UNIVERSIDADE DE SOROCABAQuímica Farmacêutica 2

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONASProf. Dr. Silvio Barberato Filho

Sorocaba - Abril/2013

ANO FÁRMACO LABORATÓRIO DESCOBRIDOR PAÍS DE ORIGEM

1985 pefloxacino RHONE-POULENC FRANÇA

1985 ofloxacino DAIICHI SEIYAKU JAPÃO

1986 ciprofloxacino BAYER ALEMANHA

1986 enoxacino DAINIPPON JAPÃO

1989 lomefloxacino HOKURIKU SEIYAKU JAPÃO

1990 tosufloxacino TOYAMA JAPÃO

1991 temafloxacino ABBOTT ESTADOS UNIDOS

1992 fleroxacino KYORIN JAPÃO

1992 rufloxacino MEDIOLANUM ITÁLIA

1993 esparfloxacino DAINIPPON JAPÃO

1993 levofloxacino DAIICHI JAPÃO

1993 nadifloxacino OTSUKA JAPÃO

1998 trovafloxacino PFIZER ESTADOS UNIDOS

1999 gatifloxacino KYORI JAPÃO

1999 moxifloxacino BAYER ALEMANHA

2002 balofloxacino CHUGAI PHARMACEUTICAL JAPÃO

2002 pazufloxacino TOYAMA JAPÃO

2002 prulifloxacino NIPPON SHINYAKU JAPÃO

Novas fluorquinolonas introduzidas no mercado mundial entre 1984-2003 (Barberato-Filho, 2006)

Caracterizados pela presença de dois anéis de seis membros fundidos (quinolina) e presença de grupo cetona na posição 4 (4-quinolona).

A inserção de um átomo de flúor na posição 6 deu origem às fluorquinolonas, bastante ativas contra bactérias Gram (-).

N

O O

O

N

NH

F

norfloxacino (1978)

1

2

345

6

78

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS:QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS:quimioterápicos com ação antibacteriana, obtidos por quimioterápicos com ação antibacteriana, obtidos por síntese químicasíntese química

Da cloroquina (1939) ao ácido nalidíxico (1962)Da cloroquina (1939) ao ácido nalidíxico (1962)

Ácido nalidíxico (naftiridona): • ativo somente contra enterobactérias• meia-vida curta• elevada ligação com proteínas

N

O

O

O

O

O

ácido oxolínico

O desenvolvimento do ácido oxolínico (1967)O desenvolvimento do ácido oxolínico (1967)

Diminuição da ligação com proteínas

O desenvolvimento da flumequina (1973)O desenvolvimento da flumequina (1973)

flumequina (1973)

Baixa potência, mas amplo espectro contra Gram (-)

O desenvolvimento do ácido pipemídico (1974)O desenvolvimento do ácido pipemídico (1974)

Ácido pipemídico (1974): a inserção da piperazina na posição 7 aumentou a atividade contra Pseudomonas aeruginosa e prolongou a meia-vida

Até chegar à primeira fluorquinolona: norfloxacinoAté chegar à primeira fluorquinolona: norfloxacinopatenteado em 1978 e lançado no mercado em 1986patenteado em 1978 e lançado no mercado em 1986

norfloxacino: • ativo contra Gram (+)• atividade contra Gram (-) ampliada• maior meia-vida • menor ligação com proteínas

N

O O

O

N

N

F

CH3

O

N

O O

O

N

N

F

CH3

N

O O

O

N

NH

F

N

O O

O

N

NH

F

ofloxacino (1982)

pefloxacino (1979)norfloxacino (1978)

ciprofloxacino (1983)

Maior meia-vida

Maior potência

Semelhante à flumequina

Depois da primeira fluorquinolona, milhares Depois da primeira fluorquinolona, milhares de derivados sintetizados e testados: de derivados sintetizados e testados: Quinolonas de segunda geraçãoQuinolonas de segunda geração

Isomeria óptica em fluorquinolonas: Isomeria óptica em fluorquinolonas: do ofloxacino para o levofloxacinodo ofloxacino para o levofloxacino

N

O O

O

N

N

F

CH3

O

ofloxacino (1982)

N

CH3

HO

levofloxacino (1993): o isômero S(-) puro do

ofloxacino é duas vezes mais ativo que ele

Mistura racêmica

Como melhorar a atividade das fluorquinolonas?Como melhorar a atividade das fluorquinolonas?

aumentar a atividade contra pneumococos, inclusive aqueles resistentes a beta-lactâmicos e macrolídeos

aumentar a atividade contra estafilococos (MRSA)

ampliar o espectro contra Gram (+)

aumentar a atividade contra anaeróbios

buscar atividade contra cepas resistentes ao ciprofloxacino e ao ofloxacino, incluindo estafilococos e enterobactérias

conseguir atividade contra Pseudomonas e outras espécies não-fermentativas

reduzir a taxa de resistência

POSIÇÕES NÃO-SUBSTITUÍDAS

POSIÇÃO 2: substituintes dificultam a interação com a DNA girase

POSIÇÃO 3: grupo ácido - fundamental para a interação com o sítio alvo da enzima

POSIÇÃO 4: oxigênio exocíclico - fundamental para a interação com o sítio alvo da enzima

POSIÇÃO 6: presença do átomo de flúor facilita a penetração na célula bacteriana (2-70 vezes) e aumenta a interação com a DNA girase (2 a 17 vezes). Recentemente têm sido sintetizados novos derivados sem a presença do átomo de flúor na posição 6.

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 1

atividade ótima com etil, ciclopropil, fenil fluorsubstituído ou t-butil.

2,4-difluorfenil - encontrado em temafloxacino, tosufloxacino e trovafloxacino (este último bastante ativo contra Gram (+)

N N N

O O

OF

H

H

F

F

H3N+

trovafloxacino (1999)

N

O O

O

N

N

F

CH3

pefloxacino (1979)

N

O O

O

N

NH

F

ciprofloxacino (1983)

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 1

substituintes na posição 5 sofrem forte influência dos substituintes das outras posições

A potência aumenta na seguinte ordem: OH < F < Cl < OCH3 < CH3

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 5

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 5

grupo 5-amino em 6,8-difluorquinolonas contendo ciclopropil na posição 1 aumentou atividade contra Gram (+)

N

O O

O

N

NH

F

NH2

CH3

CH3

F

esparfloxacino

grupo 5-metil também aumentou atividade contra Gram (+)

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 5

N

O O

O

N

NH

F

CH3

OMe

CH3

gatifloxacino (1999)

anéis heterocíclicos contendo nitrogênio aumentam a atividade e alteram a farmacocinética das fluorquinolonas

o primeiro substituinte desta posição foi a piperazina que aumentou a potência contra Gram (-); inúmeras outras piperazinas substituídas (3-metil; 4-metil e 3,5-dimetilpiperazina) foram testadas e, algumas aumentam atividade contra Gram(+)

em geral, pirrolidinas mostraram maior potência contra Gram (+); 7-aminopirrolidinas são mais ativos contra Gram(+) que 7-piperazinas.

Recentemente vários outros anéis (inclusive bicíclicos) têm sido observados nos novos derivados

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 7

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 7

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 7

N N N

O O

OF

H

H

F

F

H3N+

trovafloxacino (1997)

N N N

O O

OF

NH2

NO

gemifloxacino (2000)

substituintes nesta posição afetam a atividade contra anaeróbios

inúmeros grupos foram testados e poucos alcançaram sucesso: flúor, cloro, metil e oximetil

substituintes 8-cloro e 8-flúor têm sido associados com baixa estabilidade e com fototoxicidade. Lomefloxacino foi retirado do mercado, enquanto esparfloxacino e fleroxacino tiveram seu uso limitado

substituintes 8-metóxi apresentaram boa atividade contra anaeróbios e nenhuma fototoxicidade

naftiridinas, nas quais o Carbono-8 foi substituído por um átomo de nitrogênio também apresentam excelentes resultados (enoxacino, tosufloxacino, trovafloxacino e gemifloxacino)

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 8

SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO 8

TABLE 2 Indications for Quinolone Antibiotics Labeled by the U.S. Food and Drug Administration

Indications

Agents

Uncomplicated urinary tract infections

Nalidixic acid (NegGram), cinoxacin (Cinobac), norfloxacin (Noroxin), lomefloxacin (Maxaquin), enoxacin (Penetrex), ofloxacin (Floxin), ciprofloxacin (Cipro), levofloxacin (Levaquin), gatifloxacin (Tequin), trovafloxacin (Trovan)*

Complicated urinary tract infections and pyelonephritis

Norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin

Lower respiratory tract infections (limited)

Lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, trovafloxacin*

Skin and skin-structure infections

Ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin*

Urethral and cervical gonococcal infections

Norfloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, trovafloxacin*

Urethral and cervical chlamydial and gonnococcal infections

Ofloxacin, trovafloxacin*

Bone and joint infections, gram- negative bacterial infections

Ciprofloxacin

Infectious diarrhea Ciprofloxacin

Typhoid fever Ciprofloxacin

Prostatitis Norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin*

Acute sinusitis Ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin (Avelox), trovafloxacin*

Acute exacerbations of chronic bronchitis

Levofloxacin, sparfloxacin (Zagam), gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin*

Community-acquired pneumonia

Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin*

Intra-abdominal infections Trovafloxacin*

Gynecologic and pelvic infections

Trovafloxacin*

Nosocomial pneumonia Trovafloxacin*

*--Treatment with trovafloxacin is reserved for life- or limb-threatening infections.9 Information from Drug facts and comparisons: loose-leaf information service. St. Louis: Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, 2000:1280-93.

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS:

Indicações terapêuticas, segundo o FDA

Quinolonas e fluorquinolonas: espectro de ação

Quinolonas e fluorquinolonas: frequência de reações adversas

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REFERÊNCIASREFERÊNCIAS

ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY. To market, to market. San Diego, v. 20-39, 1984-2004.

APPELBAUM, P.C. Newer quinolone options to treat multidrug-resistant pneumococcal pneumonia. 2001.

BARBERATO FILHO, S. Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil: estratégias de fomento. São Paulo, 2006. 190p. Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo.

BHANOT, S.K. et al. The chemical and biological aspects of fluoroquinolones: reality and dreams. Current Pharmaceutical Design, v.7, p.313-337, 2001.

DE SARRO, A.; DE SARRO, G. Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects. Current Medicinal Chemistry, v.8, p.371-384, 2001.

KING, D.E. et al. New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics. American Family Physician, v.61, n.9, may 2001.

VAN BAMBEKE, F.; TULKENS, P.M. Fluoroquinolones: from structure to activity and toxicity. 1999. Disponível em: http://www.sbimc.org/1999/fall/tulkens-van-bambeke-slides/tulkens-van-bambeke-slides.pdf.