aula+latenciacao
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ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Ideal do químico-farmacêutico
Compostos com farmacocinética e farmacodinâmica “ IDEAIS”
Métodos de otimização
Latenciação QSAR
1. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
morfina fentanila
2. CONJUNÇÃO OU ASSOCIAÇÃO MOLECULAR
O
OCCH3
O
O
NHCOCH3
AAS paracetamol benorilato
+
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OUTROS…
1. Mudanças de flexibilidade e dimensões
2. Alterações nas propriedades físico-químicas
Bioisosterismo: substituição isostérica para a otimizaçãodas propriedades do fármaco. Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisóstero, o congênere produzido a partir da substituição isostérica deve possuir a mesma ação biológica que o fármaco protótipo
Isósteros Não-Clássicos: substituintes que garantem configuração eletrônica e estereoquímica similar ao fármaco congênere
1. Isósteros Clássicos
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*LATENCIAÇÃO
F
T
F
T
F
T
F
eliminação
Liberação química ou enzimática
BARREIRA
1 - Melhorar as taxas de absorção do fármaco
2 - Retardar o metabolismo
3 - Otimizar a seletividade em relação ao sítio ativo
4 - Reduzir a toxicidade
5 - Aumentar a estabilidade
6 – Melhorias farmacotécnicas
Atividade in vitro vs Atividade in vivo
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* PLANEJAMENTO RACIONAL
* CLASSIFICAÇÃO
1 - PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
1.1 - ALTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA
OH
OH SN
O
OH
O
O O
17-beta estradiol O-sacarinilmetil-17-betaestradiol
C H
N H 2
C O N H
N
S
C O O RO
C H 2 O C C(C H 3)3
O
C H OO C H2 C H 3
C H3
R = H
R =
R =
am picilina
p ivam picilina
bacam picilina
Geração de ésteres lipofílicos da ampicilina
Esterificação do 17-ββββ-estradiol
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Éster fosfato de clindamicina
N H
H
CH3CH2 NH
O O
CH3
HCl
H
OH
H
H
OPO3
SCH3H
OH H
-2fosfato de clindamicinaCH3
NHN
OOCH3
O
hexobarbitona
N-metilação
CHCH2NHCH3(CH3)3CCO
(CH3)3CCO
O
O
OH
Dipivefrina
Esterificação
Sulfas de ação intestinal
SHOCCH2CH2CNH NH
O
S
N
OO O
succinilsulfatiazol
ftalilsulfatiazol
SCNH NH
O
S
N
OO O
HOC
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1.2 - ALTERAÇÕES NA FARMACOTÉCNICA
CHO2N
OH
CH
NH
CH2OC(CH2)14CH3
CCHCl2O
O
Éster palmitato de cloranfenicol
Etissul - pró-fármacoda etilmercaptana
SO
SO
1.3 - AUMENTO DA SELETIVIDADE E DIMINUIÇÃO DA TOXICIDADE
OH
OH
HNH2
CO2HOH
OH
NH2
dopamina levodopa
L-dopa - pró-fármaco da dopamina
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NH
O
NH
O
OH
O
NO
SO 2NH
NH2
N O
SO 2NH
N-acetil-L-γγγγ -glutanilsulfam etoxazol
Acilase
acetato + L-γγγγ -g lutam ilsulfametoxazol
γγγγ -glutamiltranspeptidase
+ L-glutam ato
Sulfam etoxazol
Antibacteriano de ação renal
OR
COOH
R = COCH3 (aspirina)
R = H (ácido salicílico)
OCCH3
O
O
OC(CH2)8CH3
OC(CH2)8CH3
O
O
O
NN
N
N
hexam ina
-Antibacteriano inativo em pH>5
-Alta seletividade
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OP
NH
O
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
PO
NH2
OH
Agentes alquilantes: ciclofosfamida
2 - PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
N N OH
COOHN
NHSO2
Sulfassalazina
NH2
NNHSO2 OHNH2
COOH
+
Sulfapiridina 5-ASA
N NOH OH
COOHHOOC
Olsalazina
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BENORILATO - AAS e paracetamol
O
OCCH3
O
O
NHCOCH3
SULTAMICILINA - ampicilina e sulbactam
N
S
O
O O
N
S
O OO
NH2
NH
OO
sultamicilina
N
SRCONH
OX
COOH
N
SRCONH
OX
COOHO
enzima
N
SRCONH
OCOOH
O
enzima
enzima-OH
+ HX
As cefalosporinas…
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3 - BIOPRECURSORES
NO
X
C l
NN
N N
X
C l
NN
N
X = H a lp razo la m
X = C l tria zo la m
Sofrem bioativação oxidativa ou redutiva
4 - FÁRMACOS DIRIGIDOS
ADEPT - Antibody-Directed Enzime Prodrug Therapy
OH
N
S
O OH
agente alquilanteO
NH
R
O
N
S
O OH
NH
R
OObeta-lactamaseanticorpo monoclonal
agente alquilante+
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Cefalosporina - mostarda de fenilenodiamina
N
S
NH
O
OO NH
OCOOH
N
Cl
Cl
Cefalosporina - desacetil-vimblastina
N
NH
O H
H
O O
N
NH
O H
HO
N H
OO
S N
SO
O
O H
OO
NH
O
+
Concluindo…
A latenciação é um método de otimização de alta aplicabilidade devido a sua simplicidade sintética e aos baixos custos envolvidos no processo, além de
apresentar também, grandes perspectivas de sucesso