Quinolonas, Quinolonas, Macrólidos y Macrólidos y

GlucopéptidosGlucopéptidos

Quinolonas, Quinolonas, Macrólidos y Macrólidos y

GlucopéptidosGlucopéptidos

Historia.

Década del 60 (siglo xx) Lescher y cols. Década del 60 (siglo xx) Lescher y cols. descubren de forma fortuita la primera 4 quinolona.descubren de forma fortuita la primera 4 quinolona.

Década del 70 (siglo XX) aparecen otros Década del 70 (siglo XX) aparecen otros miembros (ácido oxolínico, cinoxacino, acido miembros (ácido oxolínico, cinoxacino, acido pipemídico), con pocos adelantos respecto al pipemídico), con pocos adelantos respecto al primero.primero.

1984 aparecen las primera 4-fluoroquinolonas, 1984 aparecen las primera 4-fluoroquinolonas, todas con importante actividad contra todas con importante actividad contra bacterias bacterias gramnegativas y escasa contra grampositivasgramnegativas y escasa contra grampositivas, de , de buena biodisponibilidad por vía oral y excelente buena biodisponibilidad por vía oral y excelente tolerancia.tolerancia.

QuinolonasQuinolonas

Las quinolonas de uso clínico tienen una Las quinolonas de uso clínico tienen una estructura formada por dos anillos con: estructura formada por dos anillos con:

• un nitrógeno en la posición 1.un nitrógeno en la posición 1.• un grupo carbonilo en la posición 4.un grupo carbonilo en la posición 4.• un grupo carboxilo en la posición un grupo carboxilo en la posición 3.

1ra generación.

Ac. Nalidixico.

Bacterias gramnegativas

excluyendo Pseudomonas

Quinolonas.

2da generación.

Quinolonas2da generación.

Orales Parenterales

Norfloxacino

Ciprofloxacino Ciprofloxacino

Pefloxacino Pefloxacino

Fleroxacino Fleroxacino

Ofloxacino Ofloxacino

Lomefloxacino

Enoxacino

Gramnegativos incluyendo a las Pseudomonas, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermidis, H.

influenzae, H. ducrey, gérmenes multirresitentes a penicilinas y cefalosporinas, micobacterias.

Quinolonas 3ra generación.

Orales Parenterales

Tosufloxacino

Levofloxacino

Levofloxacino

EsparfloxacinoEl espectro es similar al anterior El espectro es similar al anterior

pero expandiéndose pero expandiéndose a bact. a bact. Grampositivas como Grampositivas como Streptococcus Streptococcus

pyogenespyogenes y el neumocococo y el neumocococo sensible y resistentes a penicilinas sensible y resistentes a penicilinas

y las atípicas.y las atípicas.

OralesOralesTrovafloxacinoTrovafloxacinoGatifloxacinoGatifloxacinoMoxifloxacinoBalofloxacinoBalofloxacinoGemifloxacinoGemifloxacinoPazufloxacinoPazufloxacino

ParenteralesTrovafloxacinoTrovafloxacinoGatifloxacinoGatifloxacinoMoxifloxacinoMoxifloxacinoPazufloxacinoPazufloxacinoSitafloxacinoSitafloxacinoClinafloxaxinoClinafloxaxino

4ta Generación

Quinolonas.

Espectro similar al anterior Espectro similar al anterior pero expandiéndose a pero expandiéndose a anaerobios (anaerobios (ClostridiumClostridium y y bacteroides).bacteroides).

Fluoroquinolonas.

• Las nuevas FLuoroquinolonas tienen Las nuevas FLuoroquinolonas tienen mejores propiedades farmacocinéticas mejores propiedades farmacocinéticas comparadas con las quinolonas previas.comparadas con las quinolonas previas.

• Su vida media es mas larga.Su vida media es mas larga.

• Una dosis al día lleva a picos más altos Una dosis al día lleva a picos más altos del antimicrobiano.del antimicrobiano.

• Su gran volumen de distribución Su gran volumen de distribución logra una gran penetración en los logra una gran penetración en los tejidos.tejidos.

• MoxifloxacinaMoxifloxacina y y GatifloxacinaGatifloxacina tienen gran actividad contra tienen gran actividad contra estafilococos y estreptococos, estafilococos y estreptococos, anaerobios y gram-negativos, pero anaerobios y gram-negativos, pero pierden actividad contra pierden actividad contra Pseudomona aeruginosa al Pseudomona aeruginosa al compararlas con ciprofloxacina.compararlas con ciprofloxacina.

Fluoroquinolonas (II).

GatifloxacinaSe aprobó en el año 2000 para el tratamiento de infecciones de la piel, tracto respiratorio e infecciones genitourinarias. Está aprobada para el tratamiento de sinusitis aguda bacteriana.

GemifloxacinaSe aprobó en los Estados Unidos en 2003, y ha sido evaluada en el tratamiento de infecciones respiratorias altas y bajas. Tiene la mejor actividad contra S. pneumoniae que cualquier otra .fluoroquinolona y mantiene amplio espectro contra bacilos Gram-negativos, excepto Pseudomonas.

Fluoroquinolonas (III).

LevofloxacinaLevofloxacina, , SparfloxacinaSparfloxacina y, sobre todo, y, sobre todo, TrovafloxacinaTrovafloxacina poseen actividad in vitro poseen actividad in vitro

contra anaerobios contra anaerobios y difieren de las quinolonas y difieren de las quinolonas antiguas por su antiguas por su mayor actividad sobre mayor actividad sobre

bacterias Gram-positivasbacterias Gram-positivas, manteniendo una , manteniendo una acción similar sobre los gérmenes Gram-acción similar sobre los gérmenes Gram-

negativos aerobios.negativos aerobios.

Fluoroquinolonas (IV).

Mecanismo de acción. Inhibición de la síntesis de ADN bicatenario Inhibición de la síntesis de ADN bicatenario provocada por el bloqueo de la subunidad A de la provocada por el bloqueo de la subunidad A de la DNA girasa (topoisomerasa II), que son esenciales en DNA girasa (topoisomerasa II), que son esenciales en la duplicación del DNA.la duplicación del DNA.

Bloqueo de la topoisomerasa IV, encargada de Bloqueo de la topoisomerasa IV, encargada de separar la parte replicada del DNA. separar la parte replicada del DNA.

Este mecanismo tiene mayorEste mecanismo tiene mayor

importancia en las bacterias grampositivas.importancia en las bacterias grampositivas.

Favorece el proceso de endonucleosis (producción Favorece el proceso de endonucleosis (producción de endonucleasas.)de endonucleasas.)

SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

ADN-GIRASA

Topoisomerasa IV

EnrollamientoEnrollamiento CorteCorte Sellado

ADN bacteriano

Difusión y excreción.

A partir de la segunda generación hubo una importante mejoría respecto a la difusión. Son de amplia difusión en el organismo incluyendo tejidos de difícil acceso.

En el LCR la difusión oscila entre el

5-25% para ciprofloxacina hasta el 90% para Sparfloxacino.

- Gran penetración intracelular.- Gran penetración intracelular.

-La excreción es fundamentalmente La excreción es fundamentalmente renal renal

y hasta un 30% por células intestinales.y hasta un 30% por células intestinales.

Difusión y excreción (II).

Efectos adversos.

Prolongación del intervalo Q-T, provocó las salida de la

grepafloxacina del mercado.

•Toxicidad articular por acumulación de estos agentes en el cartílago articular, hecho confirmado en animales de experimentación y probable en seres humanos, por lo que no se recomienda su administración a pacientes en períodos de crecimiento, como niños y adolescentes. El mecanismo propuesto es la quelación de Mg2+ que modifica la función de las integrinas de la membrana del condrocito alterando la producción y metabolismo de la matriz del cartílago.  

•Toxicidad a nivel cardiovascular, debido a la hipomagnesemia relativa que producen al quelar el magnesio prolongan el intervalo QT por lo que estos antibióticos están contraindicados en pacientes con síndromes de QT largo o o en pacientes que se encuentran medicados con antiarrítmicos. 

Utilidad clínica.-Las de 1ra G Las de 1ra G para infecciones urinarias y para infecciones urinarias y enterales.enterales.

-Las de 2da G Las de 2da G tienen gran efectividad para tienen gran efectividad para infecciones urinarias complicadas o no, infecciones urinarias complicadas o no, prostatitis, uretritis y cervicitis gonocócica, la prostatitis, uretritis y cervicitis gonocócica, la osteomielitis.osteomielitis.

- Infecciones respiratorias altas y bajas por su Infecciones respiratorias altas y bajas por su excelente penetración en las secreciones excelente penetración en las secreciones bronquiales.bronquiales.

-

-Infecciones biliares, piel, tejidos blandos, Infecciones biliares, piel, tejidos blandos, gastrointestinales.gastrointestinales.

-Ciprofloxacina es de elección frente al Ciprofloxacina es de elección frente al Ántrax.Ántrax.

-Las de tercera generación Las de tercera generación son de elección son de elección frente a sepsis respiratorias de la frente a sepsis respiratorias de la comunidad.comunidad.

- Infecciones mixtas (intrabdominales y - Infecciones mixtas (intrabdominales y ginecológicas).ginecológicas).

Utilidad clínica (II).

Las de cuarta generación son más activas contra bacterias anaerobias, como Clostridium y Bacteroides.Las 8-metoxi quinolonas (moxifloxacino y gatifloxacino) tienen buena actividad contra lasenterobacterias y la mayoría de las especies de anaerobios y de cocos grampositivos, incluyendo cepasde S. pneumoniae penicilina resistente y S. aureus meticilina sensible, pero S. aureus meticilina

Quinolonas:Quinolonas: Antimicrobianos de Antimicrobianos de

élite para enfrentar la élite para enfrentar la sepsis por gérmenes sepsis por gérmenes de alta virulencia y de alta virulencia y

resistencia.resistencia.

MACRÓLIDOSMACRÓLIDOS

Los macrólidos son antibióticos Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos naturales, semisintéticos y sintéticos que que ocupan un lugar destacado en el ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. bacterias intracelulares.

Integran este grupo: eritromicina, Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.y roxitromicina.

GRUPOGRUPO ANTIMICROBIANOANTIMICROBIANO

14 ATOMOS14 ATOMOS EritromicinaEritromicinaClaritromicinaClaritromicinaDiritromicinaDiritromicinaRoxitromicinaRoxitromicina

15 ATOMOS 15 ATOMOS AzitromicinaAzitromicina

16 ATOMOS16 ATOMOS EspiramicinaEspiramicinaRokitamicinaRokitamicinaJosamicinaJosamicina

CETÓLIDOS CETÓLIDOS TelitromicinaTelitromicina

CLASIFICACIÓN DE LOS MACRÓLIDOSCLASIFICACIÓN DE LOS MACRÓLIDOS

1.    Grampositivos:1.    Grampositivos:   es activo contra cepas de Streptococcus, es activo contra cepas de Streptococcus, (pueden existir resistencias). (pueden existir resistencias). contra Staphylococcus (concentraciones muy contra Staphylococcus (concentraciones muy altas), Corynebacterium, Bacillus, Actinomyces.altas), Corynebacterium, Bacillus, Actinomyces.2.    Gramnegativos: Neisseria, Moraxella, Bordetella, 2.    Gramnegativos: Neisseria, Moraxella, Bordetella, Haemophilus Haemophilus 3.    Otros: Bacteroides fragilis, Mycoplasma, 3.    Otros: Bacteroides fragilis, Mycoplasma,

Chlamydia, Legionella, UreaplasmaChlamydia, Legionella, Ureaplasma.

Espectro Antimicrobiano de los macrólidosEspectro Antimicrobiano de los macrólidosEritromicina

ClaritromicinaClaritromicina

Su mayor actividad contra Su mayor actividad contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y y Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae. . Más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de Más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. M. tuberculosistuberculosis . Gran actividad frente a . Gran actividad frente a Helicobacter pyloriHelicobacter pylori (debe usarse con (debe usarse con otros fármacos)otros fármacos)

BactericidaBactericida

Modo de acción

BacteriostáticoBacteriostático

Microorganismo Microorganismo Fase de crecimientoFase de crecimiento

Ph de medio Ph de medio Concentración de ATConcentración de AT

Azitromicina

Menos efectiva grampositivos, pero es mejor contra Hinfluenzae y Camphylobacter. Es muy activa contra Moraxella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Mycobacteriumavium-intracelulare.

Espiramicina

Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.

Es de 2 a 8 veces más activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicinafrente a gram negativos. Es menos activa queclaritromicina frente a micobacterias

TelitromicinaTelitromicina

Características farmacocinéticasCaracterísticas farmacocinéticas

•Se metabolizan en el hígado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad (excepto la azitromicina)

•La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. •La mayor parte del antibiótico se acumula en los fagolisosomas debido al carácter ácido de estas organelas

•Los macrólidos difunden escasamente a través de las meninges (concentración en el líquido cefalorraquídeo [LCR] < 10% de la sérica). •En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna, de la sérica, no difunden a los tejidos fetales

Características farmacocinéticasCaracterísticas farmacocinéticas

Se eliminan por vía biliar en forma de metabolitos y producto activo

Mecanismos de resistencia

1. Resistencia IntrínsecaResistencia Intrínseca. Modificación de la permeabilidad2. . Modificación del ARN RibosomalModificación del ARN Ribosomal. mediado por plásmidos o mediado por plásmidos o transposonestransposones3. Bomba de eflujoBomba de eflujo4. Modificaciones enzimáticas. Modificaciones enzimáticas. Esterasas Esterasas

Fármacos VA F Tmáx Vd Cl t ½ U M FP

(%) (h) (l/kg) (ml/m/kg) (h) (%) (%) (%)Azitromicina VO-IV 37 2,5 23 6,6 40 <5 <10 10-50Claritromicina VO-IV 60 2,9 - - 4-5 20 80 70Eritromicina VO-IV 50 1,5-2,4 0,8 4,6-6,1 1,5-2 5 80 70-90Espiramicina VO 60 2 - - 5,5 5 85 10Roxitromicina VO 90 1,3 -2 0,4 0,4 12 10 85 95

Características farmacocinéticasCaracterísticas farmacocinéticas

•Tratamiento empírico de infecciones respiratorias.Infecciones de vías espiratoria superiores e inferiores (neumonía comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismosIntracelulares ( eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina)

Indicaciones terapéuticas

•Infecciones de piel y tejidos blandos. (eritromicina, claritromicina y azitromicina)

•Infecciones por micobacterias atípicas. (azitromicina y claritromicina). En la lepra la claritromicina.

•Infecciones de transmisión sexual. Como gonorrea, uretritis no gonocócica, chancroide, enfermedad pélvica inflamatoria, clamidiasis y sífilis, (azitromicina o eritromicina).

•Toxoplasmosis roxitromicina o la espiramicina en embarazadas.

La claritromicina asociada a un inhibidor de labomba de protones y amoxicilina o metronidazolson la terapia de elección para infecciones por H.pylori

•Molestias gastrointestinales (dolor abdominal,náuseas y vómitos) debidas a la actividadprocinética

Reacciones adversas

•Hepatotoxicidad, hepatitis colestática caracterizadahistológicamente por estasis biliar

•Ototóxicidad IV o en pacientes con insuficiencia renal o hepática

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

WarfarinaWarfarina: aumenta su efecto anticoagulante por: aumenta su efecto anticoagulante pormecanismo desconocido.mecanismo desconocido.- - Carbamazepina, metilprednisolona yCarbamazepina, metilprednisolona yciclosporina: ciclosporina: inhiben el metabolismo hepático deinhiben el metabolismo hepático delos macrólidos, por lo que deben disminuirse laslos macrólidos, por lo que deben disminuirse lasdosis cuando se combine su uso con estosdosis cuando se combine su uso con estosmedicamentos.medicamentos.- - Digoxina: Digoxina: mejora la absorción al inhibir lasmejora la absorción al inhibir lasbacterias que la descomponen.bacterias que la descomponen.- - Teofilina: Teofilina: disminuye la depuración, por lo quedisminuye la depuración, por lo quedeben utilizarse dosis inferiores.deben utilizarse dosis inferiores.

GlucopéptidosGlucopéptidos.

Vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis).

Teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes teichomyceticus

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los betalactámicos

El mecanismo específico de acción consiste en unirse a la porciónterminal del disacárido pentapéptido, ubicado en la membrana citoplasmática, y de esa forma inhibir a la enzima involucrada en la síntesis de los peptidoglicanos de la pared celular

Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano.

Mecanismos de resistenciaMecanismos de resistencia Se describen 3 tipos principales de resistencia en

Enterococcus spp.: 1. Resistencia de tipo van A. Es de alto nivel,

inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Produce resistencia cruzada entre los dos glucopéptidos

2. Resistencia de tipo B. Es de grado moderado inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina.

3. Resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina.

Espectro de actividadEspectro de actividad

Son antibióticos bactericidas, de espectro bactericidas, de espectro reducidoreducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios

Propiedades farmacocinéticasPropiedades farmacocinéticas

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal. Se administran via parenteral. La vancomicina difunde bien en los líquidos orgánicos y

penetra bien en los tejidos. Excepto LCR. Su actividad es tiempo-dependiente . El 55% se une a proteínas plasmáticas y la vida media en

pacientes con función renal normal es de 6-8 horas. Es eliminada casi enteramente por vía renal, y no es

removida con hemodiálisis (teicoplanina). Su larga vida media, que sería debida a una importante unión

a proteínas plasmáticas (teicoplanina)

Indicaciones clínicas

Infecciones severas por Staphylococcus spp. meticilino-resistente, incluyendo: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de partes blandas .

Infecciones severas por cepas de Stapylococcus meticilino-sensibles en enfermos alérgicos a los betalactámicos.

Tratamiento empírico de infecciones relacionadas con material extraños, tales como catéteres de alimentación parenteral y diálisis peritoneal, válvulas cardíacas y derivaciones ventriculo-peritoneales,

Infección estafilocóccica localizada o diseminada vinculada a fístulas a-v pacientes con (IRC) en hemodiálisis

Efectos adversosEfectos adversos

Dolor mas frecuente con vancomicina. Administración i.v. rápida de vancomicin (red

man syndrome) Ototoxicidad, sind. Vestibular. Nefrotoxicidad. Erupciones alérgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha

descrito trombocitopenia y eosinofilia