caracterizar indivduos infetados por VIH-2 (seguidos na Consulta de
Imunodepresso do Hospital de Santa Maria) e avaliar a sua evoluo clnica e
imunolgica. Definir a existncia de diferentes grupos de progresso clnica.
Mtodos: Registo retrospetivo de dados demogrficos, epidemiolgicos, clnicos,
imunolgicos e de seguimento de indivduos infetados por VIH-2.
Resultados: Incluram-se 137 indivduos, a maioria (70,8%) do gnero feminino e natural
da Guin-Bissau (52,6%). O seguimento estendeu-se entre 12 e 295 meses, apresentando
o gnero feminino menor mortalidade e melhor follow-up. Registou-se uma mediana de
471 clulas/L no diagnstico, sendo este valor superior no gnero feminino. Verificou-
se descida mediana de 99 clulas/L entre o incio de seguimento e a ltima avaliao ou
incio de teraputica antirretroviral. Aps incio de teraputica h uma subida mediana de
131,7 clulas/L, com o gnero feminino a iniciar e terminar teraputica com valores
mais elevados. Cerca de um tero dos doentes (28,5%) desenvolveu, pelo menos, uma
doena definidora de SIDA. A maioria (57,7-74,5%) pode ser considerada como
progressors e de 14,1 a 32,9% como long term non-progressors.
Concluso: A infeo por VIH-2 tem repercusso imunolgica, ainda que esta parea ser
menor e com evoluo mais arrastada comparativamente a VIH-1. O gnero feminino
apresenta ter melhores parmetros clnicos e de prognstico.
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ABSTRACT
Objectives: To characterize the clinic and immunologic progression of HIV-2 infected
individuals followed-up at Hospital Santa Marias Consulta de Imunodepresso. To
define the existence of clinic progression groups.
Methods: Retrospective registry of demographic, epidemiologic, clinic, immunologic
and follow-up data of HIV-2 infected individuals.
Results: 137 individuals were included, the majority (70,8%) being of female gender and
having Guin-Bissau as their place of birth (52,6%). The follow-up extended from 12 to
295 months, the female gender showing a smaller mortality rate and better follow-up.
There was a median of 471 cells/L at the time of diagnostic, the female gender having
higher values. It was observed a median drop of 99 cells/L from the beginning of follow-
to the last cell count (or the beginning of antiretroviral therapy). After the beginning of
therapy there was a median rise of 131,7 cells/L, the female gender having higher values
both at beginning and end of therapy. A third (28,5%) of individuals developed at least
one AIDS defining disease. Most individuals (57,7-74,5%) can be considered as
progressors and 14,1 to 32,9% as long term non-progressors.
Conclusion: HIV-2 infection as immunologic repercussions that seem reduced and more
insidious by comparison with HIV-1. The female gender exhibits better clinical and
prognostic parameters.
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NDICE
RESUMO.......................................................................................................................... 1
ABSTRACT ..................................................................................................................... 2
NDICE ............................................................................................................................. 3
AGRADECIMENTOS ..................................................................................................... 5
NDICE DE ABREVIATURAS ...................................................................................... 6
INTRODUO ................................................................................................................ 8
EPIDEMIOLOGIA ....................................................................................................... 8
Origem e filogenia de VIH-2 .................................................................................... 8
Distribuio geogrfica ........................................................................................... 11
Distribuio demogrfica ........................................................................................ 12
Transmisso ............................................................................................................. 13
CARACTERIZAO DE VIH-2 .............................................................................. 14
Variabilidade gentica de VIH-2............................................................................. 15
Tropismo vrico ....................................................................................................... 16
PATENOGNESE E HISTRIA NATURAL .......................................................... 18
Imunopatenognese ................................................................................................. 18
Histria natural da doena ....................................................................................... 18
Mortalidade ............................................................................................................. 19
Replicao vrica ..................................................................................................... 20
Resposta imunitria ................................................................................................. 20
Manifestaes clnicas............................................................................................. 22
INFEO DUPLA POR VIH-1 E VIH-2 .................................................................. 23
DIAGNSTICO ......................................................................................................... 24
MONITORIZAO ................................................................................................... 25
Classificao............................................................................................................ 26
TERAPUTICA ......................................................................................................... 27
Recomendaes de esquemas teraputicos para VIH-2 .......................................... 29
MATERIAL E MTODOS ............................................................................................ 30
RESULTADOS .............................................................................................................. 33
INTRODUO .......................................................................................................... 33
DADOS DEMOGRFICOS ...................................................................................... 33
DADOS EPIDEMIOLGICOS ................................................................................. 36
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DADOS DE SEGUIMENTO ..................................................................................... 40
DADOS CLNICOS ................................................................................................... 41
Dados gerais ............................................................................................................ 41
Evoluo imunolgica ............................................................................................. 43
Avaliao de efeitos imunolgicos de TARV ......................................................... 46
Carga viral ............................................................................................................... 48
Doenas definidoras de SIDA ................................................................................. 49
Grupos de progresso clnica .................................................................................. 49
DISCUSSO .................................................................................................................. 52
Dados demogrficos.................................................................................................... 52
Dados epidemiolgicos ............................................................................................... 53
Dados de seguimento .................................................................................................. 55
Dados clnicos ............................................................................................................. 56
Evoluo imunolgica ................................................................................................ 57
Avaliao de efeitos imunolgicos de TARV ............................................................ 58
Carga viral ................................................................................................................... 59
Doenas definidoras de SIDA ..................................................................................... 60
Grupos de progresso clnica ...................................................................................... 60
ANEXOS ........................................................................................................................ 63
ANEXO 1 - Condies que definem as vrias categorias clnicas para estadiamento
da infeo por VIH105.................................................................................................. 63
ANEXO 2 Tabela de correlao e teste Qui-Quadrado de Pearson entre o Gnero e
Estratificao por Contagem de Linfcitos T CD4+ na baseline ................................ 64
ANEXO 3 Teste T de Wilcoxon pareado Treatment-naive: Baseline, Nadir e
Endline ........................................................................................................................ 65
ANEXO 4 Teste T de Wilcoxon pareado Grupo teraputico: Baseline, Nadir e
Endline ........................................................................................................................ 66
ANEXO 5 Tabela de correlao e teste Qui-Quadrado de Pearson entre o Gnero e
Grupo de Progresso Clnica (critrios conservadores) .............................................. 67
ANEXO 6 Tabela de correlao e teste Qui-Quadrado de Pearson entre o Gnero e
Grupo de Progresso Clnica (critrios inclusivos) .................................................... 68
NDICE DE TABELAS ................................................................................................. 69
NDICE DE FIGURAS .................................................................................................. 70
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................ 71
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AGRADECIMENTOS
Professora Doutora Emlia Valadas, por toda a disponibilidade, ateno, e alegria com
que me acompanhou nesta jornada. Pela palavra de encorajamento e o esprito positivo
com que sempre me desafiou a aventurar por guas ainda por descobrir e a pensar fora
da caixa. Muito obrigado pela pacincia e ateno.
Professora Doutora Perptua Gomes, pela amabilidade com que se disponibilizou para
ajudar a completar este trabalho e a torn-lo mais completo.
Ana Filipa Sutre, por j vrios anos de ajuda e apoio incansvel. Pelas longas horas de
trabalho que dispensou para me apoiar e pelo muito que me j ensinou.
A todos aqueles que na Consulta de Imunodepresso do Hospital de Santa Maria e Clnica
Universitria de Doenas Infeciosas e Parasitrias me acolheram no seu local de trabalho
e de uma forma ou outra contriburam para a concretizao deste trabalho.
Joana Chora, pela ajuda a esclarecer a abordagem e perspetiva estatstica a seguir.
minha famlia, por todo o suporte e amor com que sempre me rodeiam. Pela pacincia
com as minhas ausncias e pela compreenso e acolhimento do meu cansao. Obrigado
por serem sempre um porto de abrigo.
Ao Guilherme, pela presena constante e permanente. Por todo um caminho de anos e
aprendizagem mtua. Muito obrigado por estares a para mim.
Ao Lus, ao Rafael, ao Antnio e ao Miguel, por todo o acompanhamento que fizeram
desde o incio desta caminhada. Obrigado pelas palavras de incentivo e todos os desafios.
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NDICE DE ABREVIATURAS
ADN: cido desoxirribonucleico
ARN: cido ribonucleico
Clulas CD4+: clulas que expressam o recetor CD4
Clulas CD4-: clulas que no expressam o recetor CD4
Clulas CD8+: clulas que expressam o recetor CD8
CDC: Center of Disease Control
CV: carga viral
EC: elite controlers
ELISA: Enzyme-linked Innunosorbent assays
env: gene que codifica o envelope vrico
EUA: Estados Unidos da Amrica
gag: gene do grupo antignio
IL: interleucina
IE: inibidores de entrada
II: inibidores da integrase
IP: inibidores da protease
LTNP: long term non progressors
LTNP-EC: long term non progressors elite controllers
LTNP-NC: long term non progressors viremic non controllers
LTNP-VC: long term non progressors viremic controllers
MSM: men who have sex with men
NK: clulas natural killer
NITRs: nuclesidos inibidores da transcriptase reversa
NNITRs: no nuclesidos inibidores da transcriptase reversa
OMS: Organizao Mundial de Sade
PBMCs: polimorfonucleares perifricos
PCR: polimerase de reao em cadeia
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pol: gene que codifica a polimerase
PR: protease
SIDA: sndrome da imunodeficincia adquirida
SU: glicoprotena de superfcie
TARV: teraputica antirretroviral
TM: glicoprotena transmembranar
TR: transcriptase reversa
UDE: utilizador de drogas endovenosas
VIH: vrus da imunodeficincia humana
VIS: vrus da imunodeficincia smia
VIScpz: vrus da imunodeficincia de chimpanz-comum
VISmac: vrus da imunodeficincia de macacos
VISsm: vrus da imunodeficincia de sooty mangabeys
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INTRODUO
Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), incio da dcada de 1980, identificado o
aparecimento de uma nova doena sindromtica, afetando vrios doentes e que se
apresenta com infees e neoplasias incomuns (como a pneumonia a Pneumocystis
jiroveci e sarcoma de Kaposi).1 Esta doena, caracterizada por um dfice imunitrio com
marcada reduo de valores de clulas T CD4+, proliferao aumentada de clulas B e
hipergamaglobulinmia, seria, na altura, denominada de Sndrome de Imunodeficincia
Adquirida (SIDA)1. Na mesma dcada seria descoberto um retrovrus humano da famlia
dos lentivrus como seu agente causal2,3,4. Esse vrus denominado de Vrus da
Imunodeficincia Humana (VIH) e, mundialmente, em 2014, 36,9 milhes de pessoas
encontravam-se infetadas com o vrus, tendo-se registando ainda dois milhes de novas
infees e 1,2 milhes de mortes associadas a complicaes da mesma5.
VIH pertence famlia Retroviridae, subfamlia Orthoretrovirinae, gnero Lentivirus,
existindo atualmente dois tipos, o tipo 1 (VIH-1) e o tipo 2 (VIH-2). Este ltimo tipo
identificado aps isolamentos vrios de um retrovrus humano de relao muito mais
prxima com Vrus de Imunodeficincia Smia (VIS) do que com VIH-16. Estes dois tipos
de VIH tm estrutura, morfologia e ciclo celular semelhantes, apresentando entre si
respostas imunolgicas cruzadas. Porm, as infees por VIH-1 e VIH-2 diferem entre
si, no que diz respeito evoluo natural da doena, repercusso imunolgica no
hospedeiro, distribuio geogrfica e origem filogentica7.
EPIDEMIOLOGIA
Origem e filogenia de VIH-2
As primeiras evidncias da existncia de VIH-2 surgem em 1985, em trabalhadoras
sexuais Senegalesas, que apresentavam reao cruzada preferencial em Western blot para
antignios de VIS, por comparao com antignios de VIH-1, o que indicava exposio
a um vrus VIS-like8. Subsequentemente, em 1986, isolado a partir de doentes com
SIDA de frica Ocidental (Guin-Bissau e Cabo Verde) um vrus com relao mais
prxima de VIS do que VIH-1, e que hoje se sabe corresponder a VIH-29.
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Assume-se, atualmente, que VIH originrio de transmisso zoontica de primatas no
humanos infetados com SIV10. VIH-1 ser originrio da transmisso de VIS de
chimpanz-comum (VIScpz), Pan troglodytes, enquanto VIH-2 ser proveniente da
transmisso de VIS de sooty mangabeys (VISsm), Cercocebus atys6.
Desde os isolamentos iniciais de VIH-2 que se verifica que, geneticamente, VIH-1
apresenta algumas diferenas considerveis em comparao a VIH-2, nomeadamente no
que diz respeito a sequenciao genmica e estruturas proteicas e glicoproteicas11. VIH-
2 , filogeneticamente, mais prximo de VIS de macacos (VISmac), gnero Macaca, e de
SIVsm, que infecta sooty mangabeys (Cercocebus torquatus atys) (Figura 1). E, apesar
de VISmac aparentar infetar macacos apenas em cativeiro, foi demonstrado que sooty
mangbeys encontram-se naturalmente infetados com VISsm no seu habitat natural6.
Estes ltimos primatas referidos habitam maioritariamente a regio de frica Ocidental10,
e so a mais provvel fonte de transmisso zoontica do VIH-2, visto que eram,
frequentemente, caados para alimentao humana e at mantidos como animais
domsticos pelas populaes humanas residentes nas regies de frica Ocidental6.
A partir de anlises filogenticas de vrias estirpes de VIH-2 podero ter ocorrido cerca
de sete a oito transmisses zoonticas independentes de sooty mangabeys para
humanos, o que estar na origem dos oito subtipos de VIH-2 atualmente existentes (A-
H)10,12. Apenas os subtipos A e B aparentam ter distribuio endmica12, sendo que os
restantes subtipos (C-H) foram identificados exclusivamente associados a infees em
Figura 1 - Relao filogentica entre lentivrus de primatas a partir de sequenciao gentica do gene que codifica a polimerase (pol) vrica de HIV-1, HIV-2 e SIVmac10.
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apenas um indivduo, pelo que podero corresponder a transmisses zoonticas primrias
e isoladas10.
Lemey et al. procuraram estabelecer uma linha temporal da evoluo filogentica de VIH-
2, sendo que os seus resultados apontam para uma origem do subtipo A (mais prevalente
na Guin-Bissau) aproximadamente em 1940 16 anos e o subtipo B (mais prevalente
no Mali e Costa do Marfim12) aproximadamente em 1945 14 anos13. O crescimento
epidmico do subtipo A ter ocorrido entre 1950-1970, perodo que os autores associam
e relacionam com o perodo abrangido pela guerra pela independncia em Guin-Bissau
(1961-1974), estipulando esse evento como importante fator para a disseminao do
vrus13.
Os resultados apresentados por um estudo retrospetivo realizado na Guin-Bissau
parecem suportar essa hiptese, identificando a prostituio, relaes extraconjugais,
transfuses sanguneas e uso compartilhado de instrumentos perfurantes (ex.: seringas)
em contexto de cenrio de guerra colonial como importantes fatores de risco para a
infeo por VIH-2 e fonte da expanso epidmica observada durante esse perodo na
Guin-Bissau14.
Um estudo realizado em Portugal na populao de doentes infetados com VIH-2 e
seguidos no Hospital Egas Moniz, Lisboa, verificou que apenas uma pequena
percentagem dos mesmos era de naturalidade portuguesa, sem relaes com as antigas
colnias portuguesas e a maioria tinha, muito provavelmente, adquirido a infeo atravs
de transfuso sangunea. J a maioria dos doentes eram naturais de Guin-Bissau ou
tinham ligaes diretas e/ou indiretas com o pas15. Porm, por anlise demogrfica,
pareceu aos autores extremamente improvvel que a maioria desses doentes fossem
sexualmente ativos durante o perodo da guerra colonial em Guin-Bissau, o que no
parece suportar a via sexual como o principal modo de transmisso do VIH-2 durante o
perodo de crescimento epidmico15 e est em concordncia com as evidncias de que a
transmisso sexual de VIH-2 seja menos eficiente que a transmisso sexual de VIH-116.
Exposio parentrica atravs de injees, campanhas de vacinao, transfuso de sangue
e derivados, infeo nosocomial e prticas culturais tradicionais podem ter sido a via
principal de disseminao durante o perodo epidmico15.
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Distribuio geogrfica
VIH-2 atualmente endmico nos pases localizados na regio da frica Ocidental, ou
na sua periferia, sendo que vrios pases apresentam uma prevalncia de infeo da sua
populao superior a 1%, nomeadamente: Guin-Bissau, Gmbia, Senegal, Cabo Verde,
Costa do Marfim, Mali, Serra Leoa, Mauritnia e Nigria7,17. Estima-se que cerca de um
a dois milhes de pessoas esto de momento infetadas com VIH-2 na frica Ocidental18.
Apesar de no apresentarem nveis de prevalncia de infeo por VIH-2 to elevados, em
certos pases (como Portugal, Frana, ndia, Angola, Moambique) com ligaes
histricas, culturais e socioeconmicas com as zonas endmicas verifica-se uma
prevalncia significativa de infeo por VIH-213,19,20,21. Por outro lado, pases
profundamente marcados pela infeo por VIH-1, apresentam apenas alguns casos
conhecidos de infeo por VIH-2, representando este vrus, por exemplo, apenas 0,01%
de todas as infees por VIH nos EUA22. A maioria (95%) das infees por VIH-2
reportadas na sia dizem respeito a infees na ndia23 e apresentam uma elevada
proximidade filogentica com o subtipo A de VIH-2 (subtipo mais prevalente em frica
Ocidental) o que parece confirmar uma rota direta de transmisso do vrus para a ndia
atravs do continente africano24.
A disseminao da infeo por VIH-2 na Europa parece ter-se estabelecido a partir da
frica Ocidental, tomando partido das relaes entre os vrios pases europeus e as suas
ex-colnias, nomeadamente colnias portuguesas, francesas e inglesas25. De momento,
Portugal e Frana so os dois pases europeus com maior nmero de casos registados de
infeo por VIH-215, sendo que entre 2003 e 2006 Frana registou um total de 186 novos
casos, o que correspondia a cerca de 1,8% de todas as infees por VIH21.
Portugal mantm-se, atualmente, como o pas europeu com maior prevalncia de infees
por VIH-210,20,26,27. A 31 Dezembro de 2014 encontravam-se notificados 1735 casos de
infeo por VIH-2, valores que correspondiam a 3,3% do total de casos notificados de
infees por VIH. Os casos registados como infeo dupla (VIH-1 e VIH-2) (n=656;
1,2%) correspondiam a casos de infeo por VIH em que o tipo de vrus no fora
identificado ou, mais raramente, a casos confirmados de infeo dupla. Os casos
acumulados de infeo por VIH2 distribuam-se, equitativamente, por gnero (875 casos
em mulheres e 860 casos em homens), a idade mediana data do diagnstico era de 42
anos, 52,8% residiam no distrito de Lisboa, 51,9% dos indivduos eram originrios da
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frica subsariana e o modo de transmisso mais frequentemente referido o contacto
heterossexual (80,1%)28.
Atualmente, observa-se um declnio prevalncia de infeo por VIH-2 na frica
Ocidental por comparao a VIH-1 cuja prevalncia tem vindo a aumentar19,12,29,30.
descrito um decrscimo da infeo por VIH-2 na Guin-Bissau, sendo a sua prevalncia
de 8,9 % em 1987, 7,4% em 1996 e 4,4% em 2006 29. Comparativamente, observa-se um
claro aumento da infeo por VIH-1 na mesma regio, sendo que esta compreendia uma
prevalncia inferior a 1% antes de 1993, atingindo, progressivamente, valores de 2,5%
em 1997 e 4,8% em 2000, com previso de continuao desse aumento31. Hamel, D.J. et
al. observou, aps um follow-up de 20 anos de uma cohort de trabalhadoras sexuais
Senegalesas, que a prevalncia de infeo por VIH-2 decresceu de 8% em 1985 para 5,5%
em 2003 e que, por outro lado, a prevalncia de infeo por VIH-1 aumentou de 1% para
13,8% durante o mesmo perodo de follow-up32. Esta diminuio do nmero de infees
por VIH-2 no parece ser explicada por migraes populacionais ou mortalidade
associada, estando, mais provavelmente, relacionada com alteraes socio-
comportamentais, polticas de sade para a preveno de transmisso de infeo por VIH,
rastreio de doaes de sangue e derivados, alteraes de comportamentos sexuais de risco,
menor taxa de transmisso de VIH-2 comparativamente a VIH-1 e por presso
competitiva entre os dois tipos de vrus12,29,31.
Distribuio demogrfica
A faixa etria na qual a prevalncia de infeo por VIH-2 maior parece ser relativamente
superior ao que verificado para a infeo por VIH-115,19. Na frica Ocidental a
prevalncia maior entre mulheres da faixa etria dos 45-60 anos12 e, geralmente, para o
gnero masculino esta faixa etria superior19. Estes dados parecem suportar a hiptese
que existe uma maior taxa de infeo entre aqueles que, data da guerra colonial em
Guin-Bissau, eram sexualmente ativos ou com idade suficiente para estarem envolvidos
no conflito armado33. Em Portugal no final de 2014 a idade mediana data do diagnstico
era de 42 anos28.
A maioria dos estudos no parecem encontrar diferena significativa na progresso da
infeo por VIH-2 entre o gnero feminino e masculino34. Porm, outros autores referem
que as mulheres aparentam ter maior probabilidade de adquirir infeo por VIH-2,
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enquanto que os homens, tendencialmente, procuram tratamento mdico em estdios de
infeo mais tardios e, apesar de melhor estatuto socioeconmico, tendem a apresentar
maior mortalidade e maior probabilidade de abandonar o follow-up que as mulheres40.
Transmisso
VIH-2 apresenta as mesmas vias de transmisso que VIH-1: contacto sexual, exposio
parentrica (transfuso de sangue e derivados e partilha de objetos perfurantes) e
transmisso vertical. Porm, VIH-2 aparenta ter menor eficcia de transmisso que VIH-
17. Tem-se postulado a menor carga viral (CV) que se observa nos indivduos infetados
por VIH-2 como um fator importante para a menor eficcia de transmisso do
vrus7,10,12,33,35,36. Verifica-se que a transmisso neonatal de VIH-2, na ausncia de
teraputica antirretroviral (TARV), a partir de mes para os seus filhos em amamentao
menos de 4%, comparativamente a valores que atingem os 24,7% para mes infetadas
por HIV-137,39. De igual forma, a secreo de partculas vricas de VIH-2 nas secrees
genitais, nomeadamente smen, significativamente menor em comparao com os
nveis observados em indivduos infetados por VIH-1, e est em relao prxima com os
valores plasmticos de CV38. Verifica-se, assim, que a transmisso heterossexual de VIH-
2 entre cinco a nove vezes inferior observada na infeo por VIH-1 e a transmisso
vertical cerca de 10 a 20 vezes menor10.
A menor eficcia de transmisso de VIH-2 parece ser a principal responsvel pela sua
distribuio geogrfica e demogrfica restrita, em comparao com o carcter epidmico
de VIH-17,12,35. Alguns fatores de risco para a transmisso de VIH-2 tm vindo a ser
identificados, nomeadamente: idade avanada, histria passada de doenas sexualmente
transmissveis, relaes sexuais com prostitutas e ausncia de circunciso19.
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CARACTERIZAO DE VIH-2
VIH-2, tal como VIH-1, pertence famlia Retroviridae, subfamlia Orthoretrovirinae,
gnero Lentivirus, e constitudo por duas molculas de ARN. A sua estrutura muito
semelhante de VIH-1, embora VIH-2 possua um gene denominado de vpx em vez do
gene vpu que codificado por VIH-113,19,41. VIH-2 contm, desta forma, trs genes
estruturais, o gene que codifica o envelope (env), o gene do grupo de antignios (gag) e
o gene que codifica a polimerase (pol), codificando ainda seis genes reguladores, tat, rev,
nef, vif, vpr e vpx. Estes genes sobrepem-se entre si em vrias regies do genoma viral41.
Figura 2 - Organizao genmica das linhagens de lentivrus de primatas. Adaptado de 41.
VIH-1 e VIH-2 apresentam proximidade de aminocidos em cerca de 60% das protenas
antignicas codificadas pelos genes gag e pol e de cerca de 30-40% na protena do
envelope vrico codificada pelo gene env19,12,42. O gene vpx, presente apenas em VIH-2,
em VISmac e VISsm, apresenta uma sequncia semelhante ao vpr, estando ambos
justapostos44. Esta semelhana pode ter como origem uma duplicao gentica45, apesar
da anlise filogentica de vpx sugerir, porm, ser mais provvel que este tenha sido
adquirido atravs da recombinao no homloga entre diferentes tipos de VIS46.
Funcionalmente, pensa-se que vpx possa ser essencial replicao de VIH-2 nos
macrfagos e importante para a mesma nos linfcitos T. Outras funes propostas
incluem a promoo da acumulao de molculas de ADN vrico, importao das mesmas
para o ncleo e atividade citopatognica por mecanismo desconhecido44.
VIH-1 e VIH-2 apresentam, no entanto e de uma forma geral, organizao genmica,
morfologia, funcionalidade e composio proteica semelhantes43.
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Variabilidade gentica de VIH-2
A variabilidade gentica de VIH em grande parte gerada pela inexistncia de
mecanismos de proof reading da transcriptase reversa codificada por VIH, pelo rpido
turnover do vrus in vivo, pela presso imunitria seletiva do hospedeiro infetado e por
eventos de recombinao gentica que ocorram durante a replicao24. Porm, em termos
genticos, VIH-2 surge com uma variabilidade limitada comparativamente ao observado
com VIH-135.
O envelope viral constitudo por uma bicamada fosfolipdica e por complexos
tetrmicos de glicoprotenas codificadas a partir do gene env: gp120/gp125 (VIH-1 e
VIH-2, respetivamente) e gp41/gp36 (VIH-1 e VIH-2, respetivamente). A gp120/gp125
d-se o nome de glicoprotena de superfcie (SU) e a gp41/gp36 d se o nome
glicoprotena transmembranar (TM). A glicoprotena gp120/gp125 apresenta cinco
regies variveis (V1-V5) e cinco regies conservadas10. A regio V3 de VIH-2 tem sido
reportada como a regio imunodominante contendo os eptetos responsveis pela
neutralizao vrica por citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Est ainda
implicada na fuso da partcula vrica com a membrana celular, na formao de sinccios,
na infetividade e tropismo do vrus10,47. Sankale et al. ao analisar a regio V3 de VIH-2
verificou que a sua heterogenicidade mdia era de 1,4% (variao 0-4,1%), um valor
menor ao observado em VIH-1 (cerca de 6,1%). Para alm disso, a variabilidade mdia
de nucletidos na regio V3 entre doentes assintomticos seropositivos para VIH-2 era
de 0,6%, enquanto que em doentes cuja doena j havia progredido clinicamente para
SIDA essa variabilidade era de 2,0%. Desta forma os autores puderam associar a
variabilidade gentica com a prpria progresso da doena48.
Dos oito subtipos de VIH-2 conhecidos, apenas, os subtipos A e B so endmicos e
patognicos, no parecendo existir diferenas significativas na progresso da doena,
patogenicidade e transmissibilidade entre os dois12,19,24. O subtipo A responsvel pela
maioria das infees, sendo predominante na Guin-Bissau e Europa, o subtipo B surge,
principalmente, no Gana e Costa do Marfim12,13,49. Os subtipos restantes (C a H), como
j fora referido, foram descritos apenas em indivduos isolados10,50. Destes, os subtipos E
e F foram relacionados com VIS da Serra Leoa, o subtipo D com VIS da Libria e o
subtipo G com VIS da Costa do Marfim50. A Serra Leoa, apesar da baixa prevalncia
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comparativamente a outros pases da frica Ocidental, o pas que regista maior
diversidade de subtipos13,19.
Tropismo vrico
Para a ocorrncia do ciclo infecioso e replicativo de VIH necessria a interao entre o
complexo glicoproteico de superfcie do envelope vrico (constitudo por um tetrmero
de uma molcula SU e trs molculas TM) e a molcula CD4, expressa nos linfcitos T
auxiliares, macrfagos e clulas dendrticas10. Esta interao induz alteraes
conformacionais na SU que permitem a exposio ou formao do local de ligao a
molculas de coreceptores. Esta interao adicional determina alteraes na estrutura da
glicoprotena transmembranar (TM) que permite a fuso do envelope vrico com a
membrana celular da clula hospedeira e a entrada do vrus na clula agora infetada. O
ciclo replicativo de VIH est por isso dependente, por um lado, da expresso do recetor
(CD4) e coreceptores na membrana das clulas alvo e, por outro, pelas glicoprotenas
codificadas por env10, 35, 51, 52.
O tropismo de VIH pode diferir consoante as principais clulas alvo infetadas e as taxas
de replicao vrica, sendo historicamente dividido em trs grupos. O primeiro grupo
engloba isolados vricos que infetam in vitro clulas da linhagem T e que expressam o
recetor CD4 (clulas CD4+), induzem a formao de sinccios e tm taxas de replicao
elevadas. Este grupo faz principalmente uso do coreceptor CXCR4, tendo estes vrus um
tropismo do tipo X4. O segundo grupo consiste em isolados vricos com capacidade para
infetar eficientemente culturas de macrfagos, no induzem sinccios em clulas T
infetadas e replicam-se muito lentamente. Estes tipos de vrus usam CCR5 como o seu
principal coreceptor, tendo um tropismo do tipo R5. O terceiro grupo consiste em vrus
capazes de infetar quer clulas de linhagem T, quer macrfagos. Habitualmente estes
vrus usam indiscriminadamente quer CXCR4, quer CCR5 como coreceptores, e tm um
tropismo do tipo R5/X4 ou duplo53. Porm, no s o uso de coreceptores como outros
fatores parecem estar responsveis pelo tropismo de VIH, nomeadamente, a densidade de
expresso de recetores, conformao e eventos que ocorram aps a entrada do vrus na
clula-alvo10.
Enquanto VIH-1 e VIH-2 partilham um nico recetor principal (CD4), a utilizao dos
coreceptores no parece ser to consistente, tendo sido identificados, in vitro, vrios
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coreceptores quer para VIH-1 como para VIH-2 e VIS36,52,54. No caso de VIH-1 a
importncia do uso do coreceptor CCR5 para a infeo viral foi demonstrada pela
descoberta de indivduos que no expressavam esse coreceptor e eram aparentemente
resistentes infeo pelo vrus55,56. Estirpes de vrus com tropismo do tipo R5 parecem
ser, predominantemente, transmitidas, consistem na maioria da populao vrica em
indivduos assintomticos e permanecem presentes durante todo o decurso da infeo10.
Nas infees por VIH-1, um tropismo do tipo duplo parece algumas vezes preceder a
evoluo para um tropismo do tipo X4, o que se verifica em menos de 50% dos doentes
com SIDA e infetados por esse vrus57,58. Para VIH-1 so raras as estirpes capazes de
utilizar outros coreceptores para alm do CCR5 e CXCR4, sendo estes considerados
recetores major e determinantes na sua patognese. Porm, a evoluo tpica de tropismo
R5 para X4 no to bvia com VIH-2 e muito frequente a identificao predominante
de estirpes de tropismo duplo, bem como o uso de outros recetores, para alm de CCR5
e CXCR4, que VIH-2 usa de maneira to ou mais eficiente. Esta variabilidade na
interao com os coreceptores parece ser uma caracterstica particular de VIH-2 em
relao a VIH-110,35,51,52,54,59.
Como acima j fora referido, a regio V3 de SU de VIH-2, parece ser altamente
conservada por comparao a VIH-148. Tal facto parece no ser coincidente com a
variabilidade de utilizao de coreceptores registada por VIH-2. Alguns autores afirmam
que esta variabilidade poderia ser explicada pela hiptese de que as glicoprotenas
codificadas por env de VIH-2 possam apresentar uma estrutura conformacional laxa,
permitindo interagir menos especificamente com outros co-receptores35,59. Outros estudos
postulam que mutaes ocorridas em V1/V2 e C5 podem contribuir adicionalmente para
o uso de coreceptores independente de CCR5 e CXCR4, no entanto, este papel no est
totalmente esclarecido52,54.
Contrariamente ao que seria expectvel, o uso mais inespecfico de coreceptores por VIH-
2 no parece torna-lo mais patognico por comparao a VIH-17,12,35,54. A utilizao
generalizada de vrios tipos de coreceptores poder resultar na entrada de VIH-2 em
clulas no ativadas e, por isso, pouco permissivas replicao vrica, no se traduzindo
em vantagem patognica35,54,59.
Outra das grandes diferenas entre os dois tipos de vrus a aparente capacidade que
VIH-2 apresenta de poder infetar clulas-alvo independentemente da expresso de CD4.
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Esta capacidade parece tambm ser partilhada com VIS60. Pelo contrrio, s muito
raramente foram isoladas estirpes de VIH-1 com capacidade de infetar clulas que no
expressassem CD4 (clulas CD4-)10. Esta capacidade parece estar associada a mutaes
pontuais e alteraes das glicoprotenas codificadas por env, o que lhes confere
flexibilidade conformacional e maior facilidade em se ligar a coreceptores na ausncia de
CD435,36,52,54,60. Apesar de se desconhecer a prevalncia de estirpes CD4- in vivo10, estas
estirpes parecem ser responsveis pela infeo de tecidos no hematolgicos,
nomeadamente astrcitos13,35,61.
PATENOGNESE E HISTRIA NATURAL
Imunopatenognese
A infeo em habitat natural por VIS de sooty mangabeys, chimpanzs-comuns e macacos
no parece resultar em doena, apesar de cargas virais plasmticas elevadas serem, por
vezes, detetadas nessas espcies10. Apenas as transmisses zoonticas de VIH-1 e VIH-2
parecem levar a evoluo de doena, com depleo do nmero de linfcitos CD4+,
aparecimento de infees oportunistas, evoluo para outras doenas/condies
provocadas pela infeo viral e, eventualmente, morte precoce10,19.
As caractersticas clnicas da infeo por VIH-2 so semelhantes a VIH-162, no entanto,
a sua progresso clnica acontece, de maneira geral, de forma mais lenta10,51,63. VIH-2
aparentemente menos patognico que VIH-1 revelando uma menor carga vrica10,27,51,64-
68 e declnio mais lento dos linfcitos T CD4+13,69. Assume-se que uma menor virulncia
e melhor controlo imunitrio por parte dos hospedeiros infetados tambm contribua para
esta menor patogenicidade27,66-68,70.
Histria natural da doena
A infeo primria com VIH-2, tal como com VIH-1, resulta na induo de respostas
imunitrias humorais e celulares detetveis, seguidas de um perodo de latncia
assintomtico de durao varivel71. A menor patogenicidade de VIH-2 parece tambm
ter expresso num perodo de latncia de infeo mais longo (igual ou superior a 10
anos)10. Uma elevada percentagem de indivduos nunca progride para SIDA72, sendo que
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muitos podero ser classificados como long term nonprogressors (LTNP)10,12,13,19,24,35.
LTNP foram inicialmente definidos para a infeo por VIH-1, existindo alguma
disparidade nas definies dadas, podendo-se definir ainda assim trs grupos
principais73,117,118.
LTNP-NC (viremic non controllers): infeo assintomtica, com contagens de
linfcitos T CD4+ >350 (ou >500) clulas/L durante mais de 7-10 anos sem
TARV com CVs acima de 2000 cpias/mL em mais de 50% dos registos de
CVs;
LTNP-VC (viremic controllers): infeo assintomtica, com contagens de
linfcitos T CD4+ >350 (ou >500) clulas/L durante mais de 7-10 anos e com
CVs menores ou iguais a 2000 cpias/mL sem TARV. Podem existir valores
espordicos de CVs acima de 2000 cpias/mL desde que no correspondam
maioria das determinaes;
LTNP-EC (elite controllers): infeo assintomtica com contagens de linfcitos
T CD4+ >350 (ou >500) clulas/L durante mais de 7-10 anos e com CVs
indetetveis sem TARV. Podem existir valores espordicos de CVs acima de
1000 cpias/mL desde que no consecutivos e no correspondam maioria das
determinaes.
De uma forma geral, quando assintomticos, a maioria dos indivduos infetados por VIH-
2 apresenta CV indetetvel, sendo tal achado preditor de bom prognstico12,74. Tal no
acontece to frequentemente com VIH-1, sendo que alguns estudos referem que o perodo
sintomtico antes da progresso para SIDA e/ou morte parece ser, igualmente, mais
prolongado com VIH-235,65. Apesar disso, outros autores verificam que aps incio da
progresso da infeo no parecem existir diferenas considerveis em termos de CV,
velocidade de declnio imunitrio e aparecimento de manifestaes clnicas entre VIH-1
e VIH-267,68,75.
Mortalidade
Vrios estudos revelam que os indivduos infetados por VIH-2 apresentam mortalidade
inferior aos infetados por VIH-1 (cerca de dois teros menor)70,76,77, mas ainda assim,
cerca de duas vezes superior a indivduos no infetados por nenhum dos tipos de
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VIH15,34,66. A mortalidade observada na sua maioria atribuda a faixas etrias
superiores12. descrita uma mortalidade inferior no gnero feminino, relativamente, ao
masculino, sendo que este ltimo apresenta cargas vricas superiores40,66.
Quando comparados indivduos infetados por VIH-1 ou VIH-2, com nveis elevados de
CD4+ (> 500 clulas/L ou > 28% dos linfcitos totais), os indivduos infetados por VIH-
2 possuem maior taxa de sobrevivncia. A diferena de mortalidade que VIH-2 apresenta
parece dever-se, principalmente, custa das fases iniciais da infeo. Porm, verifica-se
que com imunossupresso moderada e avanada o risco de mortalidade equivalente, no
se verificando diferena na mortalidade nos estdios avanados de SIDA (
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A resposta celular a VIH-2 atravs de clulas T CD4+ mais intensa que a observada em
doentes infetados com VIH-1 para contagens de clulas CD4+ nos limites normais81-83,
existindo uma correlao inversa entre a carga de ADN provrico e a resposta montada
contra eptetos antignicos da protena GAG codificada pelo gene gag de VIH-281. A
manuteno da capacidade de proliferao e diferenciao dos linfcitos T CD4+, a
capacidade de produo de citocinas (como a interleucina 2 e TNF- ) e a capacidade de
utilizao da interleucina 7 por parte dos linfcitos T CD4+ parecem manter-se altamente
conservadas e eficazes na infeo por VIH-212,13,35,59,81,84. Verifica-se ainda, uma menor
taxa de apoptose dessa populao linfocitria durante o curso da infeo12,35,59,84.
No que diz respeito resposta imune inata contra VIH-2 alguns estudos parecem apontar
a via de TRIM5 como capaz de bloquear ou interferir com a infeo por VIH. TRIM5
atua ligando-se a eptetos da protena do capside viral, interferindo com as fases finais do
ciclo replicativo do vrus, nomeadamente ao nvel do transporte intracelular do virio,
ativando processos de ubiquitaao e degradao, e limitando a acumulao de precursores
da protena GAG durante a montagem da partcula vrica94. VIH-2 parece ser sensvel a
restrio por TRIM5 de macacos, e o alvo da sua inibio parece ser a protena p26 da
protena do capside vrico95. Parece ainda existir evidncia de que a famlia APOBEC das
deaminases de citidina contribui para a inibio de VIH-212.
A atividade de clulas natural killer (NK) apresenta-se tambm mais preservada na
infeo por VIH-2, demonstrando uma resposta ampla e mais intensa12,13. Alguns estudos
tm demonstrado que a resposta citotxica contra VIH-2 dependente de clulas T CD8+
ocorre naturalmente in vivo e possvel de desencadear reatividade cruzada contra VIH-
185. Porm, a sua produo, capacidade de proliferao e citotoxicidade semelhante nas
infees por VIH-1 e VIH-2, apesar de alguns dados sugerirem que as clulas CD8+ so
mais polifuncionais que os presentes na infeo por VIH-181,82.
Cavaleiro et al. ao avaliar os efeitos imunossupressores dos envelopes proteicos de VIH-
1, VIH-2 e SIV verificou que, no caso de VIH-2, gp105 apresenta maior capacidade
imunossupressora. Os autores sugerem que esta imunossupresso pode ser
potencialmente benfica j que leva a uma menor ativao imunitria e,
consequentemente, a uma diminuio da taxa de replicao vrica, por comparao com
gp120 de VIH-186. J outros autores descrevem ainda as regies C2, C3 e V3 do envelope
proteico vrico como sendo o alvo major de resposta IgG mediada e, desta forma,
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responsvel por essas propriedades imunossupressoras. Porm, verificam uma corelao
inversa entre a resposta IgG contra essas regies e o nmero de linfcitos CD4+,
traduzindo-se essa imunossupresso numa progresso mais acelerada da doena87.
VIH-2 aparenta induzir uma produo de anticorpos muito mais abrangente que VIH-1 e
parece ter menor capacidade para escapar eliminao pelos mesmos12,13,59. Alis, desde
cedo se encontrou produo de anticorpos neutralizadores de largo espectro na infeo a
VIH-2, mas tal extremamente raro na infeo a VIH-188. , no entanto, importante ter
em conta que os estudos que tm descoberto essas evidncias apresentam algumas
limitaes12. A elevada sensibilidade do vrus aos anticorpos pode dever-se
conformao estrutural do envelope vrico e ao menor padro de glicolizao, o que pode
tornar a regio V3 mais exposta, o que (como j acima referido) parece conferir maior
flexibilidade na utilizao de coreceptores por parte de VIH-2, mas tambm mais
facilmente expe o vrus ao de anticorpos59,89. A associao entre o estado imunitrio
do doente e o padro de glicosilao de outros domnios como V1/V2, parece indicar que
quanto menor a taxa de glicolizao desses domnios, maiores os valores de linfcitos T
CD4+ 59.
Apesar destas diferenas, com a progresso da infeo para estdios de imunossupresso
marcada, o diferencial de ativao imunitria entre os dois tipos de VIH deixa de existir12.
Manifestaes clnicas
Como j referido, observa-se um maior perodo assintomtico na infeo por VIH-2.
Porm, com o passar do tempo, declnio do nmero de linfcitos CD4+ e na ausncia de
teraputica antirretroviral tambm estes doentes desenvolvem manifestaes da doena,
tal como acontece com os doentes infetados por VIH-124 Quando presentes, as
manifestaes clnicas da infeo por VIH-2, so semelhantes s de VIH-1 13,24,35.
Condies como tuberculose, candidase esofgica, toxoplasmose cerebral, doena
disseminada a Mycobacterium avium intracellulare, criptococcicose, criptosporidase,
doena a citomegalovrus, sarcoma de Kaposi, demncia associada a VIH, pneumonia
bacteriana recorrente e leucoencefalopatia multifocal progressiva tm sido descritas em
doentes com VIH-2, sendo que a maioria so atualmente doenas/manifestaes
definidoras de SIDA90,91.
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Observam-se, no entanto, algumas diferenas por comparao a VIH-1, nomeadamente,
uma menor incidncia de sarcoma de Kaposi12,19,35,78 e nefropatia associada a VIH92.
Verifica-se ainda uma maior incidncia de encefalite93, apesar de no ser claro se tal
devido maior sobrevida destes indivduos ou ao facto de VIH-2 ser mais
neurotrpico13,24,35, uma maior incidncia de tuberculose90 e de sndrome de emaciao78.
INFEO DUPLA POR VIH-1 E VIH-2
Compreende-se infeo dupla como a presena conjunta, no mesmo individuo, de ADN
de VIH-1 e VIH-212. Considerando a elevada prevalncia de VIH-1 no mundo inteiro e o
aumento da sua incidncia em pases nos quais a infeo por VIH-2 era mais prevalente
(principalmente em frica Ocidental)19,12,29,30, torna-se importante considerar o risco
aumento de desenvolver infeo dupla nessas regies e as suas implicaes imunitrias e
de evoluo de doena. Nesta regio estima-se que a infeo dupla afete entre 0,3 a 1 %
da populao, sendo, particularmente, frequente na Guin-Bissau13,22,64,96.
Vrios estudos verificaram que a infeo dupla mais frequente no gnero feminino,
relativamente, ao masculino e que a sua prevalncia aumenta com o aumento da idade
das mulheres enquanto a prevalncia tem uma relao inversa com a idade dos homens64.
Em 1995, um estudo cohort com trabalhadoras sexuais Senegalesas sugeria a hiptese de
que VIH-2 conferia algum grau de proteo contra a coinfeco por VIH-1, com mulheres
infetadas com VIH-2, a revelarem menor incidncia de VIH-1 que mulheres
seronegativas, com um risco relativo de 0,32, apesar de maior incidncia de outras
doenas sexualmente transmissveis97. Porm, os outros estudos cohort realizados na
frica Ocidental no pareceram demonstrar tal evidncia, alguns at descrevendo um
maior risco de infeo por VIH-1 em doentes infetados por VIH-298.
Estudos in vitro, por outro lado, descrevem a ocorrncia de reao de neutralizao
cruzada de VIH-1 quando exposto a soro de indivduos infetados por VIH-2 e a resistncia
de clulas polimorfonucleares perifricas (PBMCs) de doentes com VIH-2 infeo por
estirpes de VIH-1. Alguns mecanismos sugeridos para tais achados sero uma maior
secreo de -quimiocinas e inibio da replicao de VIH-1 a nvel molecular (quer por
competio pelo uso do limitado fator transcripcional ou por influncia na montagem e
libertao de partculas vricas de VIH-1)12.
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Apesar destas evidncias in vitro, os dados existentes no parecem apoiar a hiptese de
um efeito protetor contra VIH-1 exercido por VIH-2 in vivo12,99.
Quando comparados indivduos com infeo dupla estes apresentam uma mortalidade e
evoluo clnica semelhante da infeo por VIH-1, o que permite admitir um
prognstico semelhante a esta ltima12,64. Outros estudos sugerem que, quando VIH-1 e
VIH-2 coexistem VIH-1 supera VIH-2, verificando-se valores de CV de VIH-1 superiores
a VIH-2 (que se mantm extremamente baixos ou indetetveis)12. De referir que a infeo
dupla no tem qualquer impacto na carga vrica de VIH-1 relativamente infeo isolada
por VIH-1100.
DIAGNSTICO
O diagnstico diferencial da infeo por VIH efetuado com base na demonstrao da
existncia de anticorpos dirigidos a antignios do vrus e dos seus tipos. As
recomendaes do Center of Disease Control (CDC) atualizadas em 2014 para o
diagnstico de VIH consideram um conjunto de fases e procedimentos para a
identificao mais sensvel e especfica101:
- Inicialmente dever ser realizado um teste diagnstico para VIH usando um teste
imunoenzimtico antignio/anticorpo de 4 gerao, que detetar quer anticorpos
contra VIH-1, como contra VIH-2 e ainda o antignio p24 de VIH-1. Esta primeira
fase tem por objetivo testar para a existncia de infeo estabelecida por VIH-1 e/ou
VIH-2 ou para a existncia de primoinfeo por VIH-1. Se este teste for no reativo
no so necessrios outros testes101;
- Se o teste imunoenzimtico de 4 gerao for reativo (ou repetitivamente reativo)
recomendada a realizao de um teste imunoenzimtico de diferenciao de anticorpos
de VIH-1/VIH-2, que poder ser negativo, isoladamente positivo para anticorpos de
s um dos tipos de VIH ou duplamente positivo (considerando-se um resultado
indiferenciado e, portanto, no conclusivo) 101;
- Uma terceira fase aplicada, nos casos de resultado negativo ou indiferenciado na
fase prvia, na qual recomendada a utilizao de um teste de deteo de cidos
nucleicos vricos de VIH-1. Um teste reativo confirmar a infeo por VIH-1 (em fase
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aguda ou j cronicamente estabelecida) e um teste no reativo provavelmente indicar
um resultado falso-positivo no teste imunoenzimtico de primeira fase101.
Apesar destas recomendaes outros testes podem e so atualmente utilizados para
diagnstico de VIH visto alguns testes recomendados pelo CDC (nomeadamente o teste
de cidos nucleicos vricos e imunoensaios de 4 gerao) apresentarem custos elevados
e disponibilidade reduzidas em muitos contextos e regies geogrficas101. De outras
alternativas recomendadas inclui-se o uso de testes imunoenzimticos, Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay (ELISA) (que no pesquisam o antignio p24 de VIH-1) em
alternativa a imunoensaios de 4 gerao e o uso de Western Blot em alternativa aos testes
de cidos nucleicos vricos12,101.
importante referir que existe uma clara limitao nos atuais mtodos diagnsticos de
VIH, visto que nos casos de possvel infeo dupla, face possibilidade de reao
humoral cruzada entre VIH-1 e VIH-2, no se podem considerar como infeo dupla
todos os resultados positivos, simultaneamente, para VIH-1 e VIH-2 de testes baseados
na deteo de anticorpos7,24,101. Idealmente, o seu diagnstico seria efetuado pelo
isolamento de ambos os vrus no mesmo indivduo ou pela demonstrao da presena do
ADN provrico de VIH-1 e VIH-2 (teste de deteo de cidos nucleicos vricos), pela
reao em cadeia da polimerase (PCR)7,24. No entanto, o uso desse tipo de testes para
identificar VIH-2 extremamente limitado, face baixa taxa de deteo do ADN
provrico e ARN plasmtico pelas tcnicas de PCR, e visto no existirem testes
comercialmente disponveis e aprovados para uso geral. A inexistncia de um teste
aprovado para a quantificao de CV de VIH-2 torna difcil a criao de evidncia
cientfica para aplicao destes testes no diagnstico dos casos dbios de infeo dupla e
na monitorizao das infees por VIH-27,24,101. Verifica-se uma dependncia atual de
testes caseiros criados e usados em centros mdicos ou de investigao, mas cuja
aplicao limitada7,24.
MONITORIZAO
De uma forma geral, a monitorizao da infeo por VIH-2 deve ser baseada em critrios
clnicos, imunolgicos e vricos, semelhana do que realizado com a infeo por VIH-
1102. Os principais marcadores da infeo so a CV e a contagem de linfcitos T CD4+66.
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Outros indicadores de doena parecem existir, como os nveis elevados de 2-
microglobulina e neopterina, mas so muito pouco usados na prtica clnica103.
A CV de VIH-2 , em mdia, cerca de 28 vezes inferior de VIH-166, sendo, geralmente,
indetetvel at que a contagem de linfcitos T CD4+ seja inferior a 300 106 clulas/L.
Quando detetvel, o seu valor parece prever, em parte a progresso da doena e relaciona-
se com a mortalidade. Os indivduos com CV elevada, possuem um risco elevado de
reduo da contagem de linfcitos T CD4+ e morte65,74,103,104. Relativamente carga
provrica, como j foi referido, no se estabelecem diferenas entre as infees por VIH-
1 e VIH-279. A relao que se estabelece entre a carga provrica e a contagem de linfcitos
T CD4+ pouco clara, sendo que alguns estudos estabelecem uma relao inversa
enquanto outros no79,82.
J a contagem de linfcitos T CD4+ correlaciona-se, inversamente, com a progresso da
doena e a CV103,104.
A CV e a contagem de linfcitos T CD4+ devem ser, idealmente, interpretadas no seu
conjunto para avaliar o estadio imunitrio do doente, sendo a contagem de linfcitos T
CD4+ o nico marcador laboratorial quando a CV indetetvel (o que ocorre muito
frequentemente na infeo por VIH-2)104.
Classificao
Atualmente esto em vigor dois sistemas de classificao dos vrios estdios de infeo
por VIH (independentemente do tipo): o sistema de classificao do CDC e o sistema de
classificao da Organizao Mundial de Sade (OMS).
O sistema de classificao do CDC (revisto, pela ltima vez, em 1993) avalia a gravidade
da infeo por VIH com base em contagem de linfcitos T CD4+ e pela presena de
condies/manifestaes especficas relacionadas com a infeo. A definio de SIDA
compreende todos os indivduos com contagens de linfcitos T CD4+
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Tabela 1 - Sistema de classificao do CDC para infeo por VIH em adultos e adolescentes. Adaptado de 105.
CATEGORIAS DE
CONTAGEM DE
LINFCITOS T
CD4+
CATEGORIAS CLNICAS
A
Assintomticos, Primoinfeo, ou
Linfoadenopatia generalizada
persistente
B
Sintomticos
Condies no A
ou C
C
Condies
definidoras de
SIDA
(1) 500 clulas/L A1 B1 C1
(2) 200-499 clulas/L A2 B2 C2
(3)
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O uso de teraputica antirretroviral (TARV) altamente ativa, higly active antirretroviral
therapy, envolve o uso de pelo menos trs agentes farmacolgicos antirretrovirais e
atualmente preconizada para a infeo por VIH-212,24,104,108. Os antirretrovirais existentes
podem-se agrupar da seguinte forma: Nuclesidos Inibidores da Transcriptase Reversa
(NITRs), No-nuclesidos Inibidores da Transcriptase Reversa (NNITRs), Inibidores da
Protease (IPs), Inibidores da Integrase (IIs) e Inibidores de Entrada (IEs)24,104.
Apesar de VIH-1 e VIH-2 partilharem cerca de 60 % dos aminocidos codificados no
gene pol e 50% dos aminocidos codificados nos genes da protease, sendo a sua
transcriptase reversa (TR) e protease (PR) semelhantes109,110, verifica-se que VIH-2
apresenta diferenas significativas na suscetibilidade aos agentes antirretrovirais12. j
largamente conhecida a resistncia natural de VIH-2 a NNITRs, caracterstica atribuda
por mutaes com substituio de aminocidos na TR de VIH-2111,112. De igual forma,
VIH-2 aparenta ser resistente aos inibidores de entrada, nomeadamente a Enfuvirtide, o
primeiro frmaco a ser desenvolvido desta classe, demonstrando uma sensibilidade entre
20 a 100 vezes menor que VIH-1104. O facto de VIH-2 usar um conjunto mais abrangente
de coreceptores parece limitar o benefcio clnico deste tipo de frmacos110. Observa-se
tambm menor suscetibilidade a alguns IPs (como amprenavir, atazanavir, tipranavir,
indinavir e nelfinavir) por comparao a VIH-1113. No entanto, a suscetibilidade de base
a lopinavir parece ser equivalente12. O uso de frmacos que potenciem a ao dos IPs,
como o ritonavir, parece em parte colmatar a esta eventual suscetibilidade e melhorar a
resposta teraputica ao ponto de se sugerir a introduo destes frmacos em regimes de
TARV114.
Para alm destas diferenas de suscetibilidade, a resposta de VIH-2 teraputica inferior
esperada e tal reflete-se, principalmente, na recuperao imunolgica, a nvel de
contagem de linfcitos T CD4+, que se demonstra menor ou mais lenta63,104,108,114. Um
estudo recente procurou, atravs de uma colaborao europeia de mltiplos cohorts,
averiguar qual a resposta da contagem de linfcitos T CD4+ TARV de primeira linha
para VIH-1 e VIH-2. Os autores observaram que a mediana de contagem de linfcitos T
CD4+ em que se iniciava TARV era menor nos indivduos infetados com VIH-2 (182
clulas/mm3 versus 224 clulas/mm3 para VIH-1) e a subida desses valores ao fim de 12
meses de teraputica tambm era menor, cerca de 31 clulas/mm3 a menos que nos
indivduos infetados com VIH-1. Esta menor resposta de VIH-2 TARV era consistente
independentemente dos valores de CV observados115 e pode recomendar o incio mais
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precoce de TARV, nomeadamente a partir de contagem de linfcitos T CD4+ entre os
350-500 clulas/L104, sendo que a OMS atualmente recomenda o incio de TARV em
doentes infetados com VIH (independentemente do tipo) a partir de contagens
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MATERIAL E MTODOS
Neste trabalho prope-se realizar um estudo retrospetivo de uma cohort de indivduos
infetados por VIH-2, com idade superior a 18 anos, seguidos, durante um perodo de
tempo varivel, na Consulta de Imunodepresso do Hospital de Santa Maria. Parte dos
indivduos j haviam sido includos e os seus dados introduzidos numa base de dados em
Microsoft Office Excel 2016. Para realizar esta anlise, foram, em primeiro lugar,
includos mais doentes infetados com VIH-2, no previamente includos nessa base
dados, e atualizados os dados da mesma at Maro de 2016. Foram recolhidos/atualizados
os seguintes dados demogrficos, epidemiolgicos, clnicos e teraputicos: data de
nascimento, gnero, naturalidade, tempo de permanncia em Portugal, data de
diagnstico da infeo por VIH-2, motivo do teste que levou ao diagnstico, modo de
transmisso da infeo, existncia de coinfeces com vrus de hepatites ou VIH-1, data
de primeiro e ltimo registo clnico, diagnstico de doenas oportunistas e relao com
frica. Assumiu-se como relao com frica os seguintes contextos: participao na
guerra da independncia das anteriores colnias portuguesas, estadia e/ou viagem a pases
africanos (em particular, aqueles como elevada incidncia de infeo por VIH-27,17),
contactos sexuais ou comportamentos de risco em pases africanos e/ou com indivduos
provenientes dos mesmos e relao familiar e/ou conjugal com indivduos naturais ou
com perodo de estadia em pases africanos.
Foram tambm compilados/atualizados os resultados laboratoriais de contagem de
linfcitos T CD4+ (clulas/L) e as determinaes de CV de VIH-2 (nmero de cpias de
RNA de VIH-2/mm3), juntamente com as respetivas datas de determinao. O teste de
determinao de CV de VIH-2, usado no seguimento dos doentes apresentou valores
mnimos de deteo de cpias de RNA de VIH-2 com limites variveis. De uma forma
aproximada, o limite de deteo de cpias variou do seguinte modo, considerando-se CV
indetetvel para:
- Valores
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Nos indivduos que iniciaram TARV, esta foi registada paralelamente aos registos de
contagens de linfcitos T CD4+ e de CV, registando-se os frmacos anti-retrovricos
usados e a data de incio e interrupo de cada esquema teraputico. Para efeitos deste
estudo, apenas se registou o uso de determinado esquema de TARV aps um perodo
mnimo de dois meses a realizar o mesmo.
Para realizar o estadiamento da infeo foi usado o sistema de classificao do CDC para
a infeo por VIH105. Os indivduos foram estadiados (se possvel) data do diagnstico
de infeo por VIH-2 e divididos nas seis categorias consoante as manifestaes clnicas
e a contagem de linfcitos T CD4+ (Tabela 1). Os doentes foram, ainda, diagnosticados
com SIDA aquando o aparecimento de doenas definidoras (Anexo 1) ou quando
apresentavam valores de linfcitos T CD4+
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prescrita ou abandono muito precoce da mesma, bem como a existncia de mulheres que
so submetidas a teraputica por perodos curtos para diminuio da transmisso vertical,
apenas se incluram no grupo sob teraputica os indivduos a realizar um esquema
teraputico durante pelo menos um ano de evoluo. No grupo sem teraputica
(treatment-naive), incluram-se os doentes nunca submetidos a nenhum esquema
teraputico ou submetidos por perodos de tempo inferiores a um ano.
O registo e tratamento de dados foi realizado recorrendo a Microsoft Office Excel 2016
e a anlise estatstica recorrendo a IBM SPSS Statistics 23. As variveis categricas
foram avaliadas usando percentagens, e as variveis contnuas atravs de mdia e/ou
mediana, desvio padro, amplitude entre quartis, valor mnimo e valor mximo. Definiu-
se um intervalo de confiana de 95% para a mdia. As diferenas entre variveis foram
aferidas utilizando o teste Qui-Quadrado de Person, para as variveis categricas, e o teste
de Mann-Whitney, para as variveis contnuas. Para avaliao de diferenas entre valores
de contagens de linfcitos T CD4+ durante o tempo de seguimento sem estar sob TARV
e aps incio de TARV utilizou-se o teste T de Wilcoxon para amostras pareadas. O limite
para significncia estatstica foi estabelecido nos 5%, correspondendo a um p-value <
0,05.
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RESULTADOS
INTRODUO
Foram recolhidos dados de 166 indivduos infetados por VIH-2. Aps a aplicao dos
critrios de excluso, 29 indivduos foram excludos da anlise final:
Oito indivduos foram excludos por apresentarem tempo de seguimento inferior
a 12 meses. Destes, trs (37,5%) eram homens e cinco (62,5%) eram mulheres;
Um indivduo do gnero feminino foi excludo por apresentar menos de dois
registos de contagem de linfcitos T CD4+;
19 indivduos foram excludos por apresentarem, simultaneamente, um tempo de
seguimento inferior a 12 meses e menos de dois registos de contagem de linfcitos
T CD4+. Destes, seis (31,6%) eram homens e 13 (68,4%) eram mulheres;
Um indivduo do gnero masculino foi excludo por apresentar infeo dupla por
VIH-1 e VIH-2.
Foram, desta forma, includos 137 indivduos infetados por VIH-2 neste estudo.
DADOS DEMOGRFICOS
Dos 137 indivduos infetados por VIH-2, 97 eram do gnero feminino (70,8%) e 40 eram
do gnero masculino (29,2%), com uma razo mulher/homem de 2,425.
A mdia de idade data da realizao deste estudo foi de 56,54 2,06 anos, com um
desvio padro de 12,185, um mnimo de 23 anos, um mximo de 87 anos e uma mediana
de 56 anos, observando-se, na Figura 3, a distribuio de idades por faixa etria. No
gnero masculino, a mdia de idade foi de 60,3 4,0 anos, com um desvio padro de
12,511, um mnimo de 33 anos, um mximo de 87 anos e uma mediana de 63,5 anos. No
gnero feminino a mdia de idade foi de 54,99 2,37 anos, com um desvio padro de
11,766, um mnimo de 23 anos, um mximo de 80 anos e uma mediana de 54 anos. Pelo
teste de Mann-Whitney conclui-se com significncia estatstica que a idade data de
realizao do estudo maior nos indivduos do gnero masculino do que nos indivduos
do gnero feminino (U = 1418,5; p = 0,013509).
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Figura 3 - Frequncias de idades data de realizao do estudo por faixas etrias
A mediana de idades, data de diagnstico de infeo por VIH-2, foi de 40,68 2,04
anos, com um desvio padro de 12,067, um mnimo de seis anos, um mximo de 67 anos
e uma mediana de 40 anos, observando-se, na Figura 4, a distribuio de idades por faixa
etria. No gnero masculino, a mdia de idade foi de 43,38 3,89 anos, com um desvio
padro de 12,133, um mnimo de seis anos, um mximo de 63 anos e uma mediana de
45,5 anos. No gnero feminino, a mdia de idade foi de 39,57 2,41 anos, com um desvio
padro de 11,925, um mnimo de 14 anos, um mximo de 67 anos e uma mediana de 38
anos. Pelo teste de Mann-Whitney conclui-se com significncia estatstica que a idade
data de diagnstico de infeo por VIH-2, maior nos indivduos do gnero masculino
do que nos indivduos do gnero feminino (U = 1503; p = 0,038431).
Figura 4 - Frequncias de idades data de diagnstico de infeo por VIH-2 por faixas etrias
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Relativamente naturalidade dos indivduos em estudo, era desconhecida a naturalidade
de 10 indivduos (7,3%), 72 eram naturais de Guin-Bissau (52,6%), 36 de Portugal
(26,3%), 13 de Cabo Verde (9,5%), trs de Angola (2,2%) e trs de Moambique (2,2%).
Figura 5 - Pas de origem dos indivduos infetados por VIH-2
Dos 36 indivduos de naturalidade portuguesa, cerca de 12 (33%) apresentam algum tipo
de relao (direta ou indireta) com a regio africana, desconhecendo-se essa relao nos
restantes.
Dos 91 indivduos de naturalidade no portuguesa e no desconhecida, desconhece-se a
data de vinda ou de permanncia mais fixa em Portugal em 16 indivduos (17,6%). Dos
75 indivduos (82,4%) em que se conhece uma data aproximada para a vinda para
Portugal, a data mediana 1998, com o primeiro indivduo a vir para Portugal em 1958 e
o ltimo em 2011.
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DADOS EPIDEMIOLGICOS
Relativamente ao ano de diagnstico de infeo por VIH-2, verifica-se que a data mediana
de diagnstico se situa perto do ano 2001, com o primeiro diagnstico em 1989 e o ltimo
diagnstico em 2010. Para os indivduos provenientes de pases africanos (n=91; 66,4%)
a data mediana de diagnstico situou-se no ano 2002, enquanto que para os indivduos
naturais de Portugal (n=36; 26,3%) a data mediana de diagnstico situou-se no ano 1996
e para os indivduos naturais de Guin-Bissau (n=72; 52,6%) a data mediana de
diagnstico situou-se no ano 2003.
Na Figura 6 possvel observar a distribuio de diagnsticos da infeo por VIH-2 ao
longo dos anos, discriminando para os trs pases com maior incidncia de diagnstico,
Portugal, Guin-Bissau e Cabo Verde, agrupando os restantes pases com uma
percentagem de diagnsticos igual ou menor a 10% do total e ainda representando os
diagnsticos de indivduos cuja naturalidade desconhecida. Na Figura 7 possvel
observar a distribuio de diagnsticos da infeo por VIH-2 ao longo dos anos, apenas
representando os diagnsticos de indivduos com origem em Portugal e Guin-Bissau.
Figura 6 - Distribuio temporal de diagnsticos de infees por VIH-2 por ano e por pas de origem.
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Procurou-se, ainda, avaliar a mais provvel via de transmisso da infeo, tendo sido
possvel estabelecer uma causa provvel em 106 indivduos. A forma mais comum de
transmisso foi por contacto heterossexual, com 90 indivduos (65,7%), seguindo-se as
transfuses no relacionadas com hemofilia, com nove indivduos (6,6%) e a transmisso
vertical, com trs indivduos (2,2%). (Figura 8)
Figura 8 - Via de transmisso mais provvel, nos indivduos infetados por VIH-2.
Figura 7 - Distribuio temporal de diagnsticos de infees por VIH-2 por ano de indivduos naturais de Portugal e Guin-Bissau.
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Outras causas menos comuns foram: transfuses no relacionadas com doentes
hemoflicos, com dois indivduos (1,5%), contacto homossexual/bissexual (men who have
sex with men, MSM) com apenas um indivduo (0,7%) e transmisso em utilizador de
drogas por via endovenosa (UDE), com apenas um indivduo (0,7%) (Figura 8). Em 31
indivduos (22,6%) a via de transmisso da infeo por VIH-2 desconhecida.
Muitas das infees foram diagnosticadas aps avaliaes de rotina (23 indivduos,
16,8%), por gravidez (18 mulheres, 13,1%) ou pela seropositividade de
cnjuge/parceiro(a) (17 indivduos, 12,4%). Entre outros motivos para o diagnstico
incluem-se: tuberculose (oito indivduos, 5,8%), ddiva de sangue (sete indivduos,
5,1%), trombocitopenia (cinco indivduos, 3,6%), anemia (trs indivduos, 2,2%) e
transfuso sangunea (trs indivduos, 2,2%).
Os restantes motivos perfazem um total de 19,7% dos casos (27 indivduos),
desconhecendo-se o motivo de teste em 26 indivduos (19,0 %). Na Tabela 4 observa-se
a listagem de motivos para a realizao de teste de diagnstico para a infeo por VIH-2,
contabilizando-se o nmero correspondente de indivduos.
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Tabela 4 - Motivo para realizao de teste de diagnstico para infeo por VIH-2.
Motivo do teste Frequncias
N %
Adenopatias 1 0,7%
Anemia 3 2,2%
Acidente vascular cerebral 1 0,7%
Cnjuge/parceiro(a) positivo(a) 17 12,4%
Ddiva sangue 7 5,1%
Desconhecido 26 19,0%
Diarreia 2 1,5%
Gravidez 18 13,1%
Hemofilia 2 1,5%
Herpes simplex disseminado 1 0,7%
Zona 1 0,7%
Infeo urinria 1 0,7%
Interrupo voluntria da gravidez 1 0,7%
Leses cutneas 1 0,7%
Leucopenia 2 1,5%
Meningite 1 0,7%
Progenitor infetado por VIH-2 2 1,5%
Pancitopenia 1 0,7%
Pneumonia 1 0,7%
Cirurgia 1 0,7%
Prostituio 1 0,7%
Rotina 23 16,8%
Sndrome de Loeffler 1 0,7%
Sarcoma clulas dendrticas 1 0,7%
Sfilis 1 0,7%
Sndrome febril 1 0,7%
Toxoplasmose cerebral 1 0,7%
Transfuso 3 2,2%
Trombocitopenia 5 3,6%
Tuberculose 8 5,8%
Uvete 1 0,7%
Violao 1 0,7%
Em relao presena de coinfeces, avaliou-se a presena ou no de infeo por vrus
de hepatites, no sendo possvel obter essa informao em cerca de 71 indivduos
(51,8%). Dos restantes 66 indivduos (48,2% do total), 25 (37,9%) no apresentavam
qualquer coinfeco, 29 (43,9%) apresentavam infeo pelo vrus de hepatite B e 12
(18,2%) apresentavam infeo pelo vrus de hepatite C.
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DADOS DE SEGUIMENTO
O tempo de seguimento dos indivduos infetados por VIH-2 e introduzidos neste estudo
variou entre 12 meses (um ano) e 295 meses (24 anos e sete meses), com uma mdia de
122,6 1,6 meses, um desvio padro de 74,3 meses (seis anos e dois meses), uma mediana
de 114 meses (nove anos e seis meses) e uma amplitude interquartil de 64 a 169 meses
(cinco anos e quatro meses a 14 anos e um ms).
Em relao aos 40 indivduos do gnero masculino, o seu tempo de seguimento variou
entre os 12 meses (um ano) e os 291 meses (24 anos e trs meses), com uma mdia de
110,7 23 meses, com um desvio padro de 71,9 meses (cinco anos e 11 meses) e uma
mediana de 90 meses (sete anos e seis meses). Relativamente aos 97 indivduos do gnero
feminino, o seu tempo de seguimento variou entre os 12 meses (um ano) e os 295 meses
(24 anos e sete meses), com uma mdia de 127,5 15,1 meses, com um desvio padro de
75,1 meses (seis anos e trs meses) e uma mediana de 118 meses (nove anos e 10 meses).
Pelo teste de Mann-Whitney conclui-se que no h diferena estatstica significativa entre
o tempo de seguimento dos indivduos do gnero feminino com o gnero masculino (U =
1692; p = 0,240371)
Em relao ao estado atual de seguimento, 71 indivduos (51,8%) encontravam-se em
follow up, 51 indivduos (37,2%) apresentavam o seu ltimo registo clnico previamente
a 2014 e, portanto, foram considerados como lost to follow up, e 15 indivduos (10,9%)
haviam falecido.
Tabela 5 - Frequncia do estado atual de seguimento dos 137 indivduos infetados com VIH-2, discriminando para o gnero.
Gnero
Total Masculino Feminino
Estado atual de
seguimento
Follow up N 12 59 71
% 30,0% 60,8% 51,8%
Lost to follow up N 19 32 51
% 47,5% 33,0% 37,2%
Falecido N 9 6 15
% 22,5% 6,2% 10,9%
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Discriminando para o gnero dos indivduos (tabela 5), dos 40 homens, 12 (30%)
encontravam-se em follow up, 19 (47,5%) encontravam-se em lost to follow up, e nove
(22,5%) haviam falecido. Das 97 mulheres, 59 (60,8%) encontravam-se em follow up, 32
(33%) encontravam-se em lost to follow up, e seis (6,2%) haviam falecido (Tabela 5).
Para anlise por teste de Qui-Quadrado de Pearson comparou-se o estado atual de
seguimento (considerando os indivduos mortos como lost to follow up) com o gnero
dos indivduos e verificou-se que o gnero do indivduo e o estado atual de seguimento
so duas variveis correlacionadas entre si com significncia estatstica (p = 0,001027).
Comparou-se ainda (pelo mesmo teste estatstico) a mortalidade com o gnero dos
indivduos verificando-se, igualmente, uma correlao estatisticamente significativa (p =
0,005428).
Dos indivduos falecidos apenas se conhecia, com algum grau de certeza, a causa de morte
em quatro indivduos (2,9%): trs faleceram por complicaes de patologia oncolgica
em estadio terminal e um faleceu por choque sptico com isolamentos bacterianos
mltiplos.
DADOS CLNICOS
Dados gerais
A mdia da primeira contagem (baseline) de linfcitos T CD4+ foi de 544,7 65,7
clulas/L, com uma mediana de 471 clulas/L, uma amplitude interquartil de 249,5 a
767 clulas/L, um desvio padro de 388,9 clulas/L, um mnimo de 13 clulas/L e
um mximo de 1925 clulas/L.
Agrupando estes dados em funo do gnero do indivduo verificamos que o gnero
masculino apresenta uma mdia na baseline de linfcitos T CD4+ de 398,4 101,1
clulas/L, com uma mediana de 312 clulas/L, uma amplitude interquartil de 162,8 a
609,8 clulas/L, um desvio padro de 316 clulas/L, um mnimo de 15 clulas/L e
um mximo de 1440 clulas/L. J para o gnero feminino, verificamos uma mdia na
baseline de linfcitos T CD4+ de 605 80,9 clulas/L, com uma mediana de 520
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clulas/L, uma amplitude interquartil de 289,5 a 829 clulas/L, um desvio padro de
401,3 clulas/L, um mnimo de 13 clulas/L e um mximo de 1925 clulas/L.
Pelo teste de Mann-Whitney conclui-se com significncia estatstica que a primeira
contagem de linfcitos T CD4+ mais elevada nos indivduos do gnero feminino do que
nos indivduos do gnero masculino (p = 0,002447).
Estratificando os 137 indivduos a partir da contagem de linfcitos T CD4+ na baseline
verifica-se que a maioria relativa, 64 indivduos (46,7%), apresenta valor superior a 500
clulas/L, 48 indivduos (35%) apresenta valor entre 200 e 500 clulas/L, e 25
indivduos (18,5%) apresenta valor inferior a 200 clulas/L (Tabela 6).
Pelo teste de Qui-Quadrado de Pearson, verifica-se que existe uma associao
estatisticamente significativa entre o gnero do indivduo e a sua estratificao por
contagem de linfcitos T CD4+ na baseline (p = 0,003790) (Anexo 2).
Tabela 6 - Estratificao dos indivduos infetados por VIH-2 por contagem de linfcitos T CD4+ na baseline e por gnero.
Gnero
Total Masculino Feminino
Contagem Linfcitos T
CD4+ (baseline)
500 clulas/L N 11 53 64
% 8,0% 38,7% 46,7%
200 a 499 clulas/L N 16 32 48
% 11,7% 23,4% 35%
199 clulas/L N 13 12 25
% 9,5% 8,8%% 18,2%
Avaliando os registos clnicos dos indivduos em estudo e aplicando o sistema de
classificao do CDC para a infeo por VIH, j acima referido, foi possvel saber o
estadio de infeo por VIH-2, aquando do diagnstico da mesma, em apenas 47
indivduos (29,9%) dos 137 includos neste estudo. A frequncia de distribuio pelos
vrios estdios e a respetiva percentagem pode ser lida na Tabela 7.
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Tabela 7 - Estadio de infeo por VIH-2 aquando do diagnstico com base no sistema de classificao do CDC 104.
Frequncias
N %
A1 18 13,1%
A2 5 3,6%
A3 1 0,7%
B1 0 0%
B2 6 4,4%
B3 3 2,2%
C1 1 0,7%
C2 3 2,2%
C3 4 2,9%
Desconhecido 96 70,1%
137 100,0%
Destes 137 indivduos includos no estudo, 76 (55,5%) foram agrupados no grupo
submetido a TARV e 61 (44,5%) foram agrupados no grupo no submetido a TARV
(treatment-naive). No grupo treatment-naive incluram-se 11 mulheres (18%) que
realizaram TARV por um perodo de tempo inferior a um ano no contexto de gravidez.
Evoluo imunolgica
Para avaliar a histria natural da doena do ponto de vista imunolgico procedeu-se
observao dos dados de contagens de linfcitos T CD4+ dos indivduos submetidos a
teraputica antirretroviral (desde a data de incio de seguimento at data de incio da
teraputica) e dos indivduos considerados treatment-naive. Analisaram-se, assim, os
dados de 105 indivduos (excluindo-se aqueles que iniciaram imediatamente TARV),
com um total de 1818 observaes (Figura 9).
O tempo mediano de seguimento sem teraputica destes 105 indivduos nesta anlise foi
de 86,8 meses, com uma amplitude interquartil de 25 a 152,1 meses. Se analisarmos
unicamente os 61 indivduos treatment-naive verificamos que estes tm um tempo
mediano de seguimento de 105,7 meses, com uma amplitude interquartil de 58,7 a 173,6
meses. J os 44 indivduos que eventualmente realizaram TARV, tiveram um tempo,
tempo mediano de seguimento de 32,5 meses, com uma amplitude interquartil de 10,3 a
99,3 meses at incio de teraputica. Por recurso a teste de Mann-Whitney verifica-se que
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o tempo de seguimento estatisticamente e significativamente maior nos indivduos
treatment-naive (U = 697; p = 0,000028).
Na Tabela 8 compara-se a contagem de linfcitos T CD4+ destes 105 indivduos, durante
o seu seguimento sem TARV, na baseline, com o valor mais baixo de contagem de
linfcitos T CD4+ (nadir) atingido e o ltimo valor registado (endline), discriminando
para o gnero dos indivduos. Por teste T de Wilcoxon (Anexo 3) verifica-se que:
63 indivduos (60%) tm um valor de baseline superior ao valor de endline, 40
(38,1%) tm um valor de baseline inferior ao valor de endline e dois (1,9%) tm
contagens semelhantes. Existe uma descida estatisticamente significativa entre o
valor de baseline e o valor de endline (Z = -2,298 / p = 0,021561);
Quase a totalidade dos indivduos (83,7%) tem um valor de baseline superior ao
valor de nadir, sendo que em 15 (14,3%) o valor de baseline corresponde ao seu
valor de nadir;
70 indivduos (66,7%) tm um valor endline superior ao valor de nadir e 35 (33,3%)
o seu valor de endline corresponde ao seu valor de nadir.
Figura 9 - Evoluo das contagens de linfcitos T CD4+ ao longo do tempo de seguimento sem realizar teraputica antirretroviral. Cada linha representa um indivduo.
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Tabela 8 - Anlise descritiva e comparativa entre o valor de baseline, de nadir e de endline dos 105 indivduos que durante o seu seguimento estiveram treatment-naive, discriminando para o gnero.
Baseline
(clulas/L)
Nadir
(clulas/L)
Endline
(clulas/L)
Masculino
N 27 27 27
Mdia 489,1 331 442,3
Mediana 438 276 370
Desvio Padro 332,5 203,1 269
Mnimo 43 43 43
Mximo 1440 847 1058
Feminino
N 78 78 78
Mdia 692,8 449,9 608,3
Mediana 608,5 388,3 479,7
Desvio Padro 393,7 288 437,1
Mnimo 61 50 54
Mximo 1925 1409 1862,6
Total
N 105 105 105
Mdia 640,4 419,3 565,6
Desvio Padro 387,8 272,9 406
Mnimo 43 43 43
Quartil 25 334 226 268
Mediana 567 360 468
Quartil 75 861,5 567,2 781,2
Mximo 1925 1409 1862,6
Discriminando para os dois grupos de indivduos (treatment-naive e sob TARV), e por
recurso a teste de Mann-Whitney, verifica-se que os valores de contagens de linfcitos T
CD4+ so mais elevados nos indivduos treatment-naive do que nos indivduos que iro
iniciar TARV, na baseline (U = 608,5; p = 0,000002), nadir (U = 385,5; p = 0,000000) e
endline (U = 295; p = 0,000000), com significncia estatstica.
Pela avaliao dos dados da Tabela 8, e por recurso a teste de Mann-Whitney, verifica-se
que os valores de contagens de linfcitos T CD4+ so, de uma forma geral, mais elevados
nos indivduos do gnero feminino por comparao ao gnero masculino, na baseline (U
= 702,5; p = 0,010175), nadir (U = 807; p = 0,071288) e endline (U = 856; p = 0,148635).
Porm, apenas a diferena observada na baseline estatisticamente significativa.
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Avaliao de efeitos imunolgicos de TARV
Para avaliao do efeito da teraputica antirretroviral sob a evoluo imunolgica
procedeu-se observao dos dados de contagens de linfcitos T CD4+ dos indivduos
submetidos a teraputica antirretroviral desde o momento em que a iniciaram at ao final
do seu seguimento, no discriminando para o esquema teraputico utilizado.
Considerou-se, assim, os dados de 76 indivduos, com um total de 1867 observaes
(Figura 10).
Figura 10 - Evoluo das contagens de linfcitos T CD4+ ao longo do tempo de seguimento aps incio de teraputica
antirretroviral. Cada linha representa um indivduo.
Na Tabela 9 compara-se a contagem de linfcitos T CD4+ destes 76 indivduos, durante
o seu seguimento a partir do momento em que iniciaram TARV. Considerou-se como
baseline o primeiro valor obtido imediatamente antes do incio de TARV, como nadir o
valor mais baixo de contagem de linfcitos T CD4+ atingido, e como endline o ltimo
valor registado discriminando para o gnero dos indivduos. Por teste T de Wilcoxon
(Anexo 4) verifica-se que:
52 indivduos (68,4%) tm um valor de endline superior ao valor de baseline e 24
(31,6%) tm um valor de baseline superior ao valor de endline. Existe uma subida
estatisticamente significativa entre o valor de baseline e o valor de endline (Z = -
4,308 / p = 0,000017);
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57 indivduos (75%) tm um valor de baseline superior ao valor de nadir, sendo que
para 19 (25%) o valor de baseline corresponde ao seu valor de nadir;
67 (88,2%) indivduos tm um valor endline superior ao valor de nadir e, para 9
(11,8%) o seu valor de endline corresponde ao seu valor de nadir.
Tabela 9 - Anlise descritiva e comparativa entre o valor de baseline, de nadir e de endline dos 76 indivduos
submetidos a teraputica antirretroviral, discriminando para o gnero.
Baseline
(clulas/L)
Nadir
(clulas/L)
Endline
(clulas/L)
Masculino
N 24 24 24
Mdia 207,0 127,2 269,5
Mediana 178 99,5 194,4
Desvio Padro 137,8 88,8 240,4
Mnimo 15 13 57
Mximo 624 376 879,8
Feminino
N 52 52 52
Mdia 291 207,7 488,2
Mediana 253,5 175,3 476,7
Desvio Padro 162,8 148,1 286,9
Mnimo 13 5 39
Mximo 676 561 1158,4
Total
N 76 76 76
Mdia 264,5 182,3 419,1
Desvio Padro 159,3 136,9 290,1
Mnimo 13 5 39
Quartil 25 144 76,5 155,6
Mediana 232 164 363,7
Quartil 75 374,5 239,3 703,2
Mximo 676 561 1158,4
Pela avaliao dos dados da Tabela 9 e por recurso a teste de Mann-Whitney verifica-se
que os valores de contagens de linfcitos T CD4+ so, de uma forma estatisticamente
significativa, mais elevados nos indivduos do gnero feminino por comparao ao gnero
masculino, na baseline (U = 424,5; p = 0,025779), nadir (U = 419,5; p = 0,022289) e
endline (U = 340; p = 0,001505).
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Entre os 76 indivduos introduzidos no grupo teraputico, o tempo de seguimento,
mediano, desde o incio de seguimento at ao incio de TARV foi de 4,5 meses, com um
mnimo de 0 meses, um mximo de 194 meses, quartil 25 de 0 meses e quartil 75 de 47,25
meses. Verifica-se que 32 indivduos (42,1%) iniciaram TARV aquando do incio do s