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LILLIAN NASCIMENTO RIBEIRO
ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE PRECONIZADA NA ATENCcedilAtildeO
PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO BRASIL
BELO HORIZONTE
2015
Lillian Nascimento Ribeiro
Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no
Brasil
Monografia apresentada ao Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia do Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Especialista em Farmacologia
Orientadora Dra Andrea de Castro Perez
Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte
2015
043
Ribeiro Lillian Nascimento Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil [manuscrito] Lillian Nascimento Ribeiro ndash 2015
62 f il 295 cm
Orientadora Andrea de Castro Perez
Monografia apresentada ao Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia do Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Especialista em Farmacologia
1 Tuberculose - Tratamento - Teses 2 Mycobacterium tuberculosis - Teses 3 Cuidados primaacuterios de sauacutede - Teses 4 Antibioacuteticos antituberculose 5 Farmacologia - Teses I Perez Andrea de Castro II Universidade Federal de Minas Gerais Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas III Tiacutetulo
CDU 615
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a Deus pelas becircnccedilatildeos concedidas em minha vida e pela forccedila que me
permitiu chegar ateacute aqui
Agrave professora Andrea de Castro Perez minha orientadora neste trabalho pela
escuta paciecircncia apoio e compreensatildeo
A todos os professores do Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia em especial
ao professor Antocircnio Carlos Pinheiro de Oliveira pela disponibilidade atenccedilatildeo
cuidado e auxiacutelio constante
Aos colegas de turma pela parceria que formamos durante os longos finais de
semana de estudo
Aos meus familiares que mesmo distantes sempre se mostraram presentes pelas
oraccedilotildees e torcida
Finalmente agradeccedilo ao meu parceiro de vida Hilton pelo apoio fundamental
cumplicidade companheirismo incentivo e por me fortalecer nos momentos mais
difiacuteceis
RESUMO
A tuberculose eacute um grave problema de sauacutede puacuteblica mundial representando a
segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa O Brasil faz parte de um
grupo de 22 paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo por
isso o controle desta doenccedila eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da atenccedilatildeo primaacuteria
agrave sauacutede no paiacutes O principal agente etioloacutegico da tuberculose pulmonar eacute o
Mycobacterium tuberculosis um bacilo aeroacutebio estrito aacutelcool-aacutecido resistente A via
de contaacutegio eacute quase sempre inalatoacuteria e a fonte de infecccedilatildeo habitual eacute o indiviacuteduo
baciliacutefero poreacutem o desenvolvimento da doenccedila ativa depende de fatores
relacionados agrave imunidade do hospedeiro e agrave carga bacilar infectante O diagnoacutestico
eacute feito atraveacutes da avaliaccedilatildeo do quadro cliacutenico exames bacterioloacutegicos (baciloscopia
eou cultura) e radioloacutegicos aleacutem da realizaccedilatildeo de testes moleculares Os princiacutepios
baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo medicamentosa
adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente bem como a supervisatildeo
da tomada dos medicamentos Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e
etambutol satildeo atualmente considerados como os agentes antituberculose de
primeira linha e constituem o atual esquema padratildeo para casos novos da doenccedila na
atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil O Programa Nacional de Controle da
Tuberculose preconiza que a cadeia de transmissatildeo da doenccedila seja interrompida
mediante o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de casos de tuberculose baciliacutefera
e a conclusatildeo do tratamento pelos pacientes Isso eacute um grande desafio para a sauacutede
puacuteblica jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose eacute a natildeo
adesatildeo dos pacientes ao tratamento proposto o que pode transformaacute-los em
doentes crocircnicos com microrganismos resistentes aos faacutermacos usuais Portanto eacute
fundamental que o serviccedilo e os profissionais de sauacutede tenham condutas adequadas
com abordagens que visem agrave reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da
doenccedila e agrave melhoria das estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento a fim
de reduzir as taxas de abandono e aumentar a proporccedilatildeo de cura da tuberculose
Palavras-chave tuberculose Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave
sauacutede faacutermacos antituberculose
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 2: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/2.jpg)
Lillian Nascimento Ribeiro
Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no
Brasil
Monografia apresentada ao Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia do Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Especialista em Farmacologia
Orientadora Dra Andrea de Castro Perez
Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte
2015
043
Ribeiro Lillian Nascimento Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil [manuscrito] Lillian Nascimento Ribeiro ndash 2015
62 f il 295 cm
Orientadora Andrea de Castro Perez
Monografia apresentada ao Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia do Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Especialista em Farmacologia
1 Tuberculose - Tratamento - Teses 2 Mycobacterium tuberculosis - Teses 3 Cuidados primaacuterios de sauacutede - Teses 4 Antibioacuteticos antituberculose 5 Farmacologia - Teses I Perez Andrea de Castro II Universidade Federal de Minas Gerais Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas III Tiacutetulo
CDU 615
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a Deus pelas becircnccedilatildeos concedidas em minha vida e pela forccedila que me
permitiu chegar ateacute aqui
Agrave professora Andrea de Castro Perez minha orientadora neste trabalho pela
escuta paciecircncia apoio e compreensatildeo
A todos os professores do Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia em especial
ao professor Antocircnio Carlos Pinheiro de Oliveira pela disponibilidade atenccedilatildeo
cuidado e auxiacutelio constante
Aos colegas de turma pela parceria que formamos durante os longos finais de
semana de estudo
Aos meus familiares que mesmo distantes sempre se mostraram presentes pelas
oraccedilotildees e torcida
Finalmente agradeccedilo ao meu parceiro de vida Hilton pelo apoio fundamental
cumplicidade companheirismo incentivo e por me fortalecer nos momentos mais
difiacuteceis
RESUMO
A tuberculose eacute um grave problema de sauacutede puacuteblica mundial representando a
segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa O Brasil faz parte de um
grupo de 22 paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo por
isso o controle desta doenccedila eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da atenccedilatildeo primaacuteria
agrave sauacutede no paiacutes O principal agente etioloacutegico da tuberculose pulmonar eacute o
Mycobacterium tuberculosis um bacilo aeroacutebio estrito aacutelcool-aacutecido resistente A via
de contaacutegio eacute quase sempre inalatoacuteria e a fonte de infecccedilatildeo habitual eacute o indiviacuteduo
baciliacutefero poreacutem o desenvolvimento da doenccedila ativa depende de fatores
relacionados agrave imunidade do hospedeiro e agrave carga bacilar infectante O diagnoacutestico
eacute feito atraveacutes da avaliaccedilatildeo do quadro cliacutenico exames bacterioloacutegicos (baciloscopia
eou cultura) e radioloacutegicos aleacutem da realizaccedilatildeo de testes moleculares Os princiacutepios
baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo medicamentosa
adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente bem como a supervisatildeo
da tomada dos medicamentos Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e
etambutol satildeo atualmente considerados como os agentes antituberculose de
primeira linha e constituem o atual esquema padratildeo para casos novos da doenccedila na
atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil O Programa Nacional de Controle da
Tuberculose preconiza que a cadeia de transmissatildeo da doenccedila seja interrompida
mediante o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de casos de tuberculose baciliacutefera
e a conclusatildeo do tratamento pelos pacientes Isso eacute um grande desafio para a sauacutede
puacuteblica jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose eacute a natildeo
adesatildeo dos pacientes ao tratamento proposto o que pode transformaacute-los em
doentes crocircnicos com microrganismos resistentes aos faacutermacos usuais Portanto eacute
fundamental que o serviccedilo e os profissionais de sauacutede tenham condutas adequadas
com abordagens que visem agrave reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da
doenccedila e agrave melhoria das estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento a fim
de reduzir as taxas de abandono e aumentar a proporccedilatildeo de cura da tuberculose
Palavras-chave tuberculose Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave
sauacutede faacutermacos antituberculose
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 3: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/3.jpg)
043
Ribeiro Lillian Nascimento Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil [manuscrito] Lillian Nascimento Ribeiro ndash 2015
62 f il 295 cm
Orientadora Andrea de Castro Perez
Monografia apresentada ao Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia do Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenccedilatildeo do tiacutetulo de Especialista em Farmacologia
1 Tuberculose - Tratamento - Teses 2 Mycobacterium tuberculosis - Teses 3 Cuidados primaacuterios de sauacutede - Teses 4 Antibioacuteticos antituberculose 5 Farmacologia - Teses I Perez Andrea de Castro II Universidade Federal de Minas Gerais Instituto de Ciecircncias Bioloacutegicas III Tiacutetulo
CDU 615
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a Deus pelas becircnccedilatildeos concedidas em minha vida e pela forccedila que me
permitiu chegar ateacute aqui
Agrave professora Andrea de Castro Perez minha orientadora neste trabalho pela
escuta paciecircncia apoio e compreensatildeo
A todos os professores do Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia em especial
ao professor Antocircnio Carlos Pinheiro de Oliveira pela disponibilidade atenccedilatildeo
cuidado e auxiacutelio constante
Aos colegas de turma pela parceria que formamos durante os longos finais de
semana de estudo
Aos meus familiares que mesmo distantes sempre se mostraram presentes pelas
oraccedilotildees e torcida
Finalmente agradeccedilo ao meu parceiro de vida Hilton pelo apoio fundamental
cumplicidade companheirismo incentivo e por me fortalecer nos momentos mais
difiacuteceis
RESUMO
A tuberculose eacute um grave problema de sauacutede puacuteblica mundial representando a
segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa O Brasil faz parte de um
grupo de 22 paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo por
isso o controle desta doenccedila eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da atenccedilatildeo primaacuteria
agrave sauacutede no paiacutes O principal agente etioloacutegico da tuberculose pulmonar eacute o
Mycobacterium tuberculosis um bacilo aeroacutebio estrito aacutelcool-aacutecido resistente A via
de contaacutegio eacute quase sempre inalatoacuteria e a fonte de infecccedilatildeo habitual eacute o indiviacuteduo
baciliacutefero poreacutem o desenvolvimento da doenccedila ativa depende de fatores
relacionados agrave imunidade do hospedeiro e agrave carga bacilar infectante O diagnoacutestico
eacute feito atraveacutes da avaliaccedilatildeo do quadro cliacutenico exames bacterioloacutegicos (baciloscopia
eou cultura) e radioloacutegicos aleacutem da realizaccedilatildeo de testes moleculares Os princiacutepios
baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo medicamentosa
adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente bem como a supervisatildeo
da tomada dos medicamentos Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e
etambutol satildeo atualmente considerados como os agentes antituberculose de
primeira linha e constituem o atual esquema padratildeo para casos novos da doenccedila na
atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil O Programa Nacional de Controle da
Tuberculose preconiza que a cadeia de transmissatildeo da doenccedila seja interrompida
mediante o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de casos de tuberculose baciliacutefera
e a conclusatildeo do tratamento pelos pacientes Isso eacute um grande desafio para a sauacutede
puacuteblica jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose eacute a natildeo
adesatildeo dos pacientes ao tratamento proposto o que pode transformaacute-los em
doentes crocircnicos com microrganismos resistentes aos faacutermacos usuais Portanto eacute
fundamental que o serviccedilo e os profissionais de sauacutede tenham condutas adequadas
com abordagens que visem agrave reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da
doenccedila e agrave melhoria das estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento a fim
de reduzir as taxas de abandono e aumentar a proporccedilatildeo de cura da tuberculose
Palavras-chave tuberculose Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave
sauacutede faacutermacos antituberculose
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 4: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/4.jpg)
AGRADECIMENTOS
Agradeccedilo a Deus pelas becircnccedilatildeos concedidas em minha vida e pela forccedila que me
permitiu chegar ateacute aqui
Agrave professora Andrea de Castro Perez minha orientadora neste trabalho pela
escuta paciecircncia apoio e compreensatildeo
A todos os professores do Curso de Especializaccedilatildeo em Farmacologia em especial
ao professor Antocircnio Carlos Pinheiro de Oliveira pela disponibilidade atenccedilatildeo
cuidado e auxiacutelio constante
Aos colegas de turma pela parceria que formamos durante os longos finais de
semana de estudo
Aos meus familiares que mesmo distantes sempre se mostraram presentes pelas
oraccedilotildees e torcida
Finalmente agradeccedilo ao meu parceiro de vida Hilton pelo apoio fundamental
cumplicidade companheirismo incentivo e por me fortalecer nos momentos mais
difiacuteceis
RESUMO
A tuberculose eacute um grave problema de sauacutede puacuteblica mundial representando a
segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa O Brasil faz parte de um
grupo de 22 paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo por
isso o controle desta doenccedila eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da atenccedilatildeo primaacuteria
agrave sauacutede no paiacutes O principal agente etioloacutegico da tuberculose pulmonar eacute o
Mycobacterium tuberculosis um bacilo aeroacutebio estrito aacutelcool-aacutecido resistente A via
de contaacutegio eacute quase sempre inalatoacuteria e a fonte de infecccedilatildeo habitual eacute o indiviacuteduo
baciliacutefero poreacutem o desenvolvimento da doenccedila ativa depende de fatores
relacionados agrave imunidade do hospedeiro e agrave carga bacilar infectante O diagnoacutestico
eacute feito atraveacutes da avaliaccedilatildeo do quadro cliacutenico exames bacterioloacutegicos (baciloscopia
eou cultura) e radioloacutegicos aleacutem da realizaccedilatildeo de testes moleculares Os princiacutepios
baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo medicamentosa
adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente bem como a supervisatildeo
da tomada dos medicamentos Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e
etambutol satildeo atualmente considerados como os agentes antituberculose de
primeira linha e constituem o atual esquema padratildeo para casos novos da doenccedila na
atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil O Programa Nacional de Controle da
Tuberculose preconiza que a cadeia de transmissatildeo da doenccedila seja interrompida
mediante o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de casos de tuberculose baciliacutefera
e a conclusatildeo do tratamento pelos pacientes Isso eacute um grande desafio para a sauacutede
puacuteblica jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose eacute a natildeo
adesatildeo dos pacientes ao tratamento proposto o que pode transformaacute-los em
doentes crocircnicos com microrganismos resistentes aos faacutermacos usuais Portanto eacute
fundamental que o serviccedilo e os profissionais de sauacutede tenham condutas adequadas
com abordagens que visem agrave reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da
doenccedila e agrave melhoria das estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento a fim
de reduzir as taxas de abandono e aumentar a proporccedilatildeo de cura da tuberculose
Palavras-chave tuberculose Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave
sauacutede faacutermacos antituberculose
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 5: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/5.jpg)
RESUMO
A tuberculose eacute um grave problema de sauacutede puacuteblica mundial representando a
segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa O Brasil faz parte de um
grupo de 22 paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo por
isso o controle desta doenccedila eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da atenccedilatildeo primaacuteria
agrave sauacutede no paiacutes O principal agente etioloacutegico da tuberculose pulmonar eacute o
Mycobacterium tuberculosis um bacilo aeroacutebio estrito aacutelcool-aacutecido resistente A via
de contaacutegio eacute quase sempre inalatoacuteria e a fonte de infecccedilatildeo habitual eacute o indiviacuteduo
baciliacutefero poreacutem o desenvolvimento da doenccedila ativa depende de fatores
relacionados agrave imunidade do hospedeiro e agrave carga bacilar infectante O diagnoacutestico
eacute feito atraveacutes da avaliaccedilatildeo do quadro cliacutenico exames bacterioloacutegicos (baciloscopia
eou cultura) e radioloacutegicos aleacutem da realizaccedilatildeo de testes moleculares Os princiacutepios
baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo medicamentosa
adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente bem como a supervisatildeo
da tomada dos medicamentos Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e
etambutol satildeo atualmente considerados como os agentes antituberculose de
primeira linha e constituem o atual esquema padratildeo para casos novos da doenccedila na
atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil O Programa Nacional de Controle da
Tuberculose preconiza que a cadeia de transmissatildeo da doenccedila seja interrompida
mediante o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de casos de tuberculose baciliacutefera
e a conclusatildeo do tratamento pelos pacientes Isso eacute um grande desafio para a sauacutede
puacuteblica jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose eacute a natildeo
adesatildeo dos pacientes ao tratamento proposto o que pode transformaacute-los em
doentes crocircnicos com microrganismos resistentes aos faacutermacos usuais Portanto eacute
fundamental que o serviccedilo e os profissionais de sauacutede tenham condutas adequadas
com abordagens que visem agrave reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da
doenccedila e agrave melhoria das estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento a fim
de reduzir as taxas de abandono e aumentar a proporccedilatildeo de cura da tuberculose
Palavras-chave tuberculose Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave
sauacutede faacutermacos antituberculose
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 6: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/6.jpg)
ABSTRACT
Tuberculosis is a serious public health problem worldwide representing the second
largest cause of death from infectious disease Brazil is part of a group of 22
countries that account for 80 of tuberculosis cases in the world so the control of
this disease is a strategic priority of primary health care in the country The main
etiologic agent of pulmonary tuberculosis is Mycobacterium tuberculosis a strict
aerobic bacillus acid-resistant The route of contamination is often inhalation and the
usual source of infection is the infected pacient The development of the disease
depend on factors related to host immunity and infectious bacterial load The
diagnosis is made by evaluating clinical bacteriological (smear and or culture) and
radiological tests in addition to performing molecular tests The basic principles for
the treatment of tuberculosis include the appropriate combination of medicaments
with the correct dose and lengh of time under supervision The drugs rifampicin
isoniazid pyrazinamide and ethambutol are currently considered as antituberculosis
frontline agents and are the current standard regimen for new cases in primary health
care in Brazil The National Tuberculosis Control Programme provides that the
disease transmission chain is interrupted by the diagnosis of the greatest possible
number of cases of tuberculosis bacillus and the completion of the treatment by
patients This is a major challenge for public health as a major problem in this fight
against tuberculosis is the non-adherence of patients to the proposed treatment
which can turn them into chronic patients with organisms resistant to the usual drugs
It is therefore critical that the service and health professionals have appropriate
protocols with approaches aimed at reducing the stigma that still exists around the
disease and improve strategies for patient adherence to the treatment in order to
reduce medical treatment dropout rates and increase cure rates of tuberculosis
Keywords tuberculosis Mycobacterium tuberculosis primary care to health anti-
tuberculosis drugs
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
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reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
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Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 7: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/7.jpg)
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APS Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave Sauacutede
PNCT Programa Nacional de Controle da Tuberculose
OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
WHO World Health Organization
BCG Bacilo Calmette Guerin
SINAN Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
SIM Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade
BK Bacilo de Koch
BAAR Bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes
MS Ministeacuterio da Sauacutede
R Rifampicina
H Isoniazida
Z Pirazinamida
E Etambutol
PM Peso Molecular
CYP Citocromo P450
CPmaacutex Pico da concentraccedilatildeo
CIM Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
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reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
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Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 8: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/8.jpg)
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO 08
2 OBJETIVOS 10
3 METODOLOGIA 11
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE 12
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO 17
51 Agente infeccioso 17
52 Contaacutegio 20
53 Patogecircnese 21
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas 24
6 DIAGNOacuteSTICO 26
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL 29
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano 29
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria 31
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica 34
731 Isoniazida 34
732 Rifampicina 40
733 Pirazinamida 43
734 Etambutol 48
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo 51
75 Medidas profilaacuteticas contra a tuberculose 51
751 Quimioprofilaxia 52
752 Vacinaccedilatildeo BCG 53
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE 54
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS 56
REFEREcircNCIAS 58
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 9: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/9.jpg)
8
1 INTRODUCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma das doenccedilas mais antigas de que se tem conhecimento foi
detectada em muacutemias egiacutepcias haacute 3400 anos antes de Cristo (CAMPOS 2006
SALDIVA et al 2011) Na atualidade continua a merecer atenccedilatildeo especial dos
profissionais de sauacutede e da sociedade como um todo jaacute que se apresenta como
grave problema de sauacutede puacuteblica no Brasil e no mundo sendo a segunda doenccedila
infecciosa que mais causa morte em humanos1 Por isso exige o desenvolvimento
de estrateacutegias para o seu controle considerando aspectos humanitaacuterios
econocircmicos e de sauacutede puacuteblica (BRASIL 2011 GUMBO 2012 BARBOSA et al
2014)
Anualmente o Brasil ainda registra cerca de 45 mil oacutebitos por tuberculose (BRASIL
2011) A maioria dos oacutebitos eacute evitaacutevel jaacute que as pessoas infectadas podem ter
acesso a serviccedilos de sauacutede para o diagnoacutestico e o tratamento eacute fornecido
gratuitamente Os regimes de tratamento com os faacutermacos de primeira linha podem
curar cerca de 90 dos casos e estatildeo disponiacuteveis haacute deacutecadas nos serviccedilos de
sauacutede (WHO 2014)
O controle da tuberculose eacute uma das estrateacutegicas prioritaacuterias da Atenccedilatildeo Primaacuteria agrave
Sauacutede (APS) no Brasil com atuaccedilatildeo em todo o territoacuterio nacional (BRASIL 2006)
Para o controle dessa doenccedila eacute necessaacuterio que os serviccedilos de sauacutede realizem de
maneira eficiente e rotineira as atividades de identificaccedilatildeo precoce dos casos novos
intervenccedilatildeo raacutepida em grupos de maior risco promoccedilatildeo da adesatildeo ao tratamento e
prevenccedilatildeo do oacutebito especialmente nas aacutereas de maior transmissatildeo da doenccedila
Aleacutem disso eacute de grande importacircncia que exista uma vigilacircncia epidemioloacutegica
efetiva para orientar decisotildees dos gestores da sauacutede relativas a este programa
(BIERRENBACH et al 2007)
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) estaacute integrado na rede de
serviccedilos de sauacutede sendo desenvolvido por intermeacutedio de um programa unificado
executado em conjunto pelas esferas federal estadual e municipal O programa
________________________
1 Atualmente a siacutendrome de imunodeficiecircncia adquirida (AIDS) eacute a doenccedila infecciosa de maior
mortalidade em humanos no mundo
9
preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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![Page 10: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/10.jpg)
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preconiza como uma das estrateacutegias de erradicaccedilatildeo da doenccedila interromper a cadeia
de transmissatildeo mediante a descoberta e o tratamento dos casos de tuberculose
baciliacutefera Para isso torna-se essencial o diagnoacutestico do maior nuacutemero possiacutevel de
casos e que estes pacientes concluam o tratamento o que representa um grande
desafio jaacute que um dos principais problemas no combate agrave tuberculose refere-se a
natildeo adesatildeo dos pacientes agrave terapia (BRASIL 2011)
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2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
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reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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10
2 OBJETIVOS
Delinear o tratamento preconizado na atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede no Brasil para
o controle da tuberculose pulmonar e pleural e os aspectos farmacoloacutegicos
dos faacutermacos de primeira linha utilizados
Revisar a literatura em busca de dados epidemioloacutegicos recentes
Descrever a fisiopatologia da infecccedilatildeo e os meacutetodos diagnoacutesticos utilizados
Discutir a importacircncia e o papel do farmacecircutico na equipe de sauacutede
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3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
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reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
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Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
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meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
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drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 12: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/12.jpg)
11
3 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo realizado atraveacutes de revisatildeo da literatura sobre a temaacutetica da
doenccedila tuberculose no Brasil e no mundo Para o levantamento dos artigos
realizou-se uma busca nas seguintes bases de dados Portal de Perioacutedicos
CAPESMEC Scielo e LILACS utilizando as palavras-chave tuberculose
Mycobacterium tuberculosis atenccedilatildeo primaacuteria agrave sauacutede e faacutermacos antituberculose
Os criteacuterios de inclusatildeo definidos para a seleccedilatildeo dos artigos foram artigos
publicados em portuguecircs inglecircs ou espanhol que estavam disponiacuteveis na iacutentegra e
que foram publicados e indexados nos referidos bancos de dados no periacuteodo de
2000 a 2015 Aleacutem disso foram utilizados para a pesquisa livros claacutessicos de
Farmacologia Microbiologia e Patologia em suas ediccedilotildees mais recentes bem como
publicaccedilotildees e recomendaccedilotildees da Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede e do Ministeacuterio da
Sauacutede do Brasil
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
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![Page 13: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/13.jpg)
12
4 ASPECTOS EPIDEMIOLOacuteGICOS DA TUBERCULOSE
A tuberculose eacute a segunda maior causa de morte por doenccedila infecciosa
mundialmente e de acordo com as uacuteltimas estimativas da Organizaccedilatildeo Mundial de
Sauacutede (OMS) no ano de 2013 foram detectados 90 milhotildees de casos novos em
todo mundo e 15 milhatildeo de oacutebitos por tuberculose sendo 11 milhotildees entre as
pessoas HIV-negativos e 04 milhatildeo entre as pessoas HIV-positivas (WHO 2014)
O Brasil faz parte do grupo dos 22 paiacuteses de alta carga priorizados pela OMS que
satildeo os paiacuteses que concentram 80 dos casos de tuberculose no mundo e
atualmente ocupa a 16ordf posiccedilatildeo em nuacutemero absoluto de casos No paiacutes no periacuteodo
de 2005 a 2014 foram diagnosticados em meacutedia 73 mil casos novos de
tuberculose por ano e em 2013 ocorreram 4577 oacutebitos (BRASIL 2015)
A doenccedila apresenta distribuiccedilatildeo desigual nas populaccedilotildees dependendo das
caracteriacutesticas bioloacutegicas sociais culturais e econocircmicas particulares Estudos
apontam maior ocorrecircncia de casos em pessoas com baixa escolaridade
condicionante de sua situaccedilatildeo de sauacutede e de seu acesso aos serviccedilos de sauacutede
(BARBOSA et al 2014)
Haacute maior prevalecircncia da tuberculose em indiviacuteduos do sexo masculino decorrente
de fatores como maior exposiccedilatildeo a riscos relativos em ambientes de trabalho
alcoolismo e tabagismo aleacutem de retardo na procura de serviccedilos de sauacutede pelos
homens (BARBOSA et al 2014) Embora a maioria dos casos e oacutebitos por
tuberculose ocorra entre homens a prevalecircncia da doenccedila entre as mulheres
tambeacutem eacute alta De acordo com dados da OMS em 2013 havia uma estimativa de
33 milhotildees de casos e 510 mil mortes por tuberculose entre as mulheres no mundo
(WHO 2014)
Nas uacuteltimas deacutecadas tem sido observada a elevaccedilatildeo das taxas de incidecircncia e
mortalidade por tuberculose em idosos Esta transiccedilatildeo etaacuteria pode ser devido ao
aumento (relativo e absoluto) da populaccedilatildeo idosa no Brasil consequecircncia da
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 14: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/14.jpg)
13
reduccedilatildeo da mortalidade precoce e do aumento da expectativa de vida bem como ao
fato dos idosos terem vivido em deacutecadas em que a transmissatildeo de tuberculose era
mais elevada e a possibilidade de infecccedilatildeo cumulativa aleacutem do risco aumentado de
desenvolvimento da doenccedila devido agrave imunodeficiecircncia proacutepria da idade
(BIERRENBACH et al 2007 BARBOSA et al 2014)
Os idosos apresentam uma maior probabilidade de desenvolverem formas atiacutepicas
de tuberculose aleacutem das associaccedilotildees desta com outras doenccedilas Isso pode
contribuir para atrasos no diagnoacutestico e iniacutecio do tratamento o que determina
elevada mortalidade nessa faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al
2007 BARBOSA et al 2014)
Por outro lado houve uma reduccedilatildeo do nuacutemero absoluto de casos da mortalidade
proporcional e das taxas de mortalidade em crianccedilas Isso pode ser consequente da
diminuiccedilatildeo da incidecircncia de tuberculose na populaccedilatildeo adulta especialmente da
forma pulmonar baciliacutefera altamente contagiosa que representa a principal fonte de
infecccedilatildeo para as crianccedilas Aleacutem disso o aumento da cobertura vacinal por BCG no
Brasil e a eficaacutecia da vacinaccedilatildeo contribuem para a diminuiccedilatildeo da incidecircncia nesta
faixa etaacuteria (CHAIMOWICZ 2001 BIERRENBACH et al 2007)
Apesar do grande nuacutemero de mortes e casos novos detectados desde 1993
quando a OMS declarou a tuberculose como uma emergecircncia de sauacutede puacuteblica
mundial grandes progressos foram feitos Globalmente a taxa de mortalidade caiu
45 desde 1990 e as taxas de incidecircncia de tuberculose estatildeo sendo reduzidas na
maior parte do mundo Entre 2000 e 2013 estima-se que 37 milhotildees de vidas foram
salvas no mundo atraveacutes de um diagnoacutestico eficaz e tratamento correto (WHO
2014)
Em 2001 foi fundada a Stop TB Partnership que tem como missatildeo garantir
tratamento de alta qualidade e atender cada pessoa que eacute vulneraacutevel agrave tuberculose
A meta deste programa eacute reduzir em 50 a prevalecircncia e a mortalidade por
tuberculose em 2015 em todo mundo em comparaccedilatildeo com os dados do ano de
1990 (WHO 2006) De acordo com o Relatoacuterio Global da Tuberculose da OMS o
14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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14
Brasil atingiu todas as metas internacionais relacionadas agrave incidecircncia prevalecircncia e
mortalidade por tuberculose (BRASIL 2015)
No ano de 2014 foram diagnosticados 67966 casos novos de tuberculose no Brasil
De acordo com a figura 1 eacute observada uma reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia no
paiacutes que passou de 415 por 100 mil habitantes em 2005 para 335 por 100 mil
habitantes em 2014 o que corresponde a uma reduccedilatildeo meacutedia de 23 ao ano
nesse periacuteodo (BRASIL 2015)
Figura 1 ndash Coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil 2005-2014
Fonte Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatiacutestica (IBGE) (BRASIL 2015)
Os valores do coeficiente de incidecircncia variaram muito entre os estados sendo que
o menor valor foi encontrado no estado de Goiaacutes e o maior no estado do Amazonas
de 110 a 684 por 100 mil habitantes respectivamente De acordo com dados do
Sistema de Informaccedilatildeo de Agravos de Notificaccedilatildeo (SINAN) no ano de 2013 o
estado de Minas Gerais apresentou coeficiente de incidecircncia de 174 por 100 mil
habitantes jaacute a capital Belo Horizonte apresentou coeficiente de 245 por 100 mil
habitantes acima da meacutedia do estado (BRASIL 2015) O maior coeficiente de
incidecircncia em Belo Horizonte pode ser decorrente do acesso agrave assistecircncia agrave sauacutede
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 16: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/16.jpg)
15
na capital ser maior que nas cidades do interior do estado gerando mais
atendimentos e notificaccedilotildees de diagnoacutestico
Apesar da reduccedilatildeo do coeficiente de incidecircncia da tuberculose no Brasil ainda
restam desafios para a reduccedilatildeo do nuacutemero de casos da doenccedila visto que o paiacutes
ainda registra cerca de 73 mil casos novos por ano (BRASIL 2015)
O coeficiente de mortalidade por tuberculose tambeacutem apresentou reduccedilatildeo no
periacuteodo de 2004 a 2013 como eacute mostrado na figura 2 No ano de 2013 o estado de
Minas Gerais apresentou coeficiente de 11 por 100 mil habitantes e a capital Belo
Horizonte de 10 por 100 mil habitantes ambos tiveram menor risco de morte por
tuberculose que o total do paiacutes que foi de 23 por 100 mil habitantes (BRASIL
2015)
Figura 2 ndash Coeficiente de mortalidade por tuberculose no Brasil 2004-2013
Fonte Sistema de Informaccedilotildees sobre Mortalidade (SIM) Instituto Brasileiro de Geografia e Estatiacutestica
(IBGE) (BRASIL 2015)
Eacute recomendaccedilatildeo mundial que a proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera seja de 850 juntamente com uma proporccedilatildeo de abandono de
tratamento abaixo de 50 e agrave taxa de detecccedilatildeo acima de 70 Estes fatores
aliados possibilitam reduccedilatildeo da incidecircncia em torno de 50 a 100 ao ano
auxiliando no controle da tuberculose no paiacutes (BRASIL 2015)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 17: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/17.jpg)
16
Um dado preocupante para o estado de Minas Gerais e a capital Belo Horizonte eacute
relativo agrave proporccedilatildeo de cura de casos novos de tuberculose pulmonar baciliacutefera um
dos indicadores prioritaacuterios para o controle da tuberculose que em 2013 foi de
apenas 672 e 623 respectivamente Os valores encontrados estatildeo abaixo do
percentual do paiacutes que registrou 725 de cura no ano de 2013 e tambeacutem satildeo
inferiores ao que eacute preconizado pela OMS (BRASIL 2015)
Aleacutem disso as taxas de abandono do tratamento de casos novos de tuberculose
pulmonar baciliacutefera estatildeo muito acima de 50 no estado de Minas Gerais sendo
registrados 90 de abandono em 2013 Jaacute em Belo Horizonte esta proporccedilatildeo foi
ainda mais alta alcanccedilando 127 o que superou a meacutedia nacional de 109 de
abandono do tratamento em casos novos (BRASIL 2015)
A alta taxa de abandono e baixa taxa de cura corroboram com a assertiva de
fragilidade nos serviccedilos de sauacutede locais A efetividade limitada da atenccedilatildeo baacutesica
em diversas partes do paiacutes leva comumente a retardo eou inadequaccedilatildeo no
tratamento dos doentes com tuberculose que acabam desenvolvendo quadros mais
arrastados da doenccedila com baixa porcentagem de cura e elevado nuacutemero de
abandono do tratamento (BARBOSA et al 2014)
Diante dos problemas enfrentados a OMS estabeleceu no ano de 2013 uma
estrateacutegia global e metas para a prevenccedilatildeo cuidado e controle da tuberculose a
partir do ano de 2015 intitulada ldquoGlobal strategy and targets for tuberculosis
preventioncare and control after 2015rdquo na qual estabelece metas desafiadoras para
os paiacuteses no futuro tendo como visatildeo ldquoum mundo livre de tuberculose zero mortes
adoecimento e sofrimento devido agrave doenccedilardquo Neste relatoacuterio estabelece metas para
os anos de 2025 e 2035 bem como o objetivo de acabar com a epidemia global de
tuberculose (WHO 2013)
Para o alcance desse compromisso a Stop TB Partnership lanccedilou o tema
ldquoAlcanccedilando os 3 milhotildees de casos natildeo detectados rastrear tratar e curar a todosrdquo
A mobilizaccedilatildeo visa marcar o compromisso poliacutetico e social em busca da eliminaccedilatildeo
da tuberculose como um problema de sauacutede puacuteblica mundial (BRASIL 2015)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 18: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/18.jpg)
17
5 FISIOPATOLOGIA DA INFECCcedilAtildeO
A tuberculose eacute uma doenccedila infecciosa granulomatosa crocircnica causada por
micobacteacuterias tipicamente pelo complexo Mycobacterium tuberculosis Pode afetar
qualquer oacutergatildeo ou tecido sendo mais comum o acometimento dos pulmotildees Eacute
caracteriacutestico da doenccedila o desenvolvimento de necrose caseosa nos centros dos
granulomas tuberculosos (HUSAIN 2013)
51 Agente infeccioso
As micobacteacuterias pertencem ao gecircnero Mycobacterium famiacutelia Mycobacteriaceae
sub-ordem Corynebacteriaceae ordem Actinomycetales O gecircnero Mycobacterium
compreende cerca de 100 espeacutecies a maioria saproacutefitas de vida livre (BRASIL
2002 CAMPOS 2006)
O bacilo Mycobacterium tuberculosis foi identificado por Robert Koch em 1882
sendo por isso tambeacutem chamado de bacilo de Koch (BK) em sua homenagem
(BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
O M tuberculosis eacute a espeacutecie-tipo do gecircnero Mycobacterium Dessa forma natildeo eacute
uma espeacutecie uacutenica mas sim um complexo de espeacutecies com 999 de similaridade
em niacutevel de nucleotiacutedeo O complexo eacute constituiacutedo pelas espeacutecies M tuberculosis
(typus humanos) M bovis M canettii e M microtti Todos causam tuberculose
sendo mais comum em humanos a infecccedilatildeo pelo M tuberculosis (BRASIL 2002
CAMPOS 2006 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As caracteriacutesticas que permitem diferenciar os bacilos do complexo M tuberculosis
das outras micobacteacuterias satildeo a presenccedila das sequecircncias geneacuteticas IS6110 IS1081
e mpb70 a ausecircncia de pigmentaccedilatildeo das colocircnias a ausecircncia de crescimento em
18
meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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meio com 500gmL de p-nitrobenzoato (PNB) 5 de cloreto de soacutedio catalase
termoestaacutevel e arilsulfatase e ausecircncia de crescimento a 45degC (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias satildeo denominadas bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) o que
significa que quando satildeo coradas a quente com fucsina fenicada de Ziehl ou a frio
com auramina (propriedade utilizada na teacutecnica de coloraccedilatildeo de Ziehl-Neelsen)
reteacutem os corantes natildeo podendo ser descoradas apoacutes lavagens com aacutecido ou aacutelcool
etiacutelico (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014
MURRAY et al 2014)
As bacteacuterias do complexo M tuberculosis satildeo bacilos aeroacutebios retos ou ligeiramente
curvos imoacuteveis natildeo formadores de esporos natildeo encapsulados que medem de 02
a 06 microm de diacircmetro por 1 a 10 microm de comprimento As colocircnias dessas
micobacteacuterias ou apresentam uma coloraccedilatildeo castanho-brilhante ou natildeo satildeo
pigmentadas e dificilmente podem ser corados pelo meacutetodo de Gram No entanto
satildeo considerados como bacteacuterias Gram-positivas pela estrutura baacutesica da sua
parede celular que eacute tiacutepica destas bacteacuterias uma membrana plasmaacutetica interna
recoberta por uma camada espessa de peptidoglicano e ausecircncia de membrana
externa (BRASIL 2002 CAMPOS 2006 MURRAY et al 2014)
Figura 3 ndash Colocircnias de M tuberculosis em aacutegar Loumlwenstein-Jensen apoacutes oito semanas de incubaccedilatildeo
Fonte Murray et al 2014
As propriedades de crescimento sobre o aacutegar satildeo utilizadas para dividir as
micobacteacuterias em dois grupos organismos de crescimento raacutepido que satildeo visiacuteveis a
olho nu em sete dias e satildeo suscetiacuteveis aos antimicrobianos usados contra outros
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tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
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dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 20: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/20.jpg)
19
tipos de bacteacuterias e os organismos de crescimento lento que soacute satildeo visiacuteveis mais
tarde e tendem a ser suscetiacuteveis aos antimicrobianos especificamente desenvolvidos
para as micobacteacuterias (GUMBO 2012) O M tuberculosis e as espeacutecies intimamente
relacionadas do complexo satildeo bacteacuterias de crescimento lento (MURRAY et al
2014) consumindo cerca de 20 horas para a duplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et
al 2012)
Aleacutem dessas caracteriacutesticas uma peculiaridade importante eacute o agrupamento dos
bacilos em forma de ramos alongados e tortuosos conhecidos como cordas A
observaccedilatildeo de cordas agrave baciloscopia eacute uma indicaccedilatildeo de que se trata de
micobacteacuterias do complexo M tuberculosis (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Figura 4 ndash Esfregaccedilo de tecido pulmonar evidenciando o arranjo em forma de cordatildeo do M
tuberculosis corado em vermelho Fonte Tortora et al 2012
O termo Mycobacterium do grego ldquomycosrdquo refere-se agrave aparecircncia de cera das
micobacteacuterias que eacute decorrente da composiccedilatildeo de suas paredes celulares
constituiacutedas em mais de 60 por lipiacutedeos principalmente aacutecidos graxos micoacutelicos
(aacutecidos graxos de cadeia longa) A parede celular rica em liacutepides forma uma barreira
hidrofoacutebica o que confere resistecircncia agrave dessecaccedilatildeo agrave descoloraccedilatildeo por aacutelcool e
aacutecido e a diversos agentes quiacutemicos Isso impede que diversos compostos
farmacoloacutegicos cheguem agrave membrana celular bacteriana ou ao citosol Aleacutem disso o
alto conteuacutedo lipiacutedico da parede celular eacute responsaacutevel por importantes efeitos
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 21: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/21.jpg)
20
bioloacutegicos como a induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (BRASIL 2002 CAMPOS
2006 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012 BROOKS et al 2014)
As micobacteacuterias apresentam uma abundacircncia de bombas de efluxo na membrana
celular que bombeiam agentes quiacutemicos potencialmente prejudiciais do citoplasma
para o espaccedilo extracelular Estas proteiacutenas de transporte satildeo responsaacuteveis pela
resistecircncia intriacutenseca das micobacteacuterias agrave maioria dos antimicrobianos padrotildees
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Outra forma de defesa das micobacteacuterias eacute a
propensatildeo de alguns bacilos a se esconderem no interior das ceacutelulas do paciente
Dessa forma criam uma barreira fisicoquiacutemica extra que deveraacute ser atravessada
pelos agentes antimicrobianos para que sejam eficazes (GUMBO 2012)
Uma peculiaridade das micobacteacuterias eacute a capacidade de entrarem em estado de
dormecircncia no qual sobrevivem sem se dividir Isso apresenta um significado cliacutenico
importante jaacute que a tuberculose frequentemente representa a reativaccedilatildeo de uma
infecccedilatildeo antiga subcliacutenica ocorrida vaacuterios anos antes Este estado de dormecircncia
permite que os bacilos permaneccedilam em pequenos grupos populacionais o que
dificulta de uma maneira geral a erradicaccedilatildeo da doenccedila (BRASIL 2002)
52 Contaacutegio
A via de infecccedilatildeo tuberculosa eacute quase sempre inalatoacuteria Em situaccedilotildees excepcionais
a infecccedilatildeo pode ser feita por inoculaccedilatildeo direta do bacilo A fonte de infecccedilatildeo habitual
eacute o indiviacuteduo baciliacutefero isto eacute portador da forma pulmonar da doenccedila com
baciloscopia de escarro positiva que ao tossir espirrar ou falar elimina gotiacuteculas de
secreccedilatildeo com as micobacteacuterias no ar ambiente (BRASIL 2002 CAMPOS 2006
BRASIL 2011 HUSAIN 2013) As formas exclusivamente extrapulmonares natildeo
transmitem a doenccedila (BRASIL 2011) Segundo Souza e Vasconcelos (2005) o
espirro ou tosse de um indiviacuteduo baciliacutefero joga no ar cerca de dois milhotildees de
bacilos que permanecem em suspensatildeo durante horas
21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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21
As partiacuteculas contaminadas com os bacilos (gotiacuteculas de Fluumlgge) apresentam
tamanhos variados As gotiacuteculas mais pesadas depositam-se rapidamente e as mais
leves permanecem em suspensatildeo no ar que ao serem expostas ao vento e aos
raios solares satildeo ressecadas e passam a ter volume ainda menor Somente os
nuacutecleos secos das gotiacuteculas (nuacutecleo de Wells) podem atingir os bronquiacuteolos e
alveacuteolos pulmonares As gotiacuteculas meacutedias satildeo na sua maioria retidas pela mucosa
do trato respiratoacuterio superior e removidas dos brocircnquios atraveacutes dos movimentos
muco-ciliares Os bacilos removidos satildeo deglutidos inativados pelo suco gaacutestrico e
eliminado nas fezes (BRASIL 2002 CAMPOS 2006)
As correntes de ar dispersando as partiacuteculas no ambiente a luz ultravioleta solar e a
radiaccedilatildeo gama destruindo os bacilos satildeo fatores ambientais que reduzem as
possibilidades das partiacuteculas infectantes serem inaladas Se a inalaccedilatildeo dos nuacutecleos
de Wells acontecer esses indiviacuteduos passam a ser chamados de infectados
Entretanto a probabilidade dessa infecccedilatildeo evoluir para doenccedila depende de fatores
ligados agrave carga bacteriana e agraves defesas imunes do indiviacuteduo (BRASIL 2002
SALDIVA et al 2011 HUSAIN 2013 MURRAY et al 2014) De um modo geral
estima-se que 10 dos infectados desenvolveratildeo a doenccedila sendo que o risco de
adoecimento eacute maior nos dois primeiros anos apoacutes a infecccedilatildeo (BRASIL 2002
CAMPOS 2006)
53 Patogecircnese
Como exposto anteriormente a tuberculose representa uma doenccedila da imunidade
Dessa forma condiccedilotildees que reduzem o sistema imunoloacutegico do hospedeiro como
desnutriccedilatildeo alcoolismo faacutermacos imunossupressores bem como a co-infecccedilatildeo com
o viacuterus da AIDS aumentam a incidecircncia e a gravidade da doenccedila (SALDIVA et al
2011 MURRAY et al 2014) Aleacutem disso a produccedilatildeo e o desenvolvimento de
lesotildees assim como sua cicatrizaccedilatildeo ou progressatildeo satildeo tambeacutem determinados pelo
nuacutemero de micobacteacuterias inoculadas (dose infectante) e pela subsequente
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 23: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/23.jpg)
22
multiplicaccedilatildeo dos bacilos (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014 MURRAY et
al 2014)
O bacilo possui trecircs componentes baacutesicos em sua parede celular que
desempenham funccedilotildees determinadas na reaccedilatildeo inflamatoacuteria (1) lipiacutedeos que satildeo
responsaacuteveis pela ativaccedilatildeo de monoacutecitos e macroacutefagos e sua posterior
transformaccedilatildeo em ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes multinucleadas aleacutem de
contribuiacuterem para induccedilatildeo da formaccedilatildeo de granuloma (2) proteiacutenas
(tuberculoproteiacutenas) que conferem sensibilizaccedilatildeo ao bacilo e contribuem para a
formaccedilatildeo de ceacutelulas epitelioacuteides e ceacutelulas gigantes aleacutem de uma variedade de
anticorpos (3) carboidratos responsaacuteveis pela reaccedilatildeo neutrofiacutelica (SALDIVA et al
2011 BROOKS et al 2014)
Quando um hospedeiro entra em contato pela primeira vez com o bacilo denomina-
se primoinfecccedilatildeo ou tuberculose primaacuteria que eacute uma forma de doenccedila que se
desenvolve em pacientes natildeo expostos e portanto natildeo sensibilizados (SALDIVA et
al 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
Apoacutes a infecccedilatildeo pela micobacteacuteria o hospedeiro isola os patoacutegenos em uma lesatildeo
fechada denominada tubeacuterculo uma caracteriacutestica que originou o nome da doenccedila
Os tubeacuterculos bacilares que alcanccedilam os alveacuteolos pulmonares desencadeiam uma
reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo ingeridos pelos macroacutefagos mas alguns frequentemente
sobrevivem Neste estaacutegio haacute presenccedila da infecccedilatildeo poreacutem sem sintomas da doenccedila
(SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012)
Os tubeacuterculos multiplicam-se no interior dos macroacutefagos o que gera uma resposta
quimiotaacutetica com a liberaccedilatildeo de citocinas e linfocinas que atraem macroacutefagos
adicionais e outras ceacutelulas de defesa como monoacutecitos e neutroacutefilos
polimorfonucleares Alguns macroacutefagos desenvolvem maior habilidade de eliminar o
microrganismo poreacutem a maioria natildeo tem sucesso e podem ser mortos pelo bacilo
Entretanto estas ceacutelulas de defesa liberam enzimas e citocinas que causam uma
lesatildeo pulmonar inflamatoacuteria (TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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23
Apoacutes algumas semanas os sintomas da doenccedila aparecem agrave medida que muitos
macroacutefagos morrem liberando bacilos do tubeacuterculo e formando um centro caseoso
nele Os bacilos aeroacutebios natildeo crescem bem neste local poreacutem muitos permanecem
dormentes nestes focos por deacutecadas o que determina a tuberculose latente Tais
pacientes estatildeo infectados poreacutem natildeo apresentam a doenccedila ativa e natildeo podem
transmitir os bacilos a outras pessoas Ainda assim condiccedilotildees que comprometam a
funccedilatildeo imune do hospedeiro podem desencadear uma reativaccedilatildeo posterior da
infecccedilatildeo (TORTORA et al 2012 HUSSAIN 2013 MURRAY et al 2014)
Quando a doenccedila eacute interrompida neste estaacutegio ocorre uma cicatrizaccedilatildeo lenta de
modo que todo o exsudato eacute absorvido contendo o avanccedilo do bacilo Em
sequecircncia haacute a calcificaccedilatildeo das lesotildees formando o complexo primaacuterio ou complexo
de Ghon O complexo primaacuterio pode evoluir para cura atraveacutes da eliminaccedilatildeo do
microrganismo e processo reparativo de cicatrizaccedilatildeo e calcificaccedilatildeo das lesotildees
deixando apenas uma pequena sequela nos pulmotildees (SALDIVA et al 2011
TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
Entretanto se as defesas do hospedeiro falharem a infecccedilatildeo pode progredir
processo denominado liquefaccedilatildeo Neste processo haacute o aumento do centro caseoso
formando uma cavidade tuberculosa cheia de ar fora dos macroacutefagos onde
acontece a multiplicaccedilatildeo dos bacilos aeroacutebios A extensatildeo da necrose caseosa nos
granulomas eacute proporcional agrave carga de bacilos e ao grau de hipersensibilidade do
hospedeiro A liquefaccedilatildeo continua ateacute ocorrer o rompimento do tubeacuterculo o que
permite que os bacilos liberados atinjam os bronquiacuteolos e entatildeo se disseminem
atraveacutes dos pulmotildees para os sistemas circulatoacuterio e linfaacutetico dando origem agrave doenccedila
tuberculose (SALDIVA et al 2011 TORTORA et al 2012 MURRAY et al 2014)
A tuberculose secundaacuteria tambeacutem conhecida como tuberculose de reinfecccedilatildeo
(endoacutegena ou exoacutegena) ou tuberculose do adulto eacute um padratildeo de doenccedila que surge
em hospedeiros previamente sensibilizados Pode surgir logo apoacutes a primaacuteria
poreacutem eacute mais comum ocorrer com a reativaccedilatildeo de lesotildees primaacuterias dormentes
quando haacute queda da imunidade do hospedeiro Essa reativaccedilatildeo pode acontecer
muitas deacutecadas apoacutes a infecccedilatildeo inicial com a multiplicaccedilatildeo dos bacilos dormentes
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 25: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/25.jpg)
24
dando origem a novos granulomas e a novas lesotildees Em outros casos pode surgir
em indiviacuteduos que tiveram a primoinfecccedilatildeo curada bacteriologicamente e sofrem
reinfecccedilatildeo exoacutegena devido agrave queda na proteccedilatildeo proporcionada pela doenccedila
primaacuteria ou agrave inoculaccedilatildeo de uma dose infectante alta (SALDIVA et al 2011
BROOKS et al 2014) Independente da origem do bacilo menos de 5 dos
pacientes com a doenccedila primaacuteria desenvolve a tuberculose secundaacuteria (BROOKS et
al 2014)
54 Manifestaccedilotildees cliacutenicas
As manifestaccedilotildees cliacutenicas da tuberculose pulmonar podem ser variadas Na maioria
das vezes ocorre febre habitualmente moderada persistente por mais de quinze
dias e frequentemente vespertina Outros sintomas claacutessicos satildeo tosse persistente
produtiva ou natildeo (com muco e eventualmente sangue) sudorese noturna
irritabilidade anorexia2 emagrecimento e adinamia3 (BRASIL 2002 SOUZA e
VASCONCELOS 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
A presenccedila de tosse produtiva por trecircs semanas ou mais caracteriza o sintomaacutetico
respiratoacuterio (BRASIL 2002) Eacute recomendaccedilatildeo mundial realizar a busca ativa do
indiviacuteduo sintomaacutetico respiratoacuterio o que deve ser uma estrateacutegia priorizada nos
serviccedilos de sauacutede em todos os niacuteveis de complexidade Eacute de fundamental
importacircncia identificar precocemente os casos baciacuteliferos para interromper a cadeia
de transmissatildeo da tuberculose (BRASIL 2011)
Eacute estimada na populaccedilatildeo geral que cerca de 80 dos casos de tuberculose sejam
da forma pulmonar e 20 sejam extrapulmonar Como a forma pulmonar da doenccedila
eacute a forma infectante eacute esperada maior prevalecircncia desses casos Na APS eacute
realizado o acompanhamento da tuberculose pulmonar e pleural As demais formas
extrapulmonares estatildeo geralmente associadas a casos de imunodepressatildeo ou
infecccedilotildees concomitantes como infecccedilatildeo pelo HIV (BARBOSA et al 2014) e devem
ser acompanhadas em locais de referecircncia secundaacuteria ou terciaacuteria As
________________________
2 Anorexia diminuiccedilatildeo ou perda de apetite
3 Adinamia reduccedilatildeo da forccedila muscular fraqueza debilidade muscular
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 26: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/26.jpg)
25
manifestaccedilotildees extrapulmonares dependem do sistema do oacutergatildeo envolvido (HUSAIN
2013)
A tuberculose pleural cursa com dor toraacutecica do tipo pleuriacutetica Em 70 dos
pacientes ocorre astenia4 emagrecimento e anorexia Febre com tosse seca eacute
comum em cerca de 60 dos indiviacuteduos acometidos pela doenccedila A dispneia5 pode
aparecer somente nos casos com maior tempo de evoluccedilatildeo dos sintomas
Eventualmente a tuberculose pleural apresenta-se clinicamente simulando
pneumonia bacteriana aguda (BRASIL 2011 HUSAIN 2013)
________________________
4 Astenia perda ou diminuiccedilatildeo da forccedila fiacutesica
5 Dispneia dificuldade de respirar falta de ar
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 27: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/27.jpg)
26
6 DIAGNOacuteSTICO
O diagnoacutestico cliacutenico-epidemioloacutegico da tuberculose eacute feito atraveacutes da anaacutelise das
diferentes manifestaccedilotildees cliacutenicas Dessa forma devem ser investigados
individualmente todos os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente (BRASIL
2011) Para o diagnoacutestico da tuberculose pulmonar aleacutem da avaliaccedilatildeo do quadro
cliacutenico devem ser realizados exames bacterioloacutegicos (baciloscopia eou cultura) e
radioloacutegicos (FERREIRA et al 2005)
A baciloscopia eacute um meacutetodo diagnoacutestico simples e de baixo custo que identifica os
bacilos aacutelcool-aacutecido resistentes (BAAR) poreacutem apresenta baixa sensibilidade pois a
positividade do exame soacute eacute alcanccedilada com uma contagem significante de bacilos
(5000cmsup3) Isso acarreta uma grande probabilidade da ocorrecircncia de falsos-
negativos tanto em funccedilatildeo do estaacutegio inicial da doenccedila tendo em vista que o bacilo
apresenta um crescimento lento quanto devido agrave imunidade do indiviacuteduo que pode
manter os niacuteveis de infecccedilatildeo controlados (FERREIRA et al 2005)
A teacutecnica mais utilizada no Brasil eacute a pesquisa do BAAR pelo meacutetodo de Ziehl-
Nielsen realizada atraveacutes do esfregaccedilo de amostra cliacutenica com observaccedilatildeo ao
microscoacutepio de campo claro O escarro eacute a amostra clinica mais utilizada O material
colhido deve ser proveniente da aacutervore brocircnquica obtido por tosse profunda apoacutes a
lavagem preacutevia da boca Deve ser realizada em no miacutenimo duas amostras sendo
uma delas na ocasiatildeo da primeira consulta e a outra independentemente do
resultado da primeira na manhatilde do dia seguinte preferencialmente ao despertar O
resultado da baciloscopia eacute expresso em cruzes (+ ++ ou +++) conforme a
quantidade de bacilos encontrada por campo (BRASIL 2008 BRASIL 2011)
A cultura eacute um meacutetodo de elevada especificidade e sensibilidade no diagnoacutestico da
tuberculose considerada padratildeo-ouro para confirmaccedilatildeo da doenccedila Entretanto
apresenta como desvantagem o diagnoacutestico tardio devido agrave lenta reproduccedilatildeo do
bacilo que pode durar de quatro a oito semanas Isso pode influenciar no controle
da doenccedila pois o diagnoacutestico precoce interrompe o ciclo de transmissatildeo Por isso
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 28: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/28.jpg)
27
no Brasil a maioria dos pacientes inicia o tratamento somente com base no
diagnoacutestico cliacutenico-radioloacutegico e da baciloscopia Os meacutetodos claacutessicos para cultura
de micobacteacuterias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura soacutelidos
mais comumente os soacutelidos agrave base de ovo Loumlwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh
(FERREIRA et al 2005 BRASIL 2011 HUSAIN 2013 BROOKS et al 2014)
O teste de sensibilidade eacute um meacutetodo secundaacuterio que avalia em geral os faacutermacos
isoniazida rifampicina etambutol pirazinamida e estreptomicina Eacute importante para
auxiliar na seleccedilatildeo dos medicamentos e garantir a eficaacutecia do tratamento (BRASIL
2011 BROOKS et al 2014) Os meacutetodos disponiacuteveis no Brasil satildeo o meacutetodo das
proporccedilotildees que utiliza meio soacutelido e portanto tem seu resultado apoacutes 42 dias de
incubaccedilatildeo e os meacutetodos que utilizam o meio liacutequido com resultados disponiacuteveis
apoacutes 5 a 13 dias (BRASIL 2011)
A radiografia de toacuterax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita cliacutenica de
tuberculose pulmonar Entretanto ateacute 15 dos casos de tuberculose pulmonar natildeo
apresentam alteraccedilotildees radioloacutegicas principalmente pacientes imunodeprimidos Os
achados radioloacutegicos apontam para a suspeita de doenccedila em atividade ou doenccedila
no passado aleacutem do tipo e extensatildeo do comprometimento pulmonar Nos pacientes
com suspeita cliacutenica o exame radioloacutegico permite a diferenciaccedilatildeo de imagens
sugestivas de tuberculose ou de outra doenccedila sendo indispensaacutevel submetecirc-los a
exame bacterioloacutegico (BRASIL 2011)
Outro meacutetodo utilizado eacute a prova tuberculiacutenica que consiste na inoculaccedilatildeo
intradeacutermica de um derivado proteacuteico do M tuberculosis obtida por precipitaccedilatildeo de
culturas em caldo para medir a resposta imune celular a estes antiacutegenos No Brasil
a tuberculina usada eacute o PPD-RT 23 aplicada por via intradeacutermica no terccedilo meacutedio da
face anterior do antebraccedilo esquerdo na dose de 01mL A teacutecnica de aplicaccedilatildeo de
leitura e o material utilizado satildeo padronizados pela OMS e devem ser realizadas por
profissionais treinados (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012) A positividade do
teste tuberculiacutenico natildeo indica necessariamente a presenccedila de doenccedila ativa sendo
utilizado em adultos e crianccedilas para o diagnoacutestico de infecccedilatildeo latente pelo M
tuberculosis (BRASIL 2011 TORTORA et al 2012 BROOKS et al 2014)
28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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28
Os testes moleculares para o diagnoacutestico da tuberculose devem ser utilizados
apenas para uso em amostras respiratoacuterias ou seja para a investigaccedilatildeo de
tuberculose pulmonar em pacientes adultos sem histoacuteria preacutevia de tratamento
antituberculose Natildeo devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e
natildeo substituem o exame de cultura para micobacteacuterias Estes meacutetodos satildeo
baseados na amplificaccedilatildeo e detecccedilatildeo de sequecircncias especiacuteficas de aacutecidos nucleicos
do complexo M tuberculosis em espeacutecimes cliacutenicos fornecendo resultados raacutepidos
em 24 a 48 horas Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos
para detecccedilatildeo da tuberculose e da resistecircncia ao faacutermaco rifampicina para uso em
paiacuteses de elevada carga da doenccedila (BRASIL 2011)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 30: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/30.jpg)
29
7 TRATAMENTO PRECONIZADO NA ATENCcedilAtildeO PRIMAacuteRIA Agrave SAUacuteDE NO
BRASIL
71 Princiacutepios do tratamento antimicobacteriano
Os princiacutepios baacutesicos para o tratamento da tuberculose incluem a associaccedilatildeo
medicamentosa adequada com doses corretas e uso por tempo suficiente aleacutem da
supervisatildeo da tomada dos medicamentos Se obedecidos os princiacutepios da
quimioterapia e a operacionalizaccedilatildeo adequada do tratamento garante-se a cura em
praticamente 100 dos casos novos e a reduccedilatildeo do periacuteodo de transmissibilidade
da doenccedila (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
Para a definiccedilatildeo do tratamento devem ser consideradas trecircs caracteriacutesticas
importantes do complexo M tuberculosis aerobiose estrita multiplicaccedilatildeo lenta e alta
proporccedilatildeo de mutantes resistentes (BRASIL 2002)
Os bacilos satildeo aeroacutebios estritos e portanto necessitam de oxigecircnio para seu
metabolismo por isso comportam-se de maneira distinta de acordo com a
localizaccedilatildeo e tipo de lesatildeo no organismo Dessa forma os medicamentos tambeacutem
precisam agir de forma diferente conforme o tipo de populaccedilatildeo baciliacutefera (BRASIL
2002)
As micobacteacuterias satildeo patoacutegenos intracelulares e no interior dos macroacutefagos os
bacilos se multiplicam de forma lenta jaacute que as condiccedilotildees satildeo desfavoraacuteveis devido
ao pH aacutecido do meio agrave accedilatildeo enzimaacutetica da ceacutelula e agrave deficiente oferta de oxigecircnio
(BRASIL 2002) Em virtude do crescimento lento das micobacteacuterias quando
comparado ao de outras bacteacuterias os antimicrobianos mais ativos contra ceacutelulas em
crescimento mostram-se relativamente ineficazes (CHAMBERS 2010) Dessa
forma no interior dos macroacutefagos as drogas que agem melhor satildeo as que se
difundem em meio intracelular e atuam em pH aacutecido que satildeo rifampicina
pirazinamida e etambutol (BRASIL 2002)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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![Page 31: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/31.jpg)
30
Em lesotildees fechadas caseosas com pH neutro ou aacutecido os bacilos tecircm que
acumular uma certa quantidade do oxigecircnio proveniente do metabolismo tecidual
para entatildeo se multiplicarem apresentando um crescimento intermitente Nestas
aacutereas a droga mais efetiva e de maior rapidez de accedilatildeo eacute a rifampicina sendo a
atuaccedilatildeo da isoniazida mais lenta e demorada Na parede cavitaacuteria as accedilotildees da
rifampicina da isoniazida e da estreptomicina que soacute age em pH neutro satildeo boas
(BRASIL 2002)
Os bacilos apresentam divisatildeo celular lenta pois transferem seu metabolismo para
construccedilatildeo da caacutepsula em detrimento da proacutepria construccedilatildeo proteica celular Os
medicamentos encontram dificuldades de penetraccedilatildeo atraveacutes da caacutepsula por isso
soacute agem durante o metabolismo ativo na divisatildeo bacilar Dessa forma quanto mais
lento o metabolismo mais demorada tambeacutem seraacute a atividade medicamentosa No
estado de infecccedilatildeo sem desenvolvimento da doenccedila e sem atividade bacilar os
medicamentos natildeo apresentam atividade (BRASIL 2002)
As micobacteacuterias apresentam grande capacidade em desenvolver resistecircncia Em
geral a prevalecircncia dos mutantes resistentes ao faacutermaco em populaccedilotildees sensiacuteveis
de micobacteacuterias eacute de aproximadamente 1 em cada 106 bacilos Como as lesotildees da
tuberculose frequentemente podem conter de 107 a 109 microrganismos verifica-se
a raacutepida seleccedilatildeo de cepas resistentes a qualquer faacutermaco em monoterapia Visto
que as mutaccedilotildees que resultam na resistecircncia ao faacutermaco satildeo eventos
independentes a probabilidade de que um bacilo seja resistente a dois faacutermacos eacute
pequena cerca de 1 em cada 1012 (1 em 106 x 106) ou seja vaacuterias ordens de
magnitude acima do nuacutemero de microrganismos infectantes Portanto o uso
associado de dois ou mais faacutermacos com mecanismos de accedilatildeo independentes eacute
muito mais efetivo para evitar o desenvolvimento de resistecircncia durante a
quimioterapia (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Todas essas caracteriacutesticas do bacilo determinam uma evoluccedilatildeo crocircnica para a
doenccedila o que exige um tempo prolongado de tratamento com associaccedilotildees de no
miacutenimo dois agentes ativos (BRASIL 2002 CHAMBERS 2010 MURRAY 2014)
Dessa forma o esquema terapecircutico antituberculose deve ter atividade bactericida
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 32: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/32.jpg)
31
precoce e atividade esterilizante aleacutem de ser capaz de prevenir a emergecircncia de
bacilos resistentes (BRASIL 2011)
72 Esquemas de tratamento preconizados na atenccedilatildeo primaacuteria
O primeiro antimicrobiano efetivo no tratamento da tuberculose foi a estreptomicina
introduzida em 1944 Este faacutermaco ainda eacute utilizado poreacutem eacute considerado de
segunda linha (TORTORA et al 2012)
Os faacutermacos rifampicina isoniazida pirazinamida e etambutol satildeo atualmente
considerados como os agentes antituberculose de primeira linha (CHAMBERS
2010 GUMBO 2012) constituindo o atual esquema padratildeo para casos novos da
doenccedila na APS no Brasil (BRASIL 2011)
Os faacutermacos de segunda linha satildeo mais toacutexicos eou menos eficazes e por isso soacute
devem ser utilizados em circunstacircncias excepcionais como falha do tratamento com
o esquema baacutesico intoleracircncia ou resistecircncia aos agentes de primeira linha
(GUMBO 2012 BROOKS 2014) Se for necessaacuterio o tratamento da tuberculose
com esquemas especiais deve ser realizado em locais de referecircncia secundaacuteria ou
terciaacuteria com a conduccedilatildeo dos casos por profissionais capacitados (BRASIL 2011
MIRANDA 2012)
No Brasil os esquemas de tratamento da tuberculose satildeo padronizados desde 1979
pelo Ministeacuterio da Sauacutede (MS) e a partir do ano de 2009 foi introduzido o etambutol
ao esquema apoacutes uma revisatildeo no sistema de tratamento da tuberculose pelo
PNCT em conjunto com seu comitecirc teacutecnico assessor que mostrou um aumento da
resistecircncia primaacuteria agrave isoniazida de 44 para 60 (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) De acordo com Gumbo (2012) a inclusatildeo de etambutol na terapia inicial eacute
indicada em casos de resistecircncia agrave isoniazida ateacute que a suscetibilidade agrave isoniazida
seja documentada
32
O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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O tratamento indicado pelo MS para todos os casos novos de tuberculose estaacute
disponiacutevel na apresentaccedilatildeo farmacoloacutegica de comprimidos com doses fixas
combinadas de rifampicina (R) 150mg isoniazida (H) 75mg pirazinamida (Z) 400mg
e etambutol (E) 275mg Esta combinaccedilatildeo eacute recomendada durante a fase intensiva
da quimioterapia durante dois meses Na fase de manutenccedilatildeo do tratamento que
dura quatro meses satildeo utilizados comprimidos com doses fixas de rifampicina
150mg e isoniazida 75mg (figura 5)
Figura 5 ndash Esquemas baacutesicos para o tratamento da tuberculose em adultos Fase intensiva (agrave
esquerda) e fase de manutenccedilatildeo (agrave direita)
O esquema (2RHZE4RH) eacute preconizado pela OMS para adultos e adolescentes
com posologia determinada atraveacutes da faixa de peso do paciente (ARBEX et al
2010 BRASIL 2011) de acordo com a tabela 1 Em todos os esquemas a
medicaccedilatildeo deveraacute ser administrada em uma uacutenica tomada diaacuteria (BRASIL 2011)
Tabela 1 Esquema baacutesico para tratamento da TB em adultos e adolescentes no Brasil
Regime Faacutermacos Faixa de peso Dose diaacuteria Duraccedilatildeo
2 RHZE
Fase intensiva
RHZE 15075400275mg
comprimido em dose fixa
combinada
20 a 35kg 2 comprimidos
2 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
RH 15075mg
20 a 35kg 2 comprimidos
4 meses 36 a 50kg 3 comprimidos
gt 50kg 4 comprimidos
Fonte BRASIL 2011
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
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drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 34: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/34.jpg)
33
Para crianccedilas menores de 10 anos eacute recomendado o esquema somente com
rifampicina (R) isoniazida (H) e pirazinamida (Z) como indicado na tabela 2 (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011) Segundo Gumbo (2012) o uso de etambutol em
crianccedilas deve ser cauteloso uma vez que haacute risco de toxicidade ocular com o uso
deste medicamento e o monitoramento da acuidade visual eacute difiacutecil de ser feito em
menores de cinco anos
Tabela 2 Esquema baacutesico para tratamento da TB em crianccedilas (menores de 10 anos) na atenccedilatildeo
primaacuteria agrave sauacutede no Brasil
Fases do
tratamento Faacutermacos
Peso do paciente
Ateacute 20kg 21 a 35kg 36 a 45kg gt 45kg
mgkgdia mgdia mgdia mgdia
2 RHZ
Fase de
ataque
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Z 35 1000 1500 2000
4 RH
Fase de
manutenccedilatildeo
R 10 300 450 600
H 10 200 300 400
Fonte BRASIL 2011
Os faacutermacos rifampicina e isoniazida satildeo os faacutermacos mais ativos para o controle da
doenccedila A adiccedilatildeo de pirazinamida agrave associaccedilatildeo de rifampicina-isoniazida nos
primeiros dois meses permite uma reduccedilatildeo da duraccedilatildeo total do tratamento em seis
meses sem qualquer perda da eficaacutecia O etambutol natildeo contribui de modo
significativo para a atividade global do esquema jaacute que natildeo se pode reduzir ainda
mais a duraccedilatildeo do tratamento com sua utilizaccedilatildeo poreacutem este faacutermaco proporciona
uma cobertura adicional se o microrganismo isolado for resistente agrave isoniazida
rifampicina ou a ambos os faacutermacos (CHAMBERS 2010)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 35: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/35.jpg)
34
73 Aspectos farmacoloacutegicos dos medicamentos utilizados no tratamento da
tuberculose na atenccedilatildeo baacutesica
731 Isoniazida
A isoniazida eacute o faacutermaco primaacuterio mais ativo para a quimioterapia da tuberculose
Todos os pacientes com cepas sensiacuteveis do bacilo devem usar este faacutermaco se
forem capazes de toleraacute-lo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
A isoniazida eacute uma pequena moleacutecula hidrossoluacutevel (PM = 137) In vitro inibe a
maioria dos bacilos da tuberculose em uma concentraccedilatildeo de 002 a 02microgmL Eacute
bactericida para as micobacteacuterias em fase de crescimento ativo (multiplicaccedilatildeo
raacutepida) mas tem accedilatildeo restrita para os bacilos de crescimento lento e intermitente
sendo pouco efetiva para espeacutecies atiacutepicas (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010
GUMBO 2012)
O faacutermaco penetra nos macroacutefagos sendo ativo contra microrganismos
intracelulares e extracelulares (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012)
Mecanismo de accedilatildeo
Inibe a siacutentese de aacutecidos micoacutelicos que satildeo componentes essenciais da parede
celular das micobacteacuterias (GUMBO 2012 DALE et al 2011 ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010) A isoniazida eacute um proacute-faacutermaco que natildeo eacute diretamente toacutexico ao
bacilo poreacutem eacute convertido em sua forma toacutexica no interior do bacilo pela Kat-G a
catalase-peroxidase das micobacteacuterias A Kat-G catalisa a partir da isoniazida a
produccedilatildeo de um radical isonicotinol que interage em seguida com o NAD e NADP
micobacteriano Esta reaccedilatildeo espontacircnea gera um isocircmero nicotinoil-NAD que
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
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drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
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![Page 36: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/36.jpg)
35
constitui um complexo covalente e inibe as atividades da proteiacutena carreadora enoil-
acil-redutase (InhA) e da proteiacutena sintetase carreadora β-cetoacil-acil-sintase (KasA)
A inibiccedilatildeo destas proteiacutenas bloqueia a siacutentese de aacutecido micoacutelico o que gera a morte
celular do bacilo (GUMBO 2012 CHAMBERS 2010)
Figura 6 ndash Mecanismo de ativaccedilatildeo da isoniazida Fonte Gumbo 2012
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave isoniazida estaacute associada a mutaccedilotildees que resultam na
superexpressatildeo de inhA que codifica uma proteiacutena redutase carreadora de acil
dependente de NADH Outros possiacuteveis mecanismos de resistecircncia satildeo mutaccedilotildees
ou supressatildeo do gene da enzima katG e mutaccedilotildees nos gentes da proteiacutena kasA
Aleacutem disso podem ocorrer mutaccedilotildees de promotores com consequente
hiperexpressatildeo de ahpC um suposto gene de virulecircncia envolvido na proteccedilatildeo da
ceacutelula contra o estresse oxidativo (CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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36
Farmacocineacutetica
A isoniazida eacute prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal e difunde-se
rapidamente em todos os liacutequidos e tecidos corporais (CHAMBERS 2010 DALE et
al 2011) Sua biodisponibilidade administrada por via oral eacute de aproximadamente
100 para a dose de 300mg (GUMBO 2012) Este faacutermaco penetra bem nas lesotildees
caseosas da tuberculose (DALE et al 2011)
O metabolismo da isoniazida eacute hepaacutetico e geneticamente determinado sobretudo a
acetilaccedilatildeo pela N-acetiltransferase hepaacutetica que produz acetilisoniazida e aacutecido
isonicotiacutenico Dessa forma a velocidade de acetilaccedilatildeo eacute caracteriacutestica geneacutetica de
cada paciente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) Assim a concentraccedilatildeo plasmaacutetica meacutedia de isoniazida nos acetiladores
raacutepidos eacute cerca de 33 a metade daquela observada nos acetiladores lentos com
meia-vida de menos de 1h e 3h respectivamente (CHAMBERS 2010) A depuraccedilatildeo
mais raacutepida do faacutermaco pelos acetiladores raacutepidos natildeo tem nenhuma consequecircncia
na atividade antimicrobiana desde que sejam administradas doses apropriadas
diariamente (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
A meia-vida eacute em torno de 1 hora nos acetiladores raacutepidos (variaccedilatildeo 05 - 16 horas)
e de 2 a 5 horas nos pacientes com fenoacutetipo de acetilaccedilatildeo lenta elevando-se ainda
mais na presenccedila de hepatopatias e de insuficiecircncia renal (ARBEX et al 2010)
Segundo Chambers (2010) natildeo haacute necessidade de ajustar a dose na presenccedila de
insuficiecircncia renal Entretanto o ajuste da dose natildeo estaacute bem estabelecido para
pacientes com insuficiecircncia hepaacutetica grave preexistente e deve ser orientado pelas
concentraccedilotildees seacutericas caso se planeje uma reduccedilatildeo da dose e caso a isoniazida for
a causa da hepatite seu uso eacute contraindicado (CHAMBERS 2010)
Os metaboacutelitos inativos da isoniazida e uma pequena quantidade do faacutermaco
inalterado satildeo excretados principalmente por via renal (70-96) na urina (DALE et
al 2011 ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010) De acordo com Chambers
(2010) 7 do faacutermaco excretado na urina podem aparecer de forma livre nos
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 38: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/38.jpg)
37
pacientes com acetilaccedilatildeo raacutepida e 37 dessa pode aparecer de forma conjugada
nos pacientes com acetilaccedilatildeo lenta Uma pequena proporccedilatildeo do faacutermaco eacute
eliminada nas fezes (CHAMBERS 2010)
Efeitos adversos
Os efeitos adversos ao esquema baacutesico de tratamento antituberculose satildeo divididos
em efeitos adversos menores em que normalmente natildeo eacute preciso suspender o
medicamento e efeitos adversos maiores que normalmente causam a suspensatildeo
do tratamento (BRASIL 2011)
A incidecircncia e a gravidade das reaccedilotildees adversas agrave isoniazida estatildeo relacionadas
com a dosagem e a duraccedilatildeo do uso (CHAMBERS 2010) Quando utilizada ateacute o
maacuteximo de 300mg por dia a isoniazida geralmente natildeo causa efeitos colaterais em
indiviacuteduos sem hepatopatia ou insuficiecircncia renal Essa eacute a dose proposta para o
tratamento da tuberculose no Brasil em associaccedilatildeo com outros faacutermacos (ARBEX et
al 2010) Os efeitos adversos menores e maiores agrave isoniazida satildeo listados a seguir
Efeitos adversos menores
bull Naacuteuseas vocircmitos e epigastralgia ocorrem com pouca frequecircncia no iniacutecio do
tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da
tuberculose Para aliviar os sintomas eacute recomendado reformular o horaacuterio da
administraccedilatildeo do medicamento para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o
cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica das enzimas hepaacuteticas o aumento da enzima
alanina aminotransferase em ateacute trecircs vezes acima dos niacuteveis seacutericos normais pode
ocorrer em ateacute 10-20 dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente Os
niacuteveis das enzimas hepaacuteticas retornam ao normal com a continuidade do tratamento
(ARBEX et al 2010)
38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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38
bull Dor articular (artralgia) acontece raramente e responde ao tratamento com
analgeacutesicos ou anti-inflamatoacuterios natildeo hormonais (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011)
bull Alteraccedilotildees de comportamento podem ocorrer cefaleia insocircnia euforia agitaccedilatildeo
ansiedade ou sonolecircncia Deve-se orientar o paciente sobre a possiacutevel ocorrecircncia
desses sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Acne na face e tronco eacute uma manifestaccedilatildeo comum que desaparece com a
suspensatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010)
bull Prurido cutacircneo ou exantema leve recomenda-se medicar o paciente com um anti-
histamiacutenico (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica ocorre em cerca de 20 dos casos e eacute dose dependente
sendo incomum com a posologia de 5mgkgdia A incidecircncia aumenta com doses
maiores que 300mg por dia o que natildeo eacute preconizado no tratamento antituberculose
no Brasil O risco de polineurite aumenta em condiccedilotildees associadas tais como idade
avanccedilada diabetes mellitus alcoolismo deficiecircncia nutricional fenoacutetipo de
acetilaccedilatildeo lenta infecccedilatildeo pelo HIV insuficiecircncia renal gravidez e amamentaccedilatildeo Eacute
recomendada a utilizaccedilatildeo de piridoxina (vitamina B6) na dosagem de 50mg por dia
para prevenir a neuropatia perifeacuterica com o uso de isoniazida (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Psicose crise convulsiva confusatildeo mental encefalopatia toacutexica ou coma satildeo
manifestaccedilotildees graves pouco frequentes e de difiacutecil diagnoacutestico Deve-se considerar
o diagnoacutestico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepaacutetica
(ARBEX et al 2010) O MS recomenda suspender a isoniazida e reiniciar o
esquema especial sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
bull Alteraccedilotildees hematoloacutegicas ou vasculite satildeo raras e ocorrem por hipersensibilidade
(ARBEX et al 2010) Em casos de hipersensibilidade grave o medicamento deve
ser retirado e natildeo pode ser reiniciado apoacutes a suspensatildeo pois na reintroduccedilatildeo a
reaccedilatildeo adversa eacute ainda mais grave (BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade eacute necessaacuterio suspender o tratamento aguardar a melhora dos
sintomas e reduccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas No caso de esquema com muacuteltiplas
39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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39
drogas deve-se reintroduzir cada medicamento separadamente um a um apoacutes
avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica para identificar a droga causadora da
hepatotoxicidade e reiniciar o tratamento sem esse faacutermaco (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Luacutepus-like os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o
uso do faacutermaco poreacutem menos de 1 dos usuaacuterios desenvolve luacutepus eritematoso
sistecircmico A isoniazida tambeacutem pode agravar o luacutepus preacute-existente (ARBEX et al
2010)
Interaccedilotildees medicamentosas
A isoniazida eacute um potente inibidor das isoformas das enzimas hepaacuteticas CYP2C19
CYP3A e um fraco inibidor da isoforma CYP2D6 Por outro lado a isoniazida eacute
indutor da CYP2E1 Dessa forma os faacutermacos que satildeo metabolizados por essas
enzimas seratildeo potencialmente afetados se usados concomitantemente com a
isoniazida As interaccedilotildees medicamentosas entre a isoniazida e outro faacutermaco via
inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo das enzimas CYPs satildeo listadas na tabela 3 (GUMBO 2012)
Tabela 3 Interaccedilotildees isoniazida-faacutermaco via inibiccedilatildeo ou induccedilatildeo de CYPs
Faacutermaco coadministrado Mecanismo Efeitos
Carbamazepina Inibiccedilatildeo de CYP3A Toxicidade neuroloacutegica
Diazepam Inibiccedilatildeo de CYP3A e CYP2C19 Sedaccedilatildeo e depressatildeo
respiratoacuteria
Etossuximida Inibiccedilatildeo de CYP3A Comportamento psicoacutetico
Fenitoiacutena Inibiccedilatildeo de CYP2C19 Toxicidade neuroloacutegica
Isoflurano e enflurano Induccedilatildeo de CYP2E1 Eficaacutecia reduzida
Paracetamol Inibiccedilatildeoinduccedilatildeo de CYP2E1 Hepatotoxicidade
Teofilina Inibiccedilatildeo de CYP3A Ataques palpitaccedilotildees naacuteuseas
Vincristina Inibiccedilatildeo de CYP3A Fraqueza e formigamento nos
membros
Varfarina Inibiccedilatildeo de CYP2C9 Aumento da possibilidade de
sangramento (registro de um
uacutenico caso)
Fonte GUMBO 2012
40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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40
732 Rifampicina
A rifampicina eacute um derivado semi-sinteacutetico da rifamicina um antibioacutetico produzido a
partir do microrganismo Streptomyces mediterranei (CHAMBERS 2010) Este
faacutermaco inibe o crescimento de vaacuterios isolados cliacutenicos de M tuberculosis in vitro em
concentraccedilotildees de 006-025 mgL e penetra nos bacilos de uma forma dependente
da concentraccedilatildeo atingindo concentraccedilotildees de equiliacutebrio em 15 minutos (GUMBO
2012)
Eacute bactericida para as micobacteacuterias e pode matar os microrganismos que satildeo pouco
acessiacuteveis a muitos outros faacutermacos como os intracelulares e aqueles sequestrados
em abscessos e cavidades pulmonares (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de accedilatildeo
A rifampicina liga-se agrave subunidade beta da RNA polimerase dependente de DNA
(rpoB) das micobacteacuterias para formar um complexo estaacutevel faacutermaco-enzima o que
impede a formaccedilatildeo da cadeia na siacutentese de RNA (CHAMBERS 2010 GUMBO
2012) Isso impossibilita a siacutentese de RNAm e de proteiacutenas pelo bacilo causando
morte celular (ARBEX et al 2010) A RNA polimerase humana natildeo se liga agrave
rifampicina e portanto natildeo eacute inibida pelo faacutermaco (CHAMBERS 2010)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave rifampicina surge em decorrecircncia de mutaccedilotildees do gene rpoB que
codifica a cadeia da subunidade beta da RNA polimerase (ARBEX et al
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) Essas mutaccedilotildees reduzem a ligaccedilatildeo da
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 42: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/42.jpg)
41
rifampicina agrave RNA polimerase (CHAMBERS 2010) A prevalecircncia dos isolados
resistentes da rifampicina eacute de 1 em cada 107-108 bacilos (GUMBO 2012)
Verifica-se a presenccedila de micobacteacuterias mutantes resistentes em todas as
populaccedilotildees microbianas em uma frequecircncia de 1 em 106 Esses mutantes satildeo
rapidamente selecionados se a rifampicina for utilizada em monoterapia sobretudo
se houver infecccedilatildeo ativa (CHAMBERS 2010)
Farmacocineacutetica
A rifampicina eacute bem absorvida apoacutes a administraccedilatildeo oral (CHAMBERS 2010) O
pico seacuterico plasmaacutetico de 5-10 microgmL eacute atingido entre 2 e 4 horas apoacutes a ingestatildeo
oral de uma dose de 600mg (ARBEX et al 2010) De acordo com Gumbo (2012) o
alimento reduz o pico da concentraccedilatildeo (CPmaacutex) da rifampicina em um terccedilo devendo
portanto ser administrada com o estocircmago vazio (GUMBO 2012)
O faacutermaco distribui-se amplamente pelos tecidos e liacutequidos corporais incluindo o
liacutequido cefalorraquidiano dando coloraccedilatildeo avermelhada agrave saliva escarro laacutegrimas e
suor (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) A ligaccedilatildeo da rifampicina agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas eacute relativamente alta (CHAMBERS 2010)
A meia-vida do faacutermaco torna-se mais curta durante o tratamento devido agrave induccedilatildeo
das enzimas microssocircmicas hepaacuteticas Dessa forma ao final de aproximadamente
14 dias ocorre a produccedilatildeo destas enzimas que aumentam o metabolismo do
faacutermaco (autoinduccedilatildeo metaboacutelica) com reduccedilatildeo da meia-vida de 3-5 horas para 2-3
horas (ARBEX et al 2010 DALE et al 2011)
Aproximadamente 85 do medicamento satildeo metabolizados no fiacutegado atraveacutes das
esterases B e colinesterases microssomais integrantes do sistema CYP450 A
excreccedilatildeo se faz por via biliar (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
42
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Reaccedilotildees gastrointestinais podem ocorrer naacuteuseas vocircmitos anorexia e dor
abdominal A incidecircncia eacute variaacutevel poreacutem os sintomas raramente satildeo severos Eacute
recomendado reformular o horaacuterio da administraccedilatildeo do medicamento para duas
horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou com o cafeacute da manhatilde Aleacutem disso pode ser
indicado o uso de medicaccedilatildeo sintomaacutetica e a avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX
et al 2010 BRASIL 2011)
bull Suor laacutegrima e urina de cor avermelhada a incidecircncia eacute universal Eacute importante
orientar o paciente que essa coloraccedilatildeo eacute inoacutecua e que natildeo deve interromper o
tratamento por este motivo As lentes gelatinosas podem ser coradas
permanentemente (ARBEX et al CHAMBERS 2010 BRASIL 2011)
bull Reaccedilatildeo cutacircnea pode ocorrer prurido com ou sem eritema Essa reaccedilatildeo
geralmente eacute discreta e na grande maioria das vezes natildeo impede a continuaccedilatildeo do
tratamento (ARBEX et al 2010) O Ministeacuterio da Sauacutede recomenda medicar com
anti-histamiacutenico os pacientes com esses sintomas (BRASIL 2011)
bull Siacutendrome flu-like eacute uma siacutendrome de tipo gripal caracterizada por febre calafrios
e mialgias Ocorre em 20 dos pacientes que utilizam a rifampicina em altas doses
em esquema de administraccedilatildeo com frequecircncia inferior a duas vezes por semana A
siacutendrome tambeacutem pode incluir trombocitopenia anemia hemoliacutetica eosinofilia
nefrite intersticial necrose tubular aguda e choque (ARBEX et al CHAMBERS
2010 GUMBO 2012)
bull Tambeacutem podem ocorrer cansaccedilo tonturas cefaleia dispneia e ataxia com o uso
do faacutermaco (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema ou hipersensibilidade moderada a grave pode ocorrer devido ao uso de
rifampicina ou de outro medicamento associado Eacute recomendado suspender o
tratamento e introduzir os medicamentos um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro para
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 44: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/44.jpg)
43
identificar o faacutermaco causador Substituir o esquema nos casos reincidentes ou
graves por esquemas especiais sem a medicaccedilatildeo causadora do efeito (ARBEX et
al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade Pode ocorrer elevaccedilatildeo transitoacuteria e assintomaacutetica nos niacuteveis
seacutericos das bilirrubinas e das enzimas hepaacuteticas seguida de sua normalizaccedilatildeo sem
a necessidade de interrupccedilatildeo do medicamento (ARBEX et al 2010) Foram
observados casos raros de hepatite e morte por insuficiecircncia hepaacutetica em pacientes
aos quais foram administrados outros agentes hepatotoacutexicos aleacutem da rifampicina ou
que apresentavam doenccedila hepaacutetica preacute-existente (GUMBO 2012)
bull Reaccedilotildees imunoloacutegicas pode ocorrer trombocitopenia leucopenia eosinofilia
anemia hemoliacutetica agranulocitose vasculite nefrite intersticial aguda e choque
Essas reaccedilotildees satildeo raras ocorrendo em menos de 01 dos pacientes poreacutem satildeo
graves sendo necessaacuterio suspender a rifampicina e reiniciar o esquema sem este
faacutermaco (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
A rifampicina eacute um potente indutor enzimaacutetico das isoformas das CYPs 1A2 2C9
2C19 e 3A4 Dessa forma sua administraccedilatildeo concomitante com faacutermacos
metabolizados por estas CYPs gera uma diminuiccedilatildeo da meia-vida destes agentes o
que leva agrave falha terapecircutica (GUMBO 2012)
733 Pirazinamida
A pirazinamida eacute um derivado do aacutecido nicotiacutenico estaacutevel e levemente hidrossoluacutevel
com estrutura molecular similar a da isoniazida mas sem resistecircncia cruzada com a
mesma (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010)
44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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44
Eacute inativa em pH neutro poreacutem em pH aacutecido a pirazinamida inibe o crescimento das
micobacteacuterias (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011) O M tuberculosis eacute o uacutenico
microrganismo suscetiacutevel a pirazinamida sendo que a concentraccedilatildeo inibitoacuteria
miacutenima (CIM) para este microrganismo varia de 625 - 500 microgmL em pH 55
(ARBEX et al 2010)
O faacutermaco eacute bactericida e tem uma potente accedilatildeo esterilizante principalmente no
interior dos macroacutefagos e em aacutereas de inflamaccedilatildeo aguda (ARBEX et al 2010) jaacute
que depois da fagocitose os microrganismos estatildeo contidos nos fagolisossomos
onde o pH eacute baixo e o faacutermaco captado pelo macroacutefagos exerce bem sua atividade
contra as micobacteacuterias neste meio aacutecido (CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
Entretanto segundo Gumbo (2012) a pirazinamida pode natildeo ser eficaz no interior
dos macroacutefagos sendo que as condiccedilotildees aciacutedicas para a ativaccedilatildeo deste faacutermaco
podem estar nas margens das cavidades necroacuteticas da tuberculose onde ceacutelulas
inflamatoacuterias produzem aacutecido laacutectico
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) na lesatildeo pulmonar por tuberculose
os bacilos fagocitados pelos macroacutefagos e os que se encontram nas zonas
inflamatoacuterias da parede cavitaacuteria apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente
aacutecido Esses bacilos denominados persistentes e em fase de multiplicaccedilatildeo
esporaacutedica satildeo os responsaacuteveis pela recaiacuteda bacterioloacutegica da tuberculose e a
pirazinamida eacute o medicamento mais eficaz para eliminar essa populaccedilatildeo Essa
atividade esterilizante do faacutermaco permitiu a reduccedilatildeo do tempo de tratamento da
tuberculose para seis meses
Mecanismo de accedilatildeo
A pirazinamida eacute uma proacute-droga que necessita ser convertida em sua forma ativa
por enzimas micobacterianas As pirazinamidases que satildeo codificadas por pncA
desaminam a pirazinamida transformando-a em aacutecido pirazinoico (POA-) que eacute a
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 46: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/46.jpg)
45
forma ativa do faacutermaco (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Em seguida o aacutecido pirazinoico eacute transportado para o meio extracelular aciacutedico por
uma bomba de efluxo onde uma fraccedilatildeo POA- eacute protonada a POAH uma forma mais
lipossoluacutevel que penetra no bacilo (GUMBO 2012)
Embora o mecanismo que causa a morte microbiana ainda seja desconhecido eacute
suposto que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva seja convertida em
aacutecido pirazinoico pela pirazinamidase bacteriana e atinja altas concentraccedilotildees no
citoplasma do bacilo em virtude de um ineficiente sistema de efluxo O acuacutemulo de
aacutecido pirazinoico diminui o pH intracelular a niacuteveis que causam a inativaccedilatildeo de
enzimas como a aacutecido graxo sintase tipo I que eacute fundamental para a siacutentese dos
aacutecidos graxos e consequentemente a biossiacutentese do aacutecido micoacutelico eacute prejudicada
(ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia agrave pirazinamida pode ser decorrente de uma reduccedilatildeo da captaccedilatildeo do
faacutermaco (CHAMBERS 2010) ou de mutaccedilotildees no gene pncA que codifica a enzima
nicotinamidasepirazinamidase e impede a conversatildeo da pirazinamida para a forma
ativa (ARBEX et al CHAMBERS 2010) O M tuberculosis resistente agrave pirazinamida
possui uma pirazinamidase com afinidade reduzida pelo faacutermaco (GUMBO 2012)
De acordo com Gumbo (2012) foram encontradas mutaccedilotildees pontuais isoladas no
gene pncA em ateacute 70 dos isolados cliacutenicos resistentes e os mecanismos que
contribuem para a resistecircncia em 30 dos isolados cliacutenicos resistentes eacute
desconhecido
46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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46
Farmacocineacutetica
A pirazinamida eacute bem absorvida pelo trato gastrintestinal apoacutes a administraccedilatildeo oral e
se distribui amplamente em todo o organismo incluindo as meninges (ARBEX et al
2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011)
O composto original sofre metabolizaccedilatildeo hepaacutetica pela desaminase microssomal
Os metaboacutelitos gerados satildeo depurados pelos rins principalmente por filtraccedilatildeo
glomerular (ARBEX et al 2010 CHAMBERS 2010 DALE et al 2011 GUMBO
2012) A depuraccedilatildeo do faacutermaco encontra-se reduzida em pacientes com
insuficiecircncia renal o que gera necessidade de ajuste da dosagem (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Sintomas gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos e anorexia satildeo frequentes e
recomenda-se reformular o horaacuterio de tomada do medicamento para duas horas
apoacutes o cafeacute da manhatilde ou junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser indicado o uso de
medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Artralgia natildeo gotosa eacute um sintoma comum associado agrave hiperuricemia natildeo gotosa
Isso ocorre devido ao aacutecido pirazinoico principal metaboacutelito da pirazinamida que
inibe a secreccedilatildeo tubular renal do aacutecido uacuterico (ARBEX et al 2010) Natildeo eacute necessaacuterio
suspender o faacutermaco e recomenda-se medicar o paciente com analgeacutesicos ou
antinflamatoacuterios natildeo esteroides para aliacutevio dos sintomas (BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia natildeo gotosa a hiperuricemia assintomaacutetica ocorre com relativa
frequecircncia e a pirazinamida natildeo precisa ser suspensa neste caso (ARBEX et al
2010) O paciente deve ser orientado a manter dieta hipopuriacutenica (BRASIL 2011)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
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Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
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8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 48: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/48.jpg)
47
bull Hiperuricemia com artralgia acontece raramente exceto em pacientes que
apresentam histoacuteria preacutevia de gota Deve-se orientar o paciente a manter dieta
hipopuriacutenica e hidrataccedilatildeo Se necessaacuterio deve-se medicar o paciente com alopurinol
e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Exantema e prurido satildeo relativamente comuns e na maioria dos casos os sintomas
satildeo aliviados com a administraccedilatildeo de anti-histamiacutenicos (ARBEX et al 2010)
Efeitos adversos maiores
bull Exantema e prurido graves exigem a suspensatildeo do tratamento e reintroduccedilatildeo dos
faacutermacos do esquema um a um apoacutes a resoluccedilatildeo do quadro (ARBEX et al 2010
BRASIL 2011)
bull Rabdomioacutelise com mioglobinuacuteria e insuficiecircncia renal ocorre raramente poreacutem
exige a suspensatildeo da pirazinamida e a reintroduccedilatildeo do esquema sem o faacutermaco
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hepatotoxicidade a pirazinamida eacute o faacutermaco mais hepatotoacutexico do esquema
baacutesico por isso eacute essencial ajustar as doses da droga de acordo com o peso do
paciente Em doses limitadas a 35 mgkg ao dia o comprometimento hepaacutetico eacute
raro No Brasil eacute preconizada a dose maacutexima de 1600mg para pacientes acima de
50 kg o que provavelmente reduziraacute os efeitos adversos hepaacuteticos produzidos pelo
faacutermaco (ARBEX et al 2010) Nos casos de hepatite medicamentosa eacute necessaacuterio
suspender o esquema de tratamento aguardar melhora dos sintomas e reduccedilatildeo dos
valores das enzimas hepaacuteticas para reintroduzir os medicamentos Deve-se avaliar
a continuidade ou substituiccedilatildeo do esquema baacutesico de tratamento (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo pirazinamida
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 49: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/49.jpg)
48
734 Etambutol
O etambutol eacute um antimicrobiano sinteacutetico hidrossoluacutevel e termoestaacutevel
(CHAMBERS 2010 GUMBO 2012) O isocircmero utilizado em cliacutenica eacute o (SS)-
etambutol jaacute que o (RR)-etambutol causa cegueira (SOUZA e VASCONCELOS
2005)
O faacutermaco eacute ativo contra uma ampla variedade de micobacteacuterias poreacutem natildeo eacute
efetivo contra outros microrganismos (DALE et al 2011 GUMBO 2012) Eacute captado
pelas micobacteacuterias e sua accedilatildeo eacute bacteriostaacutetica nas doses usuais (ARBEX et al
2010 DALE et al 2011) Atua sobre os bacilos intracelulares e extracelulares
sobretudo os de multiplicaccedilatildeo raacutepida (ARBEX et al 2010) A CIM do etambutol nos
isolados cliacutenicos do M tuberculosis situa-se entre 05 - 20 microgmL (GUMBO 2012)
Mecanismo de accedilatildeo
O etambutol interfere na biossiacutentese de arabinogalactano um polissacariacutedeo
essencial da parede celular da micobacteacuteria Atua inibindo a enzima arabinosil
transferase III codificada pelos genes embAB interrompendo dessa forma a
transferecircncia da arabinose para a biossiacutentese do arabinogalactano Dessa forma haacute
um desarranjo da estrutura da parede celular micobacteriana (ARBEX et al 2010
CHAMBERS 2010 GUMBO 2012)
Mecanismo de resistecircncia
A resistecircncia ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta (ARBEX et al
2010) atraveacutes de mutaccedilotildees no gene embB (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
que podem levar a hiperexpressatildeo dos produtos gecircnicos emb (CHAMBERS 2010)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
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![Page 50: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/50.jpg)
49
Segundo Gumbo (2012) em 30-70 dos isolados cliacutenicos que satildeo resistentes ao
etambutol satildeo encontradas mutaccedilotildees no coacutedon 306 do gene embB No entanto as
mutaccedilotildees nesse coacutedon tambeacutem satildeo encontradas em micobacteacuterias suscetiacuteveis ao
etambutol Portanto esta mutaccedilatildeo eacute necessaacuteria poreacutem natildeo eacute suficiente para
conferir resistecircncia ao etambutol
Farmacocineacutetica
O etambutol eacute administrado por via oral e sua biodisponibilidade eacute cerca de 80
Aproximadamente 10 a 40 do faacutermaco encontram-se ligado agraves proteiacutenas
plasmaacuteticas (ARBEX et al 2010 GUMBO 2012)
Sua meia-vida seacuterica eacute de 3 a 4 horas podendo atingir 10 horas em pacientes
portadores de insuficiecircncia renal grave Tem ampla distribuiccedilatildeo corporal exceto no
liacutequido cefalorraquidiano com a meninge iacutentegra (ARBEX et al 2010) O etambutol
atravessa a barreira hematoencefaacutelica apenas se houver inflamaccedilatildeo das meninges
(CHAMBERS 2010)
A metabolizaccedilatildeo eacute hepaacutetica e o mecanismo principal eacute a oxidaccedilatildeo do etambutol para
um aldeiacutedo intermediaacuterio atraveacutes da enzima aacutelcool desidrogenase Em seguida eacute
convertido a aacutecido dicarboxiacutelico pela enzima aldeiacutedo desidrogenase (ARBEX et al
2010 GUMBO 2012) Entretanto cerca de 80 do faacutermaco natildeo satildeo metabolizados
de forma alguma e satildeo excretados por via renal atraveacutes da urina (GUMBO 2012)
Efeitos adversos
Efeitos adversos menores
bull Efeitos gastrointestinais naacuteuseas vocircmitos dor abdominal Podem ocorrer com
todos os faacutermacos do esquema baacutesico e para aliviar os sintomas deve-se reformular
50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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50
o horaacuterio de administraccedilatildeo do esquema para duas horas apoacutes o cafeacute da manhatilde ou
junto com o cafeacute da manhatilde Pode ser usada medicaccedilatildeo sintomaacutetica e deve-se
avaliar a funccedilatildeo hepaacutetica do paciente (BRASIL 2011)
bull Neuropatia perifeacuterica eacute muito incomum a ocorrecircncia desse efeito com o uso de
etambutol ocorrendo raramente O uso de piridoxina (50mg por dia) melhora os
sintomas (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
bull Hiperuricemia com artralgia ocorre por reduccedilatildeo da excreccedilatildeo renal de aacutecido uacuterico
Deve-se orientar dieta hipopuriacutenica e se necessaacuterio medicar o paciente com
alopurinol e colchicina (ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
Efeitos adversos maiores
bull Neurite oacuteptica as fibras centrais do nervo oacuteptico satildeo afetadas com maior
frequecircncia causando sintomas de visatildeo borrada No exame oftalmoloacutegico observa-
se queda da acuidade visual presenccedila de escotomas e perda da capacidade de
discriminar a cor verde e em algumas vezes tambeacutem a vermelha O
comprometimento das fibras perifeacutericas eacute menos comum manifestando-se por
reduccedilatildeo no campo visual O risco aumenta em pacientes portadores de insuficiecircncia
renal e em idosos cuja funccedilatildeo renal esteja comprometida (ARBEX et al 2010) Esse
efeito eacute dose-dependente e quando detectado precocemente eacute reversiacutevel
Raramente a toxicidade ocular eacute desenvolvida durante os dois primeiros meses de
uso com as doses recomendadas Caso ocorra deve-se suspender o uso do
etambutol e reiniciar o esquema de tratamento sem o faacutermaco (BRASIL 2011)
Interaccedilotildees medicamentosas
De acordo com Gumbo (2012) natildeo existem interaccedilotildees medicamentosas
significativas envolvendo o etambutol
51
74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
2011) Eacute recomendaacutevel tambeacutem o uso de maacutescara ciruacutergica ao amamentar e cuidar
do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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74 Uso do esquema de tratamento da tuberculose durante a gravidez e
lactaccedilatildeo
O uso do esquema com RHZE eacute considerado seguro durante toda a gravidez e pode
ser administrado nas doses habituais para gestantes Todavia eacute recomendado pela
OMS o uso de piridoxina (40 a 50mg por dia) a toda gestante em uso de isoniazida
devido ao risco de toxicidade neuroloacutegica e crise convulsiva no receacutem-nascido
(ARBEX et al 2010 BRASIL 2011)
De acordo com Arbex e colaboradores (2010) deve-se administrar por precauccedilatildeo
vitamina K ao receacutem-nascido para evitar a ocorrecircncia de hemorragia poacutes-natal
devido ao uso de rifampicina pela gestante
Os faacutermacos do esquema baacutesico satildeo considerados compatiacuteveis com a lactaccedilatildeo
desde que a matildee natildeo seja portadora de mastite tuberculosa6 poreacutem sugere-se
monitorar a crianccedila quanto agrave ocorrecircncia de icteriacutecia (ARBEX et al 2010 BRASIL
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do bebecirc (BRASIL 2011)
75 Medidas profilaacuteticas contra tuberculose
As medidas preventivas eficazes contra a tuberculose satildeo a quimioprofilaxia e a
vacinaccedilatildeo BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
6 Mastite tuberculosa tipo de tuberculose que se desenvolve nas mamas (tuberculose mamaacuteria) Eacute
uma doenccedila rara que pode ser causada por inoculaccedilatildeo direta do bacilo no tecido mamaacuterio ou por disseminaccedilatildeo de outros locais (SILVA et al 2002)
52
751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
________________________
7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
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![Page 53: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/53.jpg)
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751 Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxia da tuberculose consiste na administraccedilatildeo de faacutermacos capazes de
prevenir a infecccedilatildeo ou de impedir que o indiviacuteduo infectado desenvolva a doenccedila
(BRASIL 2002)
A isoniazida eacute o faacutermaco de escolha para a quimioprofilaxia porque tem forte poder
bactericida e accedilatildeo esterilizante aleacutem de ser a droga com menos efeitos colaterais e
de menor custo Estudos controlados demonstraram que a utilizaccedilatildeo da isoniazida
em indiviacuteduos infectados pela micobacteacuteria com comprovaccedilatildeo pelo teste
tuberculiacutenico reduzia o desenvolvimento da doenccedila em mais de 90 em adultos e
em 95 em crianccedilas quando utilizada por seis meses (BRASIL 2002)
O termo quimioprofilaxia primaacuteria ou prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo latente refere-se agrave
administraccedilatildeo de isoniazida a uma pessoa natildeo infectada com a finalidade de
prevenir a infecccedilatildeo Recomenda-se a prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo tuberculosa em receacutem-
nascidos coabitantes de caso iacutendice7 baciliacutefero Administra-se isoniazida por trecircs
meses e em seguida deve-se fazer o teste tuberculiacutenico Se o resultado do teste for
maior ou igual a 5mm deve-se manter a quimioprofilaxia por mais trecircs a seis meses
Se o resultado for menor que 5mm deve-se interromper o uso da isoniazida e
vacinar o bebecirc com BCG (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A quimioprofilaxia secundaacuteria ou tratamento da infecccedilatildeo latente consiste na
administraccedilatildeo de isoniazida em pessoa jaacute infectada mas sem sinais e sintomas
para prevenir que a infecccedilatildeo evolua para a doenccedila tuberculose Deve ser realizada
por um periacuteodo miacutenimo de seis meses (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A isoniazida deve ser utilizada por via oral na dose de 5 a 10mgkg de peso
corporal ateacute a dose maacutexima de 300mg por dia O paciente deve ser avaliado a cada
trinta dias para monitoramento cliacutenico de efeitos adversos e estiacutemulo da adesatildeo
(BRASIL 2002 BRASIL 2011)
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7 Caso iacutendice todo paciente com tuberculose pulmonar ativa prioritariamente com baciloscopia
positiva (BRASIL 2011)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
58
REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
59
RAS inisteacuterio da Sa de undaccedilatildeo Nacional de Sa de entro de Refer ncia Professor Heacutelio raga Sociedade rasileira de Pneumologia e Tisiologia Controle da tuberculose uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo ed Rio de aneiro FUNASACRPHFSBPT 2002 236 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Boletim Epidemioloacutegico Vol 46 N 9 2015 Disponiacutevel em lthttpportalsaudesaude govbrimagespdf2015marco272015-007---BE-Tuberculose---para-substitui----o-no-sitepdfgt Acesso em 20 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de recomendaccedilotildees para o controle da tuberculose no Brasil Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2011 284 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual nacional de vigilacircncia laboratorial da tuberculose e outras micobacteacuterias Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2008 458 p Disponiacutevel em lt httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmanual_vigilancia_ laboratorial_tuberculosepdfgt Acesso em 21 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Atenccedilatildeo agrave Sauacutede Departamento de Atenccedilatildeo Baacutesica Poliacutetica nacional de atenccedilatildeo baacutesica Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2006 60 p Disponiacutevel em lthttpbvsmssaudegovbrbvspublicacoes politica_nacional_atencao_basica_2006pdfgt Acesso em BROOKS Geo F et al Microbiologia meacutedica de Jawetz Melnick e Adelberg 26 ed Porto Alegre AMGH 2014 864 p CAMPOS Hisbello S Etiopatogenia da tuberculose e formas cliacutenicas Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v15 n1 p29-35 2006 Disponiacutevel em lt httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=612376ampindexSearch=ID gt Acesso em 04 Jun 2015 CHAIMOWICZ Flaacutevio Age transition of tuberculosis incidence and mortality in Brazil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 35 n 1 2001 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102001000100012ampscript=sci_abstra ctamptlng=ptgt Acesso em 28 Mar 2015 CHAMBERS Henry F Faacutermacos antimicobacterianos In KATZUNG Bertram G Farmacologia baacutesica e cliacutenica 10ed Porto Alegre AMGH 2010 Cap 47 697-705
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62
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![Page 54: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/54.jpg)
53
752 Vacinaccedilatildeo BCG
A vacina BCG foi desenvolvida entre 1906 e 1919 no Instituto Pasteur em Paris
pelos pesquisadores Camille Calmett e Albert Guerin recebendo por isso o nome de
BCG (Bacilo Calmette Guerin) Eacute uma cultura viva de M bovis que foi tornada
avirulenta pelo longo cultivo em meios artificiais e a partir de 1921 passou a ser
utilizada em humanos (PEREIRA et al 2007 TORTORA 2012) A vacina eacute
administrada por via intradeacutermica e cada dose contem cerca de 200 mil a mais de
um milhatildeo de bacilos (BRASIL 2011)
A vacinaccedilatildeo natildeo evita o adoecimento por infecccedilatildeo tuberculosa mas oferece
proteccedilatildeo a natildeo infectados contra as manifestaccedilotildees mais graves da primo-infecccedilatildeo
tais como a meningoencefalite tuberculosa e a tuberculose miliar Como natildeo haacute
cobertura em indiviacuteduos jaacute infectados pelo M tuberculosis recomenda-se que a
partir do nascimento todas as crianccedilas sejam vacinadas o mais precocemente
possiacutevel (BRASIL 2002 BRASIL 2011)
A maioria dos paiacuteses no mundo incluindo o Brasil recomenda uma dose uacutenica de
BCG ao nascer conforme recomendaccedilatildeo da OMS pois estudos cliacutenicos realizados
demonstraram que a segunda dose de BCG natildeo apresentou proteccedilatildeo similar Aleacutem
disso a experiecircncia cliacutenica mostra que a vacina eacute bastante eficaz para crianccedilas
poreacutem para adolescentes e adultos na maioria das vezes a eficaacutecia aproxima-se de
zero (BRASIL 2002 PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011 TORTORA 2012)
O MS no Brasil indica que a aplicaccedilatildeo da vacina BCG seja realizada em
maternidades para receacutem-nascidos sadios com peso maior ou igual a dois quilos ou
na primeira visita a uma unidade de sauacutede crianccedilas HIV positivas filhos de matildees
soropositivas tuberculino-negativas e sem sintomas profissionais de sauacutede natildeo
reatores militares natildeo reatores populaccedilatildeo indiacutegena contatos intradomiciliares de
portadores de hanseniacutease Haacute contraindicaccedilatildeo absoluta em indiviacuteduos adultos HIV-
positivos independente dos sintomas em crianccedilas HIV positivas sintomaacuteticas e em
casos de imunodeficiecircncia congecircnita (PEREIRA et al 2007 BRASIL 2011)
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8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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RAS inisteacuterio da Sa de undaccedilatildeo Nacional de Sa de entro de Refer ncia Professor Heacutelio raga Sociedade rasileira de Pneumologia e Tisiologia Controle da tuberculose uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo ed Rio de aneiro FUNASACRPHFSBPT 2002 236 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Boletim Epidemioloacutegico Vol 46 N 9 2015 Disponiacutevel em lthttpportalsaudesaude govbrimagespdf2015marco272015-007---BE-Tuberculose---para-substitui----o-no-sitepdfgt Acesso em 20 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de recomendaccedilotildees para o controle da tuberculose no Brasil Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2011 284 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual nacional de vigilacircncia laboratorial da tuberculose e outras micobacteacuterias Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2008 458 p Disponiacutevel em lt httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmanual_vigilancia_ laboratorial_tuberculosepdfgt Acesso em 21 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Atenccedilatildeo agrave Sauacutede Departamento de Atenccedilatildeo Baacutesica Poliacutetica nacional de atenccedilatildeo baacutesica Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2006 60 p Disponiacutevel em lthttpbvsmssaudegovbrbvspublicacoes politica_nacional_atencao_basica_2006pdfgt Acesso em BROOKS Geo F et al Microbiologia meacutedica de Jawetz Melnick e Adelberg 26 ed Porto Alegre AMGH 2014 864 p CAMPOS Hisbello S Etiopatogenia da tuberculose e formas cliacutenicas Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v15 n1 p29-35 2006 Disponiacutevel em lt httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=612376ampindexSearch=ID gt Acesso em 04 Jun 2015 CHAIMOWICZ Flaacutevio Age transition of tuberculosis incidence and mortality in Brazil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 35 n 1 2001 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102001000100012ampscript=sci_abstra ctamptlng=ptgt Acesso em 28 Mar 2015 CHAMBERS Henry F Faacutermacos antimicobacterianos In KATZUNG Bertram G Farmacologia baacutesica e cliacutenica 10ed Porto Alegre AMGH 2010 Cap 47 697-705
60
DALE M Maureen et al Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2011 768 p FERREIRA Aurigena Antunes de Arauacutejo et al Os fatores associados agrave tuberculose pulmonar e a baciloscopia uma contribuiccedilatildeo ao diagnoacutestico nos serviccedilos de sauacutede puacuteblica Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 8 n 2 p 142-149 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1415-790X200500020 0006gt Acesso em 03 Jul 2015 GUMBO Tawanda Quimioterapia da tuberculose complexo Mycobacterium avium e hanseniacutease In BRUNTON Laurence L et al (Ed) Goodman amp Gilman As Bases Farmacoloacutegicas da Terapecircutica 12ed Porto Alegre AMGH 2012 Cap 56 1549-1570 HIJJAR Miguel Aiub et al Retrospecto do controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S0034-89102007000800008ampscript=sci_abstractamptlng=esgt Acesso em 02 Abr 2015 HUSAIN Aliya Noor Pulmatildeo In ROBBINS Stanley L et al Robbins patologia baacutesica 9 ed Rio de Janeiro Elsevier 2013 Cap 12 459-515 MENDES Aderlaine de Melo FENSTERSEIFER Liacutesia Maria Tuberculose porque os pacientes abandonam o tratamento Bol Pneumol Sanit Rio de Janeiro v 12 n 1 2004 Disponiacutevel em lthttpscieloiecpagovbrscielophppid=S0103-460X2004000100005ampscript=sci_arttextgt Acesso em 30 Jun 2015 MIRANDA Silvana Spiacutendola de Tratamento da Tuberculose em Situaccedilotildees Especiais Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v 21 n 1 p 68-71 2012 Disponiacutevel em lthttpsopterjcombrprofissionais_revista2012n_0116pdfgt Acesso em 10 Mai 2015 MURRAY Patrick R et al Microbiologia meacutedica 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2014 873 p OLIVEIRA Gisele Pinto de et al Uso do sistema de informaccedilatildeo sobre mortalidade para identificar subnotificaccedilatildeo de casos de tuberculose no Brasil Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 15 n 3 Set 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S1415-790X2012000300003ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Abr 2015
61
PEREIRA Susan M et al Vacina BCG contra tuberculose efeito protetor e poliacuteticas de vacinaccedilatildeo Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 p 59-66 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800009amp script=sci_arttextgt Acesso em 30 Jul 2015 RUFFINO-NETTO Antocircnio Controle da tuberculose no Brasil dificuldades na implantaccedilatildeo do programa Jornal de Pneumologia Satildeo Paulo v 26 n 4 Ago 2000 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0102-35862000000400 001ampscript=sci_arttextgt Acesso em 12 Abr 2015 SALDIVA Paulo Hilaacuterio Nascimento et al Pulmotildees Pleura In BOGLIOLO Luigi BRASILEIRO FILHO Geraldo Patologia 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2011 Cap 12 357-407 SILVA Elisvania Rodrigues da et al Tuberculose Primaacuteria da Mama Rev Bras Ginecol Obstet Rio de Janeiro v 24 n 4 p 241-246 Mai 2002 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0100-7203200200040 0005gt Acesso em 30 Jul 2015 SOUZA Marcus Viniacutecius Nora de VASCONCELOS Thatyana Rocha Alves Faacutermacos no combate agrave tuberculose passado presente e futuro Quiacutemica Nova Satildeo Paulo v 28 n 4 p 678-682 Ago 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0100-40422005000400022gt Acesso em 30 Mai 2015 SOUZA Wayner Vieira et al Tuberculose no Brasil construccedilatildeo de um sistema de vigilacircncia de base territorial Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 39 n 1 Jan 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-8910200 5000100011ampscript=sci_arttextgt Acesso em 02 Abr 2015 TORTORA Gerard J FUNKE Berdell R CASE Christine L Microbiologia 10 ed Porto Alegre Artmed 2012 934 p VIEIRA Rafael da Cruz Arauacutejo et al Perfil epidemioloacutegico dos casos de tuberculose multirresistente do Espiacuterito Santo Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 10 n 1 Mar 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1415-790X200 7000100007ampscript=sci_arttextgt Acesso em 30 Mar 2015 WHO World Health Organization Global tuberculosis report 2014 [online] Geneva World Health Organization 2014 Disponiacutevel em lthttpwwwwhointtbpublicationsglobal_reportengt Acesso em 04 Jun 2015
62
WHO World Health Organization Global strategy and targets for tuberculosis prevention care and control after 2015 [online] Geneva World Health Organization 2013 Disponiacutevel em lthttpappswhointgbebwhapdf_filesEB134 B134_12-enpdfua=1gt Acesso em 04 Jun 2015 WHO World Health Organization The Stop TB Strategy vision goal objectives and targets [online] Geneva World Health Organization 2006 Disponiacutevel em lthttpwwwwhointtbstrategystop_tb_strategyengt Acesso em 04 Jun 2015
![Page 55: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/55.jpg)
54
8 PAPEL DO FARMACEcircUTICO NA EQUIPE DE SAUacuteDE
Para que seja atingido o objetivo proposto pela OMS referente agraves prioridades
relacionadas ao diagnoacutestico precoce de casos ao tratamento e agrave cura do paciente eacute
necessaacuterio que sejam desenvolvidas atividades com abordagens que visem agrave
reduccedilatildeo do estigma que ainda existe em torno da doenccedila e agrave melhoria das
estrateacutegias para adesatildeo do paciente ao tratamento que eacute o fator chave para o
sucesso de qualquer terapia (BRASIL 2015)
Entretanto uma das principais dificuldades no combate agrave tuberculose eacute a baixa
adesatildeo dos pacientes agrave terapecircutica oferecida O fato de o tratamento ser longo e os
pacientes apresentarem melhora raacutepida dos sintomas faz com que muitos se sintam
bem e se determinem curados o que gera o abandono do tratamento Isso pode
provocar o desenvolvimento de uma forma da doenccedila resistente aos medicamentos
conhecida como tuberculose multirresistente Aleacutem disso o indiviacuteduo continua a
transmitir a doenccedila o que eacute um problema de sauacutede puacuteblica (RUFFINO-NETTO
2000 BRASIL 2002)
Outras causas de abandono do tratamento antituberculose foram relatadas em
estudo realizado por Mendes e Fensterseifer (2004) Dentre elas estatildeo o alcoolismo
o uso de drogas iliacutecitas a natildeo aceitaccedilatildeo da doenccedila e o surgimento de efeitos
colaterais com o tratamento mais comumente as manifestaccedilotildees cutacircneas e
intoleracircncia gaacutestrica
Diante disso eacute primordial que os pacientes tenham um acompanhamento
multiprofissional para garantir o sucesso terapecircutico (MIRANDA 2012) jaacute que para
isso eacute preciso que o paciente tenha regularidade com a tomada dos medicamentos
complete o regime prescrito e compareccedila regularmente agraves consultas com os
profissionais de sauacutede (BRASIL 2002 BRASIL 2011) A equipe multidisciplinar
com conhecimentos diversos tem potencial para contribuir no controle desta doenccedila
que eacute multideterminada
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
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Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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RAS inisteacuterio da Sa de undaccedilatildeo Nacional de Sa de entro de Refer ncia Professor Heacutelio raga Sociedade rasileira de Pneumologia e Tisiologia Controle da tuberculose uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo ed Rio de aneiro FUNASACRPHFSBPT 2002 236 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Boletim Epidemioloacutegico Vol 46 N 9 2015 Disponiacutevel em lthttpportalsaudesaude govbrimagespdf2015marco272015-007---BE-Tuberculose---para-substitui----o-no-sitepdfgt Acesso em 20 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de recomendaccedilotildees para o controle da tuberculose no Brasil Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2011 284 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual nacional de vigilacircncia laboratorial da tuberculose e outras micobacteacuterias Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2008 458 p Disponiacutevel em lt httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmanual_vigilancia_ laboratorial_tuberculosepdfgt Acesso em 21 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Atenccedilatildeo agrave Sauacutede Departamento de Atenccedilatildeo Baacutesica Poliacutetica nacional de atenccedilatildeo baacutesica Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2006 60 p Disponiacutevel em lthttpbvsmssaudegovbrbvspublicacoes politica_nacional_atencao_basica_2006pdfgt Acesso em BROOKS Geo F et al Microbiologia meacutedica de Jawetz Melnick e Adelberg 26 ed Porto Alegre AMGH 2014 864 p CAMPOS Hisbello S Etiopatogenia da tuberculose e formas cliacutenicas Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v15 n1 p29-35 2006 Disponiacutevel em lt httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=612376ampindexSearch=ID gt Acesso em 04 Jun 2015 CHAIMOWICZ Flaacutevio Age transition of tuberculosis incidence and mortality in Brazil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 35 n 1 2001 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102001000100012ampscript=sci_abstra ctamptlng=ptgt Acesso em 28 Mar 2015 CHAMBERS Henry F Faacutermacos antimicobacterianos In KATZUNG Bertram G Farmacologia baacutesica e cliacutenica 10ed Porto Alegre AMGH 2010 Cap 47 697-705
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DALE M Maureen et al Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2011 768 p FERREIRA Aurigena Antunes de Arauacutejo et al Os fatores associados agrave tuberculose pulmonar e a baciloscopia uma contribuiccedilatildeo ao diagnoacutestico nos serviccedilos de sauacutede puacuteblica Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 8 n 2 p 142-149 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1415-790X200500020 0006gt Acesso em 03 Jul 2015 GUMBO Tawanda Quimioterapia da tuberculose complexo Mycobacterium avium e hanseniacutease In BRUNTON Laurence L et al (Ed) Goodman amp Gilman As Bases Farmacoloacutegicas da Terapecircutica 12ed Porto Alegre AMGH 2012 Cap 56 1549-1570 HIJJAR Miguel Aiub et al Retrospecto do controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S0034-89102007000800008ampscript=sci_abstractamptlng=esgt Acesso em 02 Abr 2015 HUSAIN Aliya Noor Pulmatildeo In ROBBINS Stanley L et al Robbins patologia baacutesica 9 ed Rio de Janeiro Elsevier 2013 Cap 12 459-515 MENDES Aderlaine de Melo FENSTERSEIFER Liacutesia Maria Tuberculose porque os pacientes abandonam o tratamento Bol Pneumol Sanit Rio de Janeiro v 12 n 1 2004 Disponiacutevel em lthttpscieloiecpagovbrscielophppid=S0103-460X2004000100005ampscript=sci_arttextgt Acesso em 30 Jun 2015 MIRANDA Silvana Spiacutendola de Tratamento da Tuberculose em Situaccedilotildees Especiais Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v 21 n 1 p 68-71 2012 Disponiacutevel em lthttpsopterjcombrprofissionais_revista2012n_0116pdfgt Acesso em 10 Mai 2015 MURRAY Patrick R et al Microbiologia meacutedica 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2014 873 p OLIVEIRA Gisele Pinto de et al Uso do sistema de informaccedilatildeo sobre mortalidade para identificar subnotificaccedilatildeo de casos de tuberculose no Brasil Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 15 n 3 Set 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S1415-790X2012000300003ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Abr 2015
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WHO World Health Organization Global strategy and targets for tuberculosis prevention care and control after 2015 [online] Geneva World Health Organization 2013 Disponiacutevel em lthttpappswhointgbebwhapdf_filesEB134 B134_12-enpdfua=1gt Acesso em 04 Jun 2015 WHO World Health Organization The Stop TB Strategy vision goal objectives and targets [online] Geneva World Health Organization 2006 Disponiacutevel em lthttpwwwwhointtbstrategystop_tb_strategyengt Acesso em 04 Jun 2015
![Page 56: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/56.jpg)
55
Neste cenaacuterio o farmacecircutico como o profissional responsaacutevel por acompanhar e
gerenciar a terapia medicamentosa deve fornecer informaccedilotildees ao paciente sobre
sua doenccedila os medicamentos utilizados a duraccedilatildeo do tratamento prescrito a
importacircncia da regularidade no uso diaacuterio das medicaccedilotildees e os riscos da interrupccedilatildeo
e do abandono do tratamento Aleacutem disso eacute importante esclarecer sobre as
principais reaccedilotildees adversas orientando-o a retornar agrave unidade de sauacutede caso
ocorram e tambeacutem pesquisar sobre os medicamentos jaacute utilizados pelo paciente
para investigar possiacuteveis interaccedilotildees medicamentosas e prevenir efeitos indesejaacuteveis
decorrentes delas
Todos os profissionais de sauacutede devem ter uma postura de escuta para responder
agraves necessidades do paciente e promover o cuidado com responsabilidade
solidariedade e compromisso Tal entendimento requer perceber o usuaacuterio a partir
de suas queixas das necessidades pessoais eou familiares de suas condiccedilotildees de
vida de sua cultura da autonomia no seu modo de viver e de ser algueacutem uacutenico O
profissional aleacutem de conscientizar o paciente da importacircncia de sua colaboraccedilatildeo no
tratamento estabelece com ele e familiares uma relaccedilatildeo de cooperaccedilatildeo muacutetua
(BRASIL 2011) Uma adequada conduta dos profissionais de sauacutede reduz o risco de
recidiva abandono do tratamento e surgimento de resistecircncia das micobacteacuterias aos
medicamentos utilizados (MIRANDA 2012)
56
9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
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Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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![Page 57: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/57.jpg)
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9 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Apesar dos avanccedilos obtidos mundialmente no controle da tuberculose ainda
existem muitas metas a serem alcanccediladas para conseguir abolir a epidemia global
desta doenccedila o que exige o desenvolvimento de poliacuteticas de sauacutede e estrateacutegias
econocircmicas
O acesso aos serviccedilos de sauacutede eacute universal com diagnoacutestico e tratamento gratuitos
Entretanto eacute preciso que haja maior empenho das equipes de sauacutede para detecccedilatildeo
precoce dos casos novos com a busca ativa dos sintomaacuteticos respiratoacuterios Assim
com o diagnoacutestico e tratamento raacutepidos dos indiviacuteduos baciliacuteferos haacute a interrupccedilatildeo
da cadeia de transmissatildeo da doenccedila
O esquema de tratamento preconizado na APS com os faacutermacos de primeira linha
pode curar cerca de 90 dos casos de tuberculose desde que utilizado
corretamente e durante o tempo determinado As principais caracteriacutesticas
farmacoloacutegicas dos faacutermacos de primeira escolha estatildeo sintetizadas no quadro
abaixo
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Isoniazida Bactericida para
micobacteacuterias de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Ativa contra bacilos
intra e extracelulares
Faacutermaco de escolha
para quimioprofilaxia
Inibiccedilatildeo da siacutentese de
aacutecido micoacutelico
componente da
parede celular
micobacteriana o que
gera morte celular
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Rifampicina Bactericida e ativa
contra microrganismos
intracelulares e em
locais de difiacutecil acesso
Impossibilita a siacutentese
de RNAm e de
proteiacutenas pelo bacilo
o que gera a morte
celular
Mutaccedilotildees que
reduzem a
ligaccedilatildeo do
faacutermaco agrave
RNA polime-
rase do bacilo
Boa absorccedilatildeo oral
e ampla
distribuiccedilatildeo
Metabolismo
hepaacutetico
57
Faacutermaco Particularidades Mecanismo de accedilatildeo Resistecircncia Farmacocineacutetica
Pirazinamida Eacute uma proacute-droga
bactericida ativa
somente em pH aacutecido
Accedilatildeo esterilizante
potente que
possibilitou a reduccedilatildeo
do tempo de
tratamento para seis
meses
O mecanismo eacute
desconhecido Eacute
suposto que o
acuacutemulo de aacutecido
pirazinoico interfira
com a siacutentese de
aacutecido micoacutelico
causando a morte
celular
Reduccedilatildeo da
captaccedilatildeo do
faacutermaco ou
mutaccedilotildees que
impedem a
conversatildeo
para a forma
ativa
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico
Etambutol Bacteriostaacutetico Atua
sobre bacilos intra e
extracelulares
principalmente de
multiplicaccedilatildeo raacutepida
Interfere na
biossiacutentese de
arabinogalactano
gerando um
desarranjo da
estrutura da parede
celular
micobacteriana
Mutaccedilotildees em
genes
Absorccedilatildeo oral e
ampla distribuiccedilatildeo
pelos liacutequidos e
tecidos corporais
Metabolismo
hepaacutetico Cerca
de 80 do
faacutermaco natildeo eacute
metabolizado
sendo eliminado
por via renal
Os faacutermacos de primeira linha podem causar efeitos adversos menores e maiores O
manejo destas reaccedilotildees indesejaacuteveis iraacute depender do quadro apresentado pelo
paciente com recomendaccedilotildees preconizadas pela OMS Na maioria das vezes o
tratamento pode ser continuado normalmente somente em alguns casos seraacute
necessaacuteria a interrupccedilatildeo do tratamento Aleacutem disso o uso do esquema de
tratamento antituberculose eacute considerado seguro durante toda a gestaccedilatildeo e
lactaccedilatildeo podendo ser utilizadas doses habituais
Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
proposto com as doses preconizadas e pelo tempo determinado A equipe
multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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RAS inisteacuterio da Sa de undaccedilatildeo Nacional de Sa de entro de Refer ncia Professor Heacutelio raga Sociedade rasileira de Pneumologia e Tisiologia Controle da tuberculose uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo ed Rio de aneiro FUNASACRPHFSBPT 2002 236 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Boletim Epidemioloacutegico Vol 46 N 9 2015 Disponiacutevel em lthttpportalsaudesaude govbrimagespdf2015marco272015-007---BE-Tuberculose---para-substitui----o-no-sitepdfgt Acesso em 20 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual de recomendaccedilotildees para o controle da tuberculose no Brasil Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2011 284 p BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Vigilacircncia em Sauacutede Departamento de Vigilacircncia Epidemioloacutegica Manual nacional de vigilacircncia laboratorial da tuberculose e outras micobacteacuterias Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2008 458 p Disponiacutevel em lt httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmanual_vigilancia_ laboratorial_tuberculosepdfgt Acesso em 21 Jun 2015 BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Atenccedilatildeo agrave Sauacutede Departamento de Atenccedilatildeo Baacutesica Poliacutetica nacional de atenccedilatildeo baacutesica Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2006 60 p Disponiacutevel em lthttpbvsmssaudegovbrbvspublicacoes politica_nacional_atencao_basica_2006pdfgt Acesso em BROOKS Geo F et al Microbiologia meacutedica de Jawetz Melnick e Adelberg 26 ed Porto Alegre AMGH 2014 864 p CAMPOS Hisbello S Etiopatogenia da tuberculose e formas cliacutenicas Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v15 n1 p29-35 2006 Disponiacutevel em lt httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=612376ampindexSearch=ID gt Acesso em 04 Jun 2015 CHAIMOWICZ Flaacutevio Age transition of tuberculosis incidence and mortality in Brazil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 35 n 1 2001 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102001000100012ampscript=sci_abstra ctamptlng=ptgt Acesso em 28 Mar 2015 CHAMBERS Henry F Faacutermacos antimicobacterianos In KATZUNG Bertram G Farmacologia baacutesica e cliacutenica 10ed Porto Alegre AMGH 2010 Cap 47 697-705
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DALE M Maureen et al Farmacologia 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2011 768 p FERREIRA Aurigena Antunes de Arauacutejo et al Os fatores associados agrave tuberculose pulmonar e a baciloscopia uma contribuiccedilatildeo ao diagnoacutestico nos serviccedilos de sauacutede puacuteblica Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 8 n 2 p 142-149 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1415-790X200500020 0006gt Acesso em 03 Jul 2015 GUMBO Tawanda Quimioterapia da tuberculose complexo Mycobacterium avium e hanseniacutease In BRUNTON Laurence L et al (Ed) Goodman amp Gilman As Bases Farmacoloacutegicas da Terapecircutica 12ed Porto Alegre AMGH 2012 Cap 56 1549-1570 HIJJAR Miguel Aiub et al Retrospecto do controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S0034-89102007000800008ampscript=sci_abstractamptlng=esgt Acesso em 02 Abr 2015 HUSAIN Aliya Noor Pulmatildeo In ROBBINS Stanley L et al Robbins patologia baacutesica 9 ed Rio de Janeiro Elsevier 2013 Cap 12 459-515 MENDES Aderlaine de Melo FENSTERSEIFER Liacutesia Maria Tuberculose porque os pacientes abandonam o tratamento Bol Pneumol Sanit Rio de Janeiro v 12 n 1 2004 Disponiacutevel em lthttpscieloiecpagovbrscielophppid=S0103-460X2004000100005ampscript=sci_arttextgt Acesso em 30 Jun 2015 MIRANDA Silvana Spiacutendola de Tratamento da Tuberculose em Situaccedilotildees Especiais Rev Pulmatildeo Rio de Janeiro v 21 n 1 p 68-71 2012 Disponiacutevel em lthttpsopterjcombrprofissionais_revista2012n_0116pdfgt Acesso em 10 Mai 2015 MURRAY Patrick R et al Microbiologia meacutedica 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2014 873 p OLIVEIRA Gisele Pinto de et al Uso do sistema de informaccedilatildeo sobre mortalidade para identificar subnotificaccedilatildeo de casos de tuberculose no Brasil Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 15 n 3 Set 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielo brscielophppid=S1415-790X2012000300003ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Abr 2015
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PEREIRA Susan M et al Vacina BCG contra tuberculose efeito protetor e poliacuteticas de vacinaccedilatildeo Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 p 59-66 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800009amp script=sci_arttextgt Acesso em 30 Jul 2015 RUFFINO-NETTO Antocircnio Controle da tuberculose no Brasil dificuldades na implantaccedilatildeo do programa Jornal de Pneumologia Satildeo Paulo v 26 n 4 Ago 2000 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0102-35862000000400 001ampscript=sci_arttextgt Acesso em 12 Abr 2015 SALDIVA Paulo Hilaacuterio Nascimento et al Pulmotildees Pleura In BOGLIOLO Luigi BRASILEIRO FILHO Geraldo Patologia 8 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2011 Cap 12 357-407 SILVA Elisvania Rodrigues da et al Tuberculose Primaacuteria da Mama Rev Bras Ginecol Obstet Rio de Janeiro v 24 n 4 p 241-246 Mai 2002 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0100-7203200200040 0005gt Acesso em 30 Jul 2015 SOUZA Marcus Viniacutecius Nora de VASCONCELOS Thatyana Rocha Alves Faacutermacos no combate agrave tuberculose passado presente e futuro Quiacutemica Nova Satildeo Paulo v 28 n 4 p 678-682 Ago 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0100-40422005000400022gt Acesso em 30 Mai 2015 SOUZA Wayner Vieira et al Tuberculose no Brasil construccedilatildeo de um sistema de vigilacircncia de base territorial Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 39 n 1 Jan 2005 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-8910200 5000100011ampscript=sci_arttextgt Acesso em 02 Abr 2015 TORTORA Gerard J FUNKE Berdell R CASE Christine L Microbiologia 10 ed Porto Alegre Artmed 2012 934 p VIEIRA Rafael da Cruz Arauacutejo et al Perfil epidemioloacutegico dos casos de tuberculose multirresistente do Espiacuterito Santo Rev bras epidemiol Satildeo Paulo v 10 n 1 Mar 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1415-790X200 7000100007ampscript=sci_arttextgt Acesso em 30 Mar 2015 WHO World Health Organization Global tuberculosis report 2014 [online] Geneva World Health Organization 2014 Disponiacutevel em lthttpwwwwhointtbpublicationsglobal_reportengt Acesso em 04 Jun 2015
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![Page 58: ASPECTOS DA TERAPIA ANTITUBERCULOSE ......3. 043 Ribeiro, Lil lian Nascimento. Aspectos da terapia antituberculose preconizada na atenção primária à saúde no Brasil [manuscrito]](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022050423/5f92b3aa23023e07b6622e65/html5/thumbnails/58.jpg)
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ampla distribuiccedilatildeo
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de 80 do
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Para garantir o sucesso terapecircutico eacute preciso que o paciente cumpra o tratamento
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multidisciplinar de sauacutede deve desenvolver estrateacutegias para otimizar a terapia
medicamentosa visando agrave reduccedilatildeo do abandono agrave melhora da qualidade de vida e
agrave cura do paciente
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REFEREcircNCIAS ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 1 faacutermacos de primeira linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 626-640 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S1806-37132010000500016ampscript=sci_arttextgt Acesso em 04 Mai 2015 ARBEX Marcos Abdo et al Drogas antituberculose interaccedilotildees medicamentosas efeitos adversos e utilizaccedilatildeo em situaccedilotildees especiais Parte 2 faacutermacos de segunda linha J Bras Pneumol Satildeo Paulo v 36 n 5 p 641-656 2010 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S1806-37132010000500017gt Acesso em 04 Mai 2015 BARBOSA Deacutebora Regina Marques et al Caracteriacutesticas epidemioloacutegicas cliacutenicas e espaciais de casos de tuberculose em aacuterea hiperendecircmica do nordeste do Brasil Revista de Epidemiologia e Controle da Infecccedilatildeo Rio Grande do Sul v 4 n 3 2014 Disponiacutevel em lthttponlineuniscbrseerindexphpepidemiologiaarticle view42053902gt Acesso em 30 Mar 2015 BARREIRA Draurio GRANGEIRO Alexandre Avaliaccedilatildeo das estrateacutegias de controle da tuberculose no Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800002amplng=ptampnrm=isoamptlng=ptampuserID=-2gt Acesso em 02 Abr 2015 BARRETO Anne Jaquelyne Roque et al Organizaccedilatildeo dos serviccedilos de sauacutede e a gestatildeo do cuidado agrave tuberculose Ciecircnc sauacutede coletiva Rio de Janeiro v 17 n 7 Jul 2012 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid= S1413-81232012000700027gt Acesso em 15 Mar 2015 BIERRENBACH Ana Luiza et al Tendecircncia da mortalidade por tuberculose no Brasil 1980 a 2004 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophppid=S0034-89102007000800004amp script=sci_arttextgt Acesso em 28 Mar 2015 BRAGA Joseacute Ueleres Vigilacircncia epidemioloacutegica e o sistema de informaccedilatildeo da tuberculose no Brasil 2001-2003 Rev Sauacutede Puacuteblica Satildeo Paulo v 41 supl 1 Set 2007 Disponiacutevel em lthttpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamp pid=S0034-89102007000800011gt Acesso em 28 Mar 2015
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