aspectos práticos do início da terapia do diabetes com...

Aspectos Práticos do Início da Terapia do Diabetes com Agonistas do Receptor do GLP-1Tina Vilsbøll, MD, DMScMikkel Christensen, MD

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Aspectos Práticos do Início da Terapia do Diabetes com Agonistas do Receptor do GLP-1

Público-alvo Esta atividade educativa destina-se a um público internacional de profissionais da saúde, com exceção de profissionais da saúde dos Estados Unidos.

Esta atividade destina-se a clínicos gerais e outros profissionais da saúde envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2.

ObjetivoO objetivo desta atividade é analisar as diferenças clínicas e baseadas em evidências entre os agonistas do receptor do GLP-1 e outros agentes anti-hiperglicêmicos para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, dando atenção particular aos efeitos extraglicêmicos dos tratamentos do diabetes.

Objetivos DidáticosAo completar esta atividade, os participantes poderão:

1. Avaliar a importância de um controle glicêmico adequado para minimizar complicações micro- e macrovasculares em pacientes com diabetes tipo 2

2. Comparar e contrastar a eficácia e a segurança dos agonistas do receptor GLP-1 com outros agentes anti-hiperglicêmicos, inclusive inibidores da DPP-4, para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2

3. Discutir os efeitos dos agonistas do receptor do GLP-1 em marcadores de risco cardiovascular, inclusive peso corporal, pressão arterial e perfil lipídico

4. Descrever como integrar agonistas do receptor do GLP-1 ao plano de saúde para um paciente com diabetes tipo 2

Para perguntas referentes ao conteúdo desta atividade, entre em contato com o provedor credenciado desta atividade CME/CE, enviando um e-mail para [email protected].

Para suporte técnico, envie um e-mail para [email protected]

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Autores e Declarações

AUTORTina Vilsbøll, MD, DMSc, Professora Adjunta e Chefe de Pesquisa do Diabetes, Hospital Gentofte, Universidade de Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca

Dra. Tina Vilsbøll, DMSc, revelou as seguintes relações financeiras relevantes:

Prestou serviços de assessoria ou consultoria para: Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk

Atuou como palestrante ou membro de uma agência de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk

Dra. Vilsbøll não pretende discutir os usos off-label de drogas, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

e

Dra. Vilsbøll não pretende discutir drogas, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos de uso experimental não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

AUTOR Mikkel Christensen, MD, Especialista em Formação, Divisão de Pesquisa do Diabetes, Hospital Gentofte, Universidade de Copen-hagen, Copenhagen, Dinamarca

Dr. Mikkel Christensen não revelou nenhuma relação financeira relevante:

Dr. Christensen não pretende discutir os usos off-label de drogas, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

e

Dr. Christensen não pretende discutir drogas, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos de uso experimental não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

EDITORAnne M. Sendaydiego, PharmD, Diretora Científica, WebMD Global, LLC

Anne M. Sendaydiego, PharmD, não revelou nenhuma relação financeira relevante.

ESCRITORGillian Griffith, BS (Mod), MA, Escritora Médica, WebMD Global, LLC

Gillian Griffith, BS (Mod), MA, Escritora Médica, não revelou nenhuma relação financeira relevante.

REVISOR DE CONTEÚDODr. Nafeez ZawahirDiretor Clínico CME

Dr. Nafeez Zawahir não revelou nenhuma relação financeira relevante.

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CASO 1 Anna é uma mulher de 50 anos de idade, que recentemente procurou um médico de sua especialização e está buscando refil para a medicação que toma. Ela foi diagnosticada com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) dois anos atrás e tem hipertensão há aproximadamente 5 anos e dislipidemia há 4 anos. A medicação anti-hiperglicêmica que toma atualmente é 1000 mg de metformin duas vezes ao dia. Também está tomando um comprimido combinado de losartan 100 mg/hidroclorotiazida (HCTZ) 12,5 mg para tratar a hipertensão e 40 mg de simvastatina para tratar a dislipidemia. Não tem histórico de hipoglicemia grave e não há histórico familiar de doença cardiovascular (DCV).

Você a examinou 3 dias atrás e concluiu que ela está obesa (índice de massa corporal [IMC] de 31 kg/m2), com pressão arterial de 135/80 mm HG, frequência cardíaca (FC) de 70 batimentos/minuto e uma leitura de eletrocardiograma (ECG) normal. Ela retornou hoje para receber os resultados de um exame laboratorial que você pediu, que mostrou um nível de hemoglobina glicada (HbA1c) de 7,6%. Você informa Anna de seu nível de HbA1c e lhe diz que 7,6% está um pouco mais alto do que deveria estar e recomenda que ela tente baixá-lo. Ela pergunta sobre os riscos associados a um nível de HbA1c elevado.

Pergunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD), a Associação Americana de Diabetes (ADA) e as diretrizes mais recentes da Federação Internacional do Diabetes (IDF) para tratar DMT2, qual é a meta ideal de HbA1c para Anna?

ADA/EASD 6,0%-6,5% ; IDF <6,5%

ADA/EASD 6,5%-7,0% ; IDF <6,5%

ADA/EASD 7,0%-7,5% ; IDF <7,0%

ADA/EASD 7,5%-8,0% ; IDF <7,5%

Explicação da Resposta: Anna tem DMT2 há apenas dois anos, não tem histórico de hipoglicemia grave nem doença cardiovascular significativa; portanto, pode ser estabelecida uma meta de HbA1c mais baixa, que fique entre 6,0% e 6,5%. O posicionamento da EASD/ASA 2012 recomenda que se considerem metas mais baixas de HbA1c para pacientes como Anna, em comparação com suas diretrizes anteriores. A meta deveria ser discutida com Anna.

Metas de HbA1cO controle glicêmico é fundamental no tratamento do DMT2. O principal objetivo do tratamento é controlar os níveis de HbA1c sem induzir a hipoglicemia. Várias diretrizes de tratamento baseadas em evidências foram elaboradas, incorporando os resultados de estudos de referência, com um alto nível de consenso sobre a meta recomendada para os níveis de HbA1c.

A Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD) e a Associação Americana de Diabetes (ADA) recomendam que se atinja um HbA1c de <7% na maioria dos pacientes, a fim de prevenir complicações micro- e macrovasculares.[1-3] Em um posicionamento recente, a EASA/ADA recomendou que se induvidualizem as metas de HbA1c. Para pacientes com uma duração curta da doença, longa expectativa de vida e DCV não significativa, recomenda-se estabelecer metas de HbA1c mais baixas (por exemplo, 6,0%-6,5%), contanto que possam ser atingidas sem induzir a uma hipoglicemia significativa ou outras reações adversas.[1]

A Federação Internacional do Diabetes (IDF) recomenda que os pacientes com DMT2 mantenham os níveis de HbA1c <6,5%, a fim de minimizar o risco de complicações micro- e macrovasculares.[4] Essa meta também é recomendada pela Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE).[5-6]


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Riscos de DCVO DMT2 causa uma série de complicações microvasculares e macrovasculares. Entre as complicações microvasculares estão neuropatia, retinopatia e nefropatia, que podem levar a amputações, cegueira e insuficiência renal, respectivamente.[7] Entre as complicações macrovasculares estão doença coronária (DC), AVC e doença arterial periférica (DAP). Embora o DMT2, por si só, seja um fator de risco independente de DCV, a maioria dos pacientes tem outros fatores de risco de DCV, tais como hipertensão, obesidade e dislipidemia.[8]

A hiperglicemia é um fator que contribui significativamente para complicações macrovasculares e microvasculares, e o controle glicêmico é fundamental para a redução do risco de tais complicações e para o sucesso do tratamento de pacientes com DMT2.[8-10]

Obesidade como um fator de risco A obesidade é um fator de risco importante para o desenvolvimento de DMT2 – estima-se que entre 60% e 90% dos casos de DMT2 estejam relacionados à obesidade.[11] O risco de diabetes entre adultos obesos pode ser mais de 90 vezes mais alto do que o risco entre adultos que não estão acima do peso.[11] Conforme já se discutiu anteriormente, a obesidade também é um fator de risco independente para DCV em pacientes com DMT2.[11] Na Europa, a prevalência geral de obesidade (IMC≥ 30 kg/m2) varia entre 5 e 30%, e essa porcentagem está aumentando.[12] Há uma variação considerável entre países e regiões, com taxas que vão de 4% até 28% em homens e 6% até 37% em mulheres (a prevalência é mais alta na Europa Central, Oriental e Meridional).[13-14] Em outras regiões do mundo, a prevalência de obesidade é alta, chegando a 50%.[15]

CASO 1 (cont.)Anna diz que seu nível atual de HbA1c de 7,6% não está tão alto. Ela diz, “Estou bem perto da meta de 6,5%; então, por que não posso simplesmente manter meu HbA1c onde está no momento?”

Pergunta: Qual das seguintes afirmações é a resposta mais adequada à pergunta de Anna?

Recomendar intensificar a terapia anti-hiperglicêmica, mas, devido às preocupações de Anna, concordar com uma meta inicial de HbA1c de 7,0% e combinar fazer uma revisão de seu nível de HbA1c no prazo de 3 meses

Dizer a Anna que ela precisa abaixar seu HbA1c para abaixo de 7,0% o quanto antes, a fim de minimizar o risco de complicações associadas a DMT2

Concordar em concentrar-se inicialmente na redução da pressão arterial e peso corporal de Anna e adiar a intensificação da terapia anti-hiperglicêmica para daqui a 3 meses

Concordar em manter o regime de tratamento atual de Anna por enquanto e revisar seu HbA1c, pressão arterial e peso cor poral daqui a 3 meses

Importância do controle glicêmico Resultados de diversos grandes estudos mostraram que a maioria dos pacientes com DMT2 não estão atingindo suas metas de HbA1c. Por exemplo, um estudo observacional, transversal, multicêntrico envolvendo mais de 2.000 pacientes com DMT2 em 7 países europeus, submetidos a uma terapia combinada com agente anti-hiperglicêmico, concluiu que apenas um quarto deles tinha níveis de HbA1c >7,6% após 2,6 anos, e que o nível médio de HbA1c era 7,2%.[16] Um grande estudo feito por clínicos gerais alemães, o estudo de Gerenciamento de Risco Coronário (CoRiMa), sobre o tratamento de pacientes com doença cardiovascular e/ou diabetes, mostrou que 40% dos 700.000 pacientes tinham níveis de HbA1c ≥7.0%.[17] O estudo Phenomenon, envolvendo 16.358 pacientes hipertensos e 8.177 clínicos gerais na França, concluiu que mais da metade dos 2.000 pacientes tinha níveis de HbA1c de 6,6% a 8,0% e um quinto deles tinha níveis de HbA1c >8%.[18] Os estudos CoRiMa e Phenomenon são particularmente importantes, pois refletem o fato de que, na maioria dos países, o clínico geral é o principal, e por vezes o único, médico dando assistência aos pacientes com DMT2. Todos os estudos destacam a natureza progressiva do DMT2 e a necessidade de um gerenciamento mais efetivo da doença.

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Devido à natureza progressiva do DMT2, o controle glicêmico se torna mais difícil, com uma maior duração da doença. O declínio progressivo na função da célula beta no pâncreas e a persistente resistência à insulinna nos músculos e no fígado levam a elevações nos níveis de glicose (Figura 1)[19].[20-22] E é importante mencionar que a secreção aumentada de glucagon nos estados de jejum e pós-prandial também contribui para a hiperglicemia de diabetes.

Figura 1. Declínio progressivo na função das células beta em pacientes com DMT2. Baseado em dados do Estudo Prospectivo Britânico 16 do Diabetes. Diabetes. 1995;44:1249-1258.[19]

Como já descrito anteriormente, as diretrizes de tratamento de DMT2 se concentram em agentes baseados, primariamente, em sua capacidade de reduzir os níveis de HbA1c. Entretanto, as anormalidades metabólicas complexas envolvidas no desenvolvimento do DMT2 sugerem que é necessária uma abordagem mais ampla de tratamento, com o objetivo de prevenir ou reduzir todos os fatores de risco modificáveis associados à doença. O diagnóstico precoce e o uso de terapias combinadas mais agressivas na fase inicial da doença, provavelmente, são necessários para alcançar isso. [8, 21, 23]


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CASO 1 (cont.)Uma vez que você explica a importância do controle glicêmico para minimizar os riscos de complicações, Anna concorda com uma meta de HbA1c de 6,5% e com a intensificação da terapia anti-hiperglicêmica.

Pergunta: Qual é a descrição mais exata de inércia clínica em relação ao DMT2?

Quando um médico não consegue reconhecer os sintomas de DMT2 e, consequentemente, não o diagnostica

Quando um médico não está ciente de que as metas do tratamento de um paciente não foram alcançadas

Quando um médico reluta em consultar colegas a fim de encontrar o melhor tratamento de DMT2

Quando um médico está ciente de que as metas do tratamento não estão sendo alcançadas mas não toma uma atitude para resolver o problema DMT2 e inércia clínicaL’inertie clinique a lieu lors qu’un praticien en soins de santé est conscient que les cibles du traitement, par exemple, la pression Uma das razões para o fracasso de tantos pacientes para alcançar suas metas glicêmicas é que os médicos, muitas vezes, não iniciam ou não intensificam a terapia anti-hiperglicêmica quando necessário. O fato de reconhecer o problema, porém deixar de tomar uma atitude, é conhecido como inércia clínica.[24] Há diversas razões para inércia clínica: o médico superestimar o tratamento dado, por exemplo, percebendo que o controle glicêmico está melhorando; usar razões “amenas” para evitar a intensificação da terapia (por exemplo, a preocupação com o fato de que a terapia possa interferir na outra medicação do paciente); falta de instrução, treinamento e apoio organizacional para alcançar as metas terapêuticas (por exemplo, não aprendendo a “tratar para chegar à meta”); falta de comunicação eficaz entre o paciente e o médico.[24-25] Pode ser que os pacientes tenham medo de ganhar peso ou ter hipoglicemia, que estão associados com a maioria dos tratamentos usados comumente. A consequente relutância dos pacientes para intensificar o tratamento pode influenciar a decisão do médico. Os médicos podem sentir que, uma vez que a terapia com metformina na dose máxima tolerada tenha falhado, os agentes disponíveis para uma terapia complementar, todos, têm um risco de causar hipoglicemia e/ou ganho de peso.[26] Também podem ocorrer adiamentos em proceder à medicação injetável devido ao medo de agulhas do paciente,[27] a inconveniência do regime percebida pelo médico e pelo paciente, uma crença de que ela representa um castigo pelo tratamento fracassado, ou a percepção de que a doença está ficando mais grave.[24]

Inércia clínica e as preocupações associadas do paciente são um problema sério na clínica geral.[24,26] Por exemplo, o medo de injeções está associado com um controle glicêmico inadequado, complicações vasculares e um risco mais alto de mortalidade entre os pacientes com diabetes.[28] Clínicos gerais precisam aprender a superar a inércia clínica e intensificar o tratamento assim que ficar claro que as metas glicêmicas não estão sendo alcançadas. Entre as abordagens para melhorar esse aspecto do tratamento do diabetes estão sistemas de gerenciamento clínico melhorado, assim como programas educativos, enfatizando a importância do controle glicêmico e das diretrizes do tratamento.[24] As diretrizes atuais refletem uma tendência crescente para a intensificação precoce do tratamento. Metformina e mudanças no estilo de vida são recomendadas pela EASD/ADA, no momento do diagnóstico ou logo após, seguidas por uma progressão para uma terapia dupla, se as metas de HbA1c não estiverem sendo alcançadas após 3 meses.[1] As diretrizes da IDF também recomendam uma terapia dupla, se as metas de HbA1c não são alcançadas.[4]

Os médicos também precisam se familiarizar com novos tratamentos que oferecem mais benefícios, em comparação com as medicações antidiabéticas mais tradicionais, tais como perda de peso e baixo risco de hipoglicemia e que resulta em perda de peso. Também precisam dedicar um tempo a explicar aos pacientes os benefícios potenciais.[29]

CASO 1 (cont.)Você discute com Anna sobre a necessidade de ela começar um plano de redução de peso, mas ela não está convencida de que seja necessário. Você lhe explica a importância da perda de peso no gerenciamento geral do DMT2.

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Pergunta: Qual das seguintes afirmações é correta?

Perda de peso de aproximadamente 10% do peso corporal inicial melhora consideravelmente o controle glicêmico e reduz outros fatores de risco de DCV

20% dos pacientes com DMT2 parecem estar relacionados com obesidade ou ganho de peso

Obesidade ou ganho de peso podem aumentar o risco de desenvolver DMT2 em duas vezes

Recomenda-se uma meta de peso de IMC ≤30 kg/m2 para pacientes com DMT2

Gerenciamento do risco cardiovascular Como descrito anteriormente, a obesidade é um fator de risco importante para o desenvolvimento de DMT2 e DCV. Como as DCV são responsáveis por 70%-80% das mortes entre pacientes com diabetes, é fundamental que os médicos abordem a relação entre obesidade e diabetes. Uma grande análise de estudos sobre pacientes diabéticos obesos concluiu que aumentos na atividade física e a perda de peso sustentada podem reduzir significativamente o risco de desenvolver DMT2 e, em pacientes que já tenham a doença, podem legar a melhoras significativas em todos seus fatores de risco.[11] Pequenos aumentos na atividade física e a perda de peso sustentada de 5% do peso corporal inicial podem reduzir em 58% o risco de desenvolver DMT2. Entre pacientes com DMT2, reduções de peso corporal de 7%-10%, por meio de programas intensivos de perda de peso, reduziram os níveis de glicose plasmática de jejum (GPJ) em 25% e levaram a melhoras significativas nas lipoproteínas do soro e na pressão arterial (Tabela 1).[11] Para pacientes com DMT2, enfatizar a necessidade de perder peso pode ser a tarefa terapêutica mais importante.[11]

Tabela 1. Respostas de Fatores de Risco Cardiovascular com Perda de Peso em Pacientes com DMT2

PAD = pressão arterial diastólica; HDL-C = colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-C = colesterol de lipoproteína de baixa densidade; PAS = pressão arterial sistólica; EPM = erro padrão da médiaAdaptado de Anderson JW, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.[11]


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O estudo Phenomenon mostrou que para a maioria dos pacientes com DMT2, o gerenciamento geral dos fatores de risco em pacientes com DMT2 era inadequado, apesar do frequente monitoramento pelos clínicos gerais.[18] Um gerenciamento bem-sucedido do DMT2 requer uma abordagem de tratamento abrangente, a fim de gerenciar os muitos fatores que contribuem para o risco de DCV. Portanto, além do controle glicêmico, os médicos precisam gerenciar a pressão arterial do paciente, alcançar metas agressivas de redução de lipídios e recomendar perda de peso e outras mudanças no estilo de vida, como por exemplo praticar atividade física e parar de fumar.[8,30]

Pacientes com DMT2, muitas vezes, têm dificuldade de perder peso. Uma das razões para isso é que, embora a metformina (o tratamento oral de primeira linha mais usado para DMT2) não interfira no granho de peso, a insulina e alguns tipos de agentes anti-hiperglicêmicos orais usados quando o tratamento é intensificado, estão associados ao ganho de peso.[8,31-34] Os médicos precisam estar cientes da necessidade de os pacientes com DMT2 perderem peso e devem tomar cuidado ao prescrever agentes anti-hiperglicêmicos (AHA) que induzem ao ganho de peso em pacientes que já estejam acima do peso ou obesos.

CASO 1 (cont.)Você diz a Anna que uma nova medicação anti-hiperglicêmica precisa ser adicionada ao seu regime de tratamento, para que ela possa alcançar a meta de HbA1c de 6,5%, juntamente com a perda de peso. Uma terapia baseada em incretina foi introduzida no mercado, alguns anos atrás, e você acha que ela seria uma boa candidata a usar essa terapia. Ela diz que está se dando bem com seu regime atual e quer saber por que uma terapia baseada em incretina pode ser uma boa escolha para ela.


Todos os tipos de terapias baseadas em incretina promovem a perda de peso

Agentes baseados em incretina não podem ser usados em uma terapia combinada tripla

A terapia baseada em incretina está associada com um baixo risco de hipoglicemia

Todos os tipos de terapias baseadas em incretina são administrados oralmente

Progressão da doença - limitações da metforminaComo o DMT2 é uma doença progressiva, o tratamento precisa ser individualizado para cada paciente, para que se possa atingir e sustentar o controle glicêmico e gerenciar os outros fatores de risco já descritos anteriormente.[1] A metformina é considerada um tratamento de primeira linha, uma vez que o DMT2 tenha sido diagnosticado, e é muito utilizada.[1,4] Ela reduz os níveis de HbA1c em aproximadamente 1% a 2%, geralmente é bem tolerada e não interfere no peso. Entretanto, há limitações para a metformina, principalmente entre pacientes com altos níveis de base de HbA1c (≥9%), que têm pouca chance de alcançar níveis ideais de HbA1c com uma monoterapia.[35] Na maioria dos pacientes, ela parece ter apenas um efeito modesto na função da célula beta e durabilidade de controle glicêmico.[8]

Incorporando um segundo agente anti-hiperglicêmico à metformina Diretrizes de tratamento recomendam avançar para uma terapia combinada dupla, se as metas de HbA1c não forem alcançadas após 3 meses.[1,4] A declaração recente do consenso da EASD/ASA recomenda adicionar um segundo agente anti-hiperglicêmico oral, um agonista do receptor do GLP-1, ou uma insulina basal nesta etapa (Figura 2).[1] Devido à falta de testes comparativos de longo prazo para cada agente, recomenda-se também que sejam consideradas as vantagens e desvantagens de medicações específicas para cada paciente. Deve-se evitar o ganho de peso desnecessário, otimizando a escolha da medicação e titulação da dose. Outros fatores a levar em consideração são a tolerabilidade geral, o risco de hipoglicemia e os efeitos colaterais, como sintomas gastrointestinais e retenção de líquidos. O custo da medicação também pode ser uma questão importante.[1]

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Figura 2. Recomendações gerais para terapia anti-hiperglicêmica em pacientes com DMT2. A1c = HbA1c, hemoglobina glicosilada; DPP-4i = inibidor da dipeptidil peptidase-4; GI = gastrointestinal; GLP-1RA = agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1]

As outras terapias recomendadas são sulfonilureias (SUs), tiazolidinedionas (TZDs), inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DDP-As outras terapias recomendadas são sulfonilureias (SUs), tiazolidinedionas (TZDs), inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DDP-4), agonistas do receptor GLP-1 e insulina. SUs são eficazes na redução dos níveis de HbA1c, melhorando a secreção de insulina. Também têm um custo baixo, mas é comum que induzam a hipoglicemia e ganho de peso.[35] TZDs aumentam a sensibilidade à insulina do músculo, gordura e fígado e são eficazes na redução dos níveis de HbA1c, sem induzir a hipoglicemia. Entretanto, estão associadas com ganho de peso e retenção de líquidos e com um risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva.[35-36] Rosiglitazona, uma TZD, foi retirada de circulação em vários países e foram emitidos conselhos contra seu uso devido a indicaçòes de um risco aumentado de eventos cardiovasculares.[35,37] A insulina é o tratamento mais eficaz para reduzir os níveis de HbA1c, mas está associado a hipoglicemia e ganho de peso, e muitos pacientes relutam em mudar para o que acham ser um regime de tratamento mais complexo.[38-40]

Terapias baseadas em incretina, inclusive agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e inibidores da DPP-4, também são considerações importantes para uma terapia complementar. Esses agentes anti-hiperglicêmicos, introduzidos na década passada, foram desenvolvidos para remediar as dificuldades com as terapias tradicionais. Baixam efetivamente os níveis de glicose no sangue de uma maneira dependente de glicose, resultando em uma baixa incidência de hipoglicemia.[21.41-43] Os agonistas do receptor do GLP-1 são administrados por injeção subcutânea e causam perda de peso, enquanto os inibidores da DPP-4 são administrados oralmente e não interferem no peso. Podem ter o potencial de mediar vários fatores de risco modificáveis e, possivelmente, aumentar a massa de células beta por meio de seus novos mecanismos de ação.[8]

Entre os agentes anti-hiperglicêmicos mais antigos estão as glinidas, os inibidores da alfa-glucosidase e a pramlintida (Tabela 2).[44]

As glinidas são eficazes na redução dos níveis de HbA1c, mas precisam ser administradas frequentemente. Também estão associadas com ganho de peso.[35] A pramlintida diminui as excursões pós-prandiais, adiando o esvaziamento gástrico. Também estão associadas com perda de peso, mas podem causar náusea.[35] Os inibidores da alfa-glucosidase estão associados com reduções modestas nos níveis de HbA1c, mas estão associados com efeitos colaterais gastrointestinais significativos.[35,45]


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Tabela 2. Propriedades dos Agentes Anti-hiperglicêmicos usados no Tratamento de Pacientes com DMT2

CASO 1 (cont.)Anna gostaria de saber mais sobre a terapia baseada em incretina. Você lhe diz que estão disponíveis dois tipos de terapia – agonistas do receptor do GLP-1 e inibidores da DPP-4 – e ela pergunta qual a diferença entre os agonistas do receptor do GLP-1 e os inibidores da DPP-4.


Os agonistas do receptor do GLP-1 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para inibir a degradação do GLP-1

Os inibidores da DPP-4 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para restabelecer a função natural do GLP-1

Os inibidores da DPP-4 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para inibir a degradação do GLP-1

Os agonistas do receptor do GLP-1 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para resta belecer a função natural do GLP-1

Incretinas e o efeito incretinaO “efeito incretina” é a amplificação da secreção de insulina da célula beta pancreática (Figura 3[21]).[43,47] O efeito incretina deve-se a dois hormônios – polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e GLP-1 – que têm um papel importante na regulação dos níveis de glicose pós-prandial (GPP). O GLP-1 estimula a produção e secreção de insulina pelas células beta. Esses efeitos só ocorrem quando os níveis de glicose estão elevados. O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, reduzindo, assim, a liberação de glicose hepática. O GLP-1 reduz o glucagon em jejum e a secreção de glucagon pós-prandial das células alfa e desacelera o esvaziamento gástrico.[46,48] Existem também evidências de que o GLP1-1 pode preservar ou melhorar a massa de células beta, promovendo a proliferação de células beta e diminuindo a apoptose.[49-51]

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Figura 3. O efeito da incretina e a importância dos inibidores da DPP-4 e dos agonistas do receptor do GLP-1. DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; GI = gastrointestinal; GIP = polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose; GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon-1. Adaptado de Davidson JA. Mayo Clin Proc. 2010; 85:S27-S37.[21]

O efeito incretina é diminuído em pacientes com DMT2, e o desenvolvimento de novas terapias baseadas em incretina tem como objetivo o restabelecimento da função fisiológica do GLP-1 em pacientes com DMT2.[52] Já que o GIP e o GLP-1 diminuem rapidamente após a liberação, devido à degradação pela DPP-4, não são adequados para uso clínico.[21] Os agonistas do receptor do GLP-1, conhecidos também como miméticos de incretina, foram desenvolvidos para restabelecer a função do GLP-1. Proporcionam níveis farmacológicos de estimulação do receptor do GLP-1 maiores do que os do hormônio natural. Uma segunda estratégia foi desenvolver inibidores da DPP-4 orais, conhecidos também como potencializadores de incretina, que inibem a degradação do GLP-1 e do GIP e, consequentemente, restabelecem a função natural do GLP-1.[21,48]

O efeito geral de cada agente é prolongar a duração da ação do GLP-1 e reduzir os níveis de GPJ e GPP.[52] É possível também que eles possam afetar o funcionamento e massa das células beta, assim como a durabilidade dos efeitos glicêmicos.[8]

Embora ambos tipos de agentes se baseiem no GLP-1, foram demonstradas diferenças importantes entre os agonistas do receptor do GLP-1 e os inibidores da DPP-4 em estudos clínicos comparativos (Tabela 3).[53-55] Embora ambos reduzam os níveis de HbA1c e ofereçam baixo risco de hipoglicemia, os agonistas do receptor GLP-1 parecem estar associados com maiores reduções em HbA1c e GPJ.[56] Os agonistas do receptor do GLP-1 promovem a saciedade e a perda de peso (1-4 kg), enquanto os inibidores da DPP-4 não interferem no peso.[50,57-78] Os agonistas do receptor do GLP-1 também têm efeitos modestos, mas benéficos, sobre a pressão arterial e o perfil lipídico.[50,52,59] Efeitos cardioprotetores potenciais dos agonistas do receptor do GLP-1 são abordados no Caso 2. Distúrbios gastrointestinais, como náusea, vômito e diarreia ocorrem em muitos pacientes na fase inicial do tratamento com agonistas do receptor do GLP-1.[50]


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Tabela 3. Comparação de Agonistas do Receptor do GLP-1 e de Inibidores da DPP-4

DPP-4 = dipeptidil peptidase–4 ; GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon-1Adaptado de Stolar M. Mayo Clin Proc. 2010;85:S50-S59.[8]

Embora seja provável que tanto os agonistas do receptor do GLP-1 quanto os inibidores da DPP-4 sejam eficazes na redução dos níveis de HbA1c de Anna, chegando à meta de 6,5%, na terapia combinada com metformina, o benefício adicional de perda de peso pode tornar os agonistas do receptor do GLP-1 uma escolha mais adequada nessa etapa.

CASO 2Seu colega, que também é clínico geral, lhe pede conselhos com relação a um caso complexo. Peter é um homem de 72 anos de idade que tem DMT2 há 18 anos. Além disso, sobre de hipertensão há 25 anos e de dislipidemia há 18 anos. Dois anos atrás, ele teve um infarto do miocárdio (IM).

Um exame físico recente mostrou que ele tem um IMC de 34 kg/m2 (obeso), pressão sanguínea de 145/88 mmHg, FC de 78 batimentos/minuto. Seu histórico de medicação anti-hiperglicêmica e valores de HbA1c é o seguinte:

• 12 meses atrás: HbA1c 9,0% com metformina 500 mg duas vezes ao dia mais glimepirida 1 mg uma vez ao dia

• 6 meses atrás: HbA1c 8,8% com metformina 1000 mg duas vezes ao dia mais glimepirida 2 mg uma vez ao dia

• Atualmente: HbA1c 8,4% com metformina 1000 mg duas vezes ao dia mais glimepirida 4 mg uma vez ao dia

Outras medicações que toma atualmente incluem uma estatina, inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueador do canal de cálcio (BCC) e anti-inflamatório não-esteroide (AINE), necessário para dores amenas.

Os lipídios do paciente estão, atualmente, dentro dos limites normais.

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Pergunta: Qual meta de HbA1c você recomendaria a seu colega para Peter, levando em consideração as últimas recomenda-ções da EASD/ADA?

6,5% - 7,0%

7,0% - 7,5%

7,5% - 8,0%

8,0% - 8,5%

Metas glicêmicasO controle de outros fatores de risco de DCV pode ser tão importante quanto o controle glicêmico em casos de DMT2. Conforme descrito no Caso 1, o posicionamento da EASD/ADA recomenda individualizar as metas glicêmicas para satisfazer as necessidades de cada paciente. Ao escolher uma faixa de HbA1c para um paciente com DMT2, o clínico geral precisa levar em conta diversos fatores, inclusive a duração da doença, condições comórbidas, qualquer histórico de hipoglicemia grave.

Isso reflete o fato de que o DMT2 é uma doença heterogênea. Reflete também o debate atual envolvendo os efeitos de um controle glicêmico intensivo em pacientes com DMT2 com DCV e se todos os pacientes se beneficiam com ele. Vários estudos têm demonstrado que o controle glicêmico intensivo está associado com benefícios cardiovasculares,[31,33] mas um aumento na mortalidade por todas as causas também tem sido reportado.[32] Estudos clínicos recentes em pacientes de idade mais avançada com DMT2 não mostraram benefícios com terapia glicêmica intensiva em resultados de DCV.[1,33,60] Por exemplo, uma grande coorte retrospectiva, no Reino Unido, concluiu que em pacientes recebendo terapia insulínica intensiva, valores de HbA1c baixos e altos estavam associados com um aumento na mortalidade por todas as causas e eventos cardíacos.[61]

A figura 4 mostra os elementos do processo de tomada de decisão que o médico deveria usar para determinar a meta glicêmica adequada.[1] Recomenda-se metas mais altas (como 7,5%-8,0%) para pacientes com histórico de hipoglicemia grave, expectativa de vida curta, condições comórbidas (como DCV) e complicações em estágio avançado.[1] As metas glicêmicas devem ser consideradas flexíveis e adaptadas de acordo com as mudanças na saúde do paciente.[60]

Figura 4. Elementos da tomada de decisão usados para determinar metas glicêmicas adequadas. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1]


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CASO 2 (cont.)Seu colega gostaria de recomendar que Peter use incretina, a fim de reduzir seu nível de HbA1c para 7,5%. Ele não tem certeza se deve usar um agonista do receptor do GLP-1 ou um inibidor da DPP-4.

Pergunta: Considerando o histórico de Peter, qual regime de tratamento você recomendaria a seu colega?

Continuar com metformina e glimepirida e adicionar um agonista do receptor do GLP-1

Continuar com metformina, descontinuar o uso de glimepirida e adicionar um agonista do receptor do GLP-1

Continuar com metformina e glimepirida e adicionar um inibidor da DPP-4

Continuar com metformina, descontinuar o uso de glimepirida e adicionar um inibidor da DPP-4

Incretinas e DCVUm benefício potencial de terapias baseadas em incretina é seu efeito sobre DCV. Estudos pré-clínicos precoces e ensaios clínicos de curto prazo sugerem que os agonistas do receptor do GLP-1 e os inibidores da DPP-4 podem melhorar resultados cardiovasculares em pacientes com DMT2.[62] Os benefícios CV potenciais de várias DPP-4 (alogliptin, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina) e agonistas do receptor do GLP-1 (exenatide, liraglutide e lixisenatide) estão sendo investigados mais a fundo em vários ensaios clínicos de longo prazo em larga escala, que ainda estão sendo realizados (Tabela 4).[62]

Tabela 4. Estudos com Resultados Cardiovasculares com Agentes baseados em Incretinas

A = ativo mas não recrutando; SCA = síndrome coronária aguda; CAROLINA = Estudo de Resultados Cardiovasculares com Linagliptina versus Glimepirida em Pacientes com Diabetes Tipo 2; CV = cardiovascular; ELIXA = Avaliação de Resultados Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 após Síndrome Coronária Aguda durante o Tratamento com AVE0010 (lixisenatide); EXAMINE = Estudo de Resultados Cardiovasculares com Alogliptina em Indivíduos com Diabetes Tipo 2 e Síndrome Coronária Aguda; EXCEL = Estudo com Exenatide de Ensaios para baixar Eventos Cardiovasculares; LEADER = Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes: Avaliação de Resultados Cardiovasculares – Uma Avaliação de Longo Prazo; IM = infarto do miocárdio; R = recrutando; SAVOR TIMI-53 = Avaliação da Saxagliptina de Resultados Vasculares registrados em pacientes com Diabetes Mellitus; DMT2 = diabetes mellitus tipo 2; TECOS = Ensaio para Avaliar Resultados Cardiovasculares com Sitagliptina[a]Informações de http://clinicaltrials.gov. Adaptado de Plutzky J. Circulation. 2011;124:2285-2289.[63]

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Evidências atuais sugerem que os benefícios cardiovasculares potenciais de terapias baseadas em incretina são mais fortes para os agonistas do receptor do GLP-1 do que para as DPP-4 (Tabela 5).[57] Estudos pré-clínicos e ensaios clínicos também concluíram que o liraglutide teve um efeito positivo nos biomarcadores de risco CV e nos perfis lipídicos (reduções nos níveis de triglicérides de até 36 mg/dL).[63] Demonstrou também reduzir a pressão arterial sistólica (1-7 mmHg).[63-66] e induzir à perda de peso clinicamente significativa.[50] O tratamento a longo prazo com exenatide demonstrou reduzir o colesterol total e melhorar os perfis lipídicos[63], com uma duração do efeito de mais de 3 anos.[59] Demonstrou também reduzir o peso corporal e baixar a pressão arterial sistólica.[42,59,67-68] Estudos recentes mostraram que o exenatide melhora a função endotelial, levando a uma melhora da função cardíaca em pacientes com IM ou insuficiência cardíaca congestiva.[69] Outros estudos recentes sugeriram uma possível importância da terapia GLP-1 em IM e insuficiência cardíaca.[70]


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Tabela 5. Estudos Selecionados para Avaliação de Desfechos relacionados ao Risco Cardiovascular usando Agonistas do Receptor do GLP-1 e Inibidores da DPP-4

BID = duas vezes ao dia; DPP-4 = dipeptidil peptidase–4; GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon-1; HDL-C = colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-C = colesterol de lipoproteína de baixa densidade; MET = metformina; NC = sem diferença entre o valor de referência e o final do estudo; NR = não registrado; OD = uma vez ao dia; PAS = pressão arterial sistólica; SU = sulfonilureia; TG = triglicérides; TZD = tiazolidinediona[a] Moretto TJ et al, Clin Ther. 2008;30:1448-1460, [b] Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:436-447, [c] Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267, [d] Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485, [e] Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481, [f ] Russel-Jones D, et al. Diabetalogia. 2009;52:2046-2055, [g] Zinman B, et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230, [h] Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47, [i] Scott R, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:171-180, [j] Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4810-4819.De Campbell RK, et al. J Fam Pract. 2010;59(9 suppl 1):S5-S9.[58]

Mudança a partir dos valores de referência Agente/Estudo clínico

Tratamento concomitante;

duração (semanas) SBP (mm Hg) LDL-C (mg/dL) HDL-C(mg/dL) TG (mg/dL)

Exenatide (E)

E, 5 μg BID -‐4 NR NR NR

E, 10 μg BID -‐4 NR NR NR Moretto, 2008[a]

Placebo

Dieta/ exercício; 24 semanas

0 NR NR NR

E, 5 μg BID -‐1 -‐2 +5 -‐39 Blonde, 2006[b]

E, 10 μg BID

MET + SU; 82 semanas

-‐1 -‐2 +5 -‐39

E, 10 μg BID -‐5 NC NR NC Nauck, 2007[c] Premix asparte

70/30 BID

MET + SU; 52 semanas +1 NC NR NC

E, 10 μg BID NC NC NC NC Zinman, 2007[d]

Placebo

TZD ± MET; 16 semanas

NC NC NC NC

Sitagliptina (Si)

Si, 25 mg BID NR 0 +1 -‐3

Si, 50 mg BID NR +1 +1 0

Glipizida, 5 mg OD

NR 0 0 +3 Scott, 2007[e]

Placebo

Dieta/ exercício; 12 semanas

NR 0 0 +16

Liraglutide (L)

L, 1,2 mg OD -‐2 NR NR NR

L, 1,8 mg OD -‐4 NR NR NR Garber, 2009[f] Glimepirida, 8 mg OD

Nenhum; 52 semanas

-‐1 NR NR NR

L, 1,8 mg OD -‐4 NR NR NR

Insulina glargina +1 NR NR NR Russell-‐Jones, 2009[g]

Placebo

MET + Glimepirida; 26 semanas

-‐1 NR NR NR

L, 1,2 mg OD -‐7 -‐11 -‐1 -‐34

L, 1,8 mg OD -‐6 -‐9 -‐1 -‐29 Zinman, 2009[h]

Placebo

MET + Rosiglitazona; 26 semanas

-‐1 -‐4 -‐1 -‐5

L, 1,8 mg OD -‐3 -‐17 -‐2 -‐36 Buse, 2009[i]

E, 10 μg BID

MET, SU, MET + SU; 26 semanas -‐2 -‐15 -‐2 -‐20

Saxagliptina (Sa)

Sa, 2,5 mg OD NR +4 -‐1 -‐1

Sa, 5 mg OD NR +9 +2 -‐4 Hollander, 2009[j]

Placebo

TZD; 24 semanas

NR +3 0 -‐1

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CASO 2 (cont.)Seu colega decide que o agonista do receptor do GLP-1 seria o tratamento mais adequado para o paciente dele. Ele lhe pergunta se todos os agonistas do receptor do GLP-1 são iguais.


O exenatide é administrado uma vez ao dia por injeção subcutânea

O liraglutide é administrada uma vez ao dia por injeção subcutânea

O exenatide tem uma meia-vida mais longa, quando comparado ao liraglutide

O exenatide dose semanal é administrado por injeção subcutânea uma vez por semana; porém, pode ser administrado uma vez ao dia para que se obtenha uma redução mais substancial no HbA1c

Exenatide O exenatide é uma versão sintética do peptídeo salivar do monstro de Gila, com 53% de identidade de sequência do GLP-1 humano.[71] Tem uma meia-vida mais curta do que outros agonistas do receptor do GLP-1 (duração de ação <24 horas),[72] e é eficaz em monoterapia e terapia combinada. Pode ser adicionado à metformina ou SU em terapia dupla, e à metformina e SU ou metformina e TZD na terapia tripla. É administrado por injeção subcutânea com doses de 5 µg a 10 µg duas vezes ao dia. Reduções nos níveis de HbA1c com exenatide variam de 0,5% a 0,9%. Em estudos comparativos, o exenatide apresentou uma redução dos níveis de HbA1c e GPJ menor do que o liraglutide, mas as reduções na GPP foram maiores.[63] Reduções médias no peso corporal em combinação com a metformina são de 2,9 kg.[57] Como descrito anteriormente, o exenatide demonstrou reduzir os fatores de risco de DCV, inclusive o peso corporal, a pressão arterial sistólica e o colesterol.[57-58,68]

Exenatide dose semanalPor ser uma formulação de liberação de ação prolongada, o exenatide dose semanal foi desenvolvido para ser usado uma vez por semana. É administrado por injeção subcutânea com uma dosagem de 2 mg. A série DURATION de estudos clínicos demonstrou que o exenatide dose semanal leva a reduções mais significativas no HbA1c do que com o exenatide duas vezes ao dia (média 1,9%), e o mesmo ocorre com o liraglutide.[72] Perda de peso e risco de hipoglicemia foram similares para o exenatide duas vezes ao dia, e o risco de náusea foi mais baixo.[25,73] Um estudo de 2011 comparando o tratamento com exenatide dose semanal com exenatide duas vezes ao dia, por um período de 2 anos, concluiu que o exenatide dose semanal levou a melhoras mais significativas no controle glicêmico e melhoras semelhantes ou mais significativas no peso corporal, pressão arterial sistólica e perfis lipídicos. Após 2 anos, 60% dos pacientes tinham um HbA1c de <7%, e 39% deles tinham um HbA1c de ≤6.5%.[74]

Liraglutide O liraglutide é um agonista do receptor do GLP-1 com 97% de identidade de sequência do GLP-1 humano.[71] Tem uma duração de ação mais longa (>24 horas),[72] e é eficaz em monoterapia e em terapia combinada. O programa LEAD (Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes) demonstrou a eficácia e segurança do agonista do receptor do GLP-1 liraglutide.[42,63-66,75] Incluiu seis ensaios clínicos controlados fase III randomizados envolvendo mais de 4.000 pacientes com DMT2 em 40 países. Os ensaios concluíram que o liraglutide pode ser usado com segurança e eficácia como monoterapia após mudanças no estilo de vida não terem dado certo, em terapia dupla com metformina ou TZD, ou em terapia tripla ou com metformina e TZD, ou com metformina e SU.

É administrado por injeção subcutânea, com uma dose diária de 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg; em terapia combinada o liraglutire reduziu os níveis de HbA1c em 1,1% a 1,4%. Uma meta-análise realizada em 2011 mostrou que uma HbA1c de base mais alto estava associado com reduções gerais maiores no HbA1c, o que o tornaria adequado para Peter. Entretanto, reduções no HbA1c foram significativas, independentemente dos níveis de base.[76] Os níveis de GPJ podem ser reduzidos a até 47 mg/dL, e o peso corporal, até 3,4 kg.[52,57] Como descrito anteriormente, o liraglutide demonstrou um efeito positivo nos fatores de risco de DCV, inclusive pressão arterial sistólica, perfil lipídico e peso corporal.[57,66,77-78]

Agonistas do receptor do GLP-1 em fase experimental Alguns outros agonistas do receptor do GLP-1 estão sendo desenvolvidos atualmente. Entre eles está o lixisenatide, desenvolvido para dosagem diária. Foi enviado para aprovação na União Europeia.


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CASO 2 (cont.)Seu colega encontra Peter para discutir a recomendação de que um agonista do receptor do GLP-1 deve ser adicionado a seu regime de tratamento e de que o uso de SU seja interrompido. Peter reconhece os benefícios de adicionar uma terapia GLP-1 a seu regime de tratamento, mas quando seu colega explica que a administração é por injeção, Peter fica nervoso e inseguro e diz que não quer trocar para um agente injetável.


O regime de tratamento para agonistas do receptor GLP-1 é semelhante a um regime com insulina

A glicose sanguínea precisa ser medida quando se está usando um agonista do receptor de GLP-1

A maioria dos pacientes usando agonistas do receptor do GLP-1 tem náusea

O regime de tratamento para agonistas do receptor GLP-1 não é complexo

Agonistas do receptor do GLP-1 e tratamento com injeçõesÉ provável que Peter acredite que mudar para o agonista do receptor do GLP-1 seja semelhante a mudar para insulina, já que ambos são administrados por injeção subcutânea. Entretanto, diferentemente da terapia insulínica, usar agonistas do receptor do GLP-1 não envolve um regime complexo. As injeções são: ou uma vez ao dia, ou duas vezes ao dia, ou uma vez por semana, dependendo do agonista do receptor do GLP-1 escolhido. Uma característica chave é que a glicose sanguínea não precisa ser medida.[47] Porém, a aceitação de injeções pelos pacientes pode ser um problema na fase inicial do tratamento.[46]

Como anteriormente descrito, os agonistas do receptor do GLP-1 são uma maneira segura e eficaz de conseguir o controle glicêmico, com o benefício adicional de induzir à perda de peso e reduzir outros fatores de risco de DCV. Eles não estão associados com um risco aumentado de hipoglicemia, a menos que usados em combinação com uma SU.[57,79]

CASO 2 (cont.)Mais tranquilo em relação à simplicidade do regime de tratamento, Peter concorda em começar o tratamento com um agonista do receptor de GLP-1, além da metformina. Ele pergunta a seu colega o que esperar quando for para casa e começar a utilizá-lo.

Pergunta: Qual das seguintes instruções é correta?

Continue com sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada ao iniciar o tratamento

Reduza sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada durante todo o tratamento

Reduza sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada ao iniciar o tratamento

Continue com sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada durante todo o tratamento

O exenatide é seguro e bem tolerado. O risco de hipoglicemia é baixo, embora o risco de hipoglicemia de amena a moderada aumente na terapia dupla com SU.[57,80] Seus efeitos colaterais mais comuns são distúrbios gastrointestinais, inclusive náusea, vômitos e diarreia passageiros.[58] É mais provável que qualquer ocorrência de náusea seja amena ou moderada e passageira.[79] Foram reportados casos de pancreatite aguda com exenatide, mas sua ocorrência é rara. Aconselha-se que os médicos monitorem os pacientes para detectar sinais precoces de pancreatite. É necessária precaução ao iniciar um tratamento com exenatide em pacientes com doença renal crônica, e o mesmo não é adequado para pacientes com doença renal em estágio terminal.[82]

O exenatide dose semanal é seguro e bem tolerado, com baixo risco de hipoglicemia. Seu efeito colateral mais comum é náusea, mas a mesma é amena e passageira. Entre os outros efeitos colaterais reportados durante os ensaios estão vômito, diarreia, constipação e dor de cabeça, mas a incidência de efeitos adversos graves foi, em geral, baixa.[75]

O liraglutide é seguro e bem tolerado, com baixo risco de hipoglicemia.[58,65] Seus efeitos colaterais mais comuns são disfunções gastrointestinais, inclusive náusea passageira de amena a moderada, porém menos intensas do que com o exenatide.[64] Uma proporção menor de pacientes tem vômito com o liraglutide do que com o exenatide duas vezes ao dia (6% contra 10%[64,73]). Diar-reia é outro efeito colateral.[58] Foram reportados casos de pancreatite fatal com liraglutide, mas sua ocorrência é rara.[44,80] Demon-strou-se que o liraglutide causa câncer da tireoide, em estudos com animais, e é contraindicado em pacientes com histórico familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2).[83] Entretanto, a US Food and Drug Administration determinou que o risco de câncer da tireoide é baixo.[58]

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Todos os agonistas do receptor do GLP-1 disponíveis são opções de tratamento valiosas para pacientes nos quais deve-se levar em conta a perda de peso e o risco de hipoglicemia. A Tabela 6 mostra as informações de dosagem e administração para os agonistas do receptor do GLP-1 disponíveis.[80,84]

Tabela 6. Informações de Dosagem e Administração dos Agonistas do Receptor do GLP-1 Disponíveis

GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon-1Adaptado de Gavin JR 3rd. J Am Osteopath Assoc. 2012;112(1 Suppl 1):S16-S21.[80]


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Respostas às perguntas

Pergunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD), a Associação Americana de Diabetes (ADA) e as diretrizes mais recentes da Federação Internacional do Diabetes (IDF) para tratar DMT2, qual é a meta ideal de HbA1c para Anna?

ADA/EASD 6,0%-6,5% ; IDF <6,5%

ADA/EASD 6,5%-7,0% ; IDF <6,5%

ADA/EASD 7,0%-7,5% ; IDF <7,0%

ADA/EASD 7,5%-8,0% ; IDF <7,5%

Explicação da Resposta: Anna tem DMT2 há apenas dois anos, não tem histórico de hipoglicemia grave nem doença cardiovascular significativa; portanto, pode ser estabelecida uma meta de HbA1c mais baixa, que fique entre 6,0% e 6,5%. O posicionamento da EASD/ASA 2012 recomenda que se considerem metas mais baixas de HbA1c para pacientes como Anna, em comparação com suas diretrizes anteriores. A meta deveria ser discutida com Anna.

Pergunta: Qual das seguintes afirmações é a resposta mais adequada à pergunta de Anna?

Recomendar intensificar a terapia anti-hiperglicêmica, mas, devido às preocupações de Anna, concordar com uma meta inicial de HbA1c de 7,0% e combinar fazer uma revisão de seu nível de HbA1c no prazo de 3 meses

Dizer a Anna que ela precisa abaixar seu HbA1c para abaixo de 7,0% o quanto antes, a fim de minimizar o risco de complicações associadas a DMT2

Concordar em concentrar-se inicialmente na redução da pressão arterial e peso corporal de Anna e adiar a intensificação da terapia anti-hiperglicêmica para daqui a 3 meses

Concordar em manter o regime de tratamento atual de Anna por enquanto e revisar seu HbA1c, pressão arterial e peso corporal daqui a 3 meses

Explicação da Resposta: O DMT2 é caracterizado por um declínio progressivo na função da célula beta, tornando o controle glicêmico mais difícil, com uma duração maior da doença. Uma vez que se torna claro que as metas de HbA1c não estão sendo atingidas, é crucial intensificar, imediatamente, a terapia anti-hiperglicêmica, em vez de esperar que a doença progrida mais, a fim de minimizar os riscos de complicações macrovasculares e microvasculares. Um tratamento concomitante com o objetivo de baixar a pressão arterial e os lipídios também é fundamental.


Perda de peso de aproximadamente 10% do peso corporal inicial melhora consideravelmente o controle glicêmico e reduz outros fatores de risco de DCV

20% dos pacientes com DMT2 parecem estar relacionados com obesidade ou ganho de peso

Obesidade ou ganho de peso podem aumentar o risco de desenvolver DMT2 em duas vezes

Recomenda-se uma meta de peso de IMC ≤30 kg/m2 para pacientes com DMT2

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Explicação da Resposta: Uma importante análise publicada em 2003 concluiu que uma perda de peso de 7-10% do peso corporal inicial melhora consideravelmente o controle glicêmico e reduz outros fatores de risco de DCV.[11] Entre 60%-90% dos casos de DMT2 parecem estar relacionados com obesidade ou ganho de peso. A obesidade ou o ganho de peso podem aumentar o risco de desenvolver DMT2 em 90 vezes, e recomenda-se uma meta de IMC de ≤25 kg/m2 para pacientes com DMT2.


Todos os tipos de terapias baseadas em incretina promovem a perda de peso

Agentes baseados em incretina não podem ser usados em uma terapia combinada tripla

A terapia baseada em incretina está associada com um baixo risco de hipoglicemia

Todos os tipos de terapias baseadas em incretina são administrados oralmente

Explicação da Resposta: Todos os tipos de terapias baseadas em incretina têm baixo risco de hipoglicemia. Os agonistas do receptor do GLP-1 são administrados por injeção subcutânea e promovem a perda de peso. Os inibidores da DPP-4 são administrados oralmente e não interferem no peso. Vários agentes baseados em incretina podem ser usados em uma terapia combinada tripla.


Os agonistas do receptor do GLP-1 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para inibir a degradação do GLP-1

Os inibidores da DPP-4 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para restabelecer a função natural do GLP-1

Os inibidores da DPP-4 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para inibir a degradação do GLP-1

Os agonistas do receptor do GLP-1 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para restabelecer a função natural do GLP-1

Explicação da Resposta: Os agonistas do receptor do GLP-1 são conhecidos também como miméticos de incretina e foram desenvolvidos para restabelecer a função natural do GLP-1. Os inibidores da DPP-4 são conhecidos também como potencializadores de incretina e foram desenvolvidos para inibir a degradação do GLP-1 e, consequentemente, restabelecer a função natural do GLP-1.

Pergunta: Qual meta de HbA1c você recomendaria a seu colega para Peter, levando em consideração as últimas recomendações da EASD/ADA?

6,5% - 7,0%;

7,0% - 7,5%

7,5% - 8,0%

8,0% - 8,5%

Explicação da Resposta: Como Peter tem 72 anos, teve um IM, está fazendo tratamento de DCV e hipertensão e tem DMT2 há muito tempo, uma meta de HbA1c menos restrita de 7,5%-8,0% é adequada, mas uma meta alta, de 8,0%-8,5%, provavelmente, não é necessária. O posicionamento da EASD/ADA 2012 recomenda estabelecer metas de HbA1c menos restritas para pacientes com histórico de hipoglicemia grave, uma longa duração da doença e condições comórbidas, como DCV. A meta deve ser discutida e acordada com Peter.


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O exenatide é administrado uma vez ao dia por injeção subcutânea

O liraglutide é administrada uma vez ao dia por injeção subcutânea

O exenatide tem uma meia-vida mais longa, quando comparado ao liraglutide

O exenatide dose semanal é administrado por injeção subcutânea uma vez por semana; porém, pode ser administrado uma vez ao dia para que se obtenha uma redução mais substancial no HbA1c

Explicação da Resposta: O liraglutide tem uma meia-vida mais longa do que o exenatide, tem menos picos e só precisa ser administrado uma vez ao dia. O exenatide exibe picos de concentração após 2,5 horas e necessita ser administrado duas vezes ao dia. O exenatide dose semanal tem uma meia-vida mais longa do que o liraglutide ou o exenatide, mas não deve ser administrado uma vez ao dia.

Pergunta: Qual das seguintes instruções é correta?

Continue com sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada ao iniciar o tratamento

Reduza sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada durante todo o tratamento

Reduza sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada ao iniciar o tratamento

Continue com sua dose atual de metformina; há um risco de náusea amena a moderada durante todo o tratamento

Explicação da RespostaA dose atual de metformina deve ser mantida. Há um risco de náusea no início da terapia com agonistas do receptor do GLP-1, mas a mesma é amena ou moderada e é passageira. O risco de náusea é maior com agonistas do receptor do GLP-1 de ação curta.

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