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Estudos e Registros Clínicos de SCA Usando Agentes Antiplaquetários: O que é Realmente Verdade?
Dr. PhD Renato D. Lopes: Olá. Eu sou Renato Lopes, professor assistente do Departamento de Medicina do Duke University Medical Center, no Duke Clinical Research Institute. Também atuo na Universidade Federal de São Paulo, no Brasil. Bem-vindos a essa discussão intitulada Estudos e registros clínicos sobre SCA usando agentes antiplaquetários: O que é realmente verdade? Hoje, estou acompanhado de meu colega, Eric Peterson, eminente professor de medicina do Duke University Medical Center e também subdiretor do Duke Clinical Research Institute, em Durham, Carolina do Norte. Seja bem-vindo, Eric.
Dr. Eric D. Peterson: Obrigado, Renato.
Estudos e Registros Clínicos de SCA Usando Agentes Antiplaquetários: O que é Realmente Verdade?
Dr. Lopes: Nós vamos nos concentrar nos agentes antiplaquetários em SCA (síndrome coronária aguda). Temos observado muitos progressos e melhorias nos últimos anos, inclusive com a introdução de novos agentes que acabam de ser lançados. Vários estudos vêm testando esses novos agentes, e os mais recentes são os estudos TRITON e PLATO. Esses estudos testaram dois novos agentes: o prasugrel e o ticagrelor, em comparação com o clopidogrel.
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Dr. Lopes: Os dois estudos mostraram resultados positivos, demonstrando que essas drogas eram superiores ao clopidogrel em termos de benefícios isquêmicos e diminuição das taxas de acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio e morte, porém, com o inconveniente do aumento de sangramento.
Dr. Lopes: Foram estudos importantes, que levaram à aprovação dessas drogas. Eric, temos esses novos agentes e, nos estudos, eles foram superiores ao clopidogrel. O ticagrelor até mostrou superioridade em termos de mortalidade. De que mais precisamos agora? O que mais é necessário para fazer com que os médicos incluam essas drogas em sua prática clínica?
Dr. Peterson: Temos novos agentes entrando no mercado, que aumentaram a eficácia, pelo menos, nesses grandes estudos, embora com esse sinal de pouca segurança. A pergunta que ainda temos como clínicos é: como isso se traduzirá no mundo real? Existem muitas diferenças entre as populações dos estudos e o que vemos no dia a dia da prática clínica. Os pacientes que vemos na prática clínica tendem a ser mais velhos e, muitas vezes, têm doenças mais graves e outras patologias concomitantemente. Além disso, as taxas de conformidade dos estudos excedem aquelas que vemos tipicamente em nossas práticas. É preciso lembrar que os pacientes são acompanhados bem de perto por enfermeiros do estudo. Eles têm visitas de acompanhamento etc., o que, no fim, faz com que esses pacientes se saiam muito bem em termos de aderência aos regimes que lhes prescrevemos. Quando mudamos para o cenário do mundo real, suponhamos que eu dê ao meu paciente uma droga que deva ser tomada uma ou duas vezes ao dia, se ele para de tomar a droga, é algo significativo, devido a questões de, obviamente, trombose de stent e eventos recorrentes. O que acontecerá quando mudarmos para o mundo real?
Estudos e Registros Clínicos de SCA Usando Agentes Antiplaquetários: O que é Realmente Verdade?
Dr. Lopes: É aí que precisamos de registros. Quais são as principais dificuldades de se realizarem registros?
Dr. Peterson: Os registros são uma parte chave de nosso desenvolvimento de evidências. Em parte, eles podem nos dar ideias sobre o que funciona bem com novas terapias e, depois, uma vez que as terapias começam a ser comercializadas, eles podem ajudar muito a observar se os resultados que obtivemos nesses estudos, em termos de eficácia e segurança, vão se transferir para as populações do mundo real. Podemos acompanhar a adoção a essas novas terapias e, depois, ver se, no fim, elas estão sendo usadas nos pacientes certos e determinar se os resultados estão melhores ou semelhantes aos que observamos nos estudos. A dificuldade quando fazemos pesquisas comparativas de eficácia usando dados empíricos é que não temos a vantagem da randomização. A randomização cria populações iguais, uma tratada com uma droga nova e uma tratada com a droga padrão, com os resultados das mesmas sendo, depois, determinados em parte apenas pela própria droga. Quando fazemos comparações nas populações do mundo real, ficamos preocupados com que os clínicos escolham uma droga em detrimento de outra baseados em algumas características do paciente. Por exemplo, você poderia usar uma droga em pacientes mais doentes. Assim, pode ser que as diferenças observadas nos resultados subsequentes sejam, em parte, o resultado dos pacientes, assim como da própria droga. Os estudos e registros dão respostas ligeiramente diferentes. Nos estudos clínicos, testamos a eficácia de uma droga. É um cenário completamente experimental. A droga A é melhor do que a droga B? Essa é a melhor maneira de testar o efeito da droga em si. Quando observamos a droga nas populações do mundo real, em registros e comparações empíricas, os resultados são ajustados para os tipos de pacientes tratados. Esse tipo de comparação combina não só os efeitos da droga, mas também os efeitos do paciente no qual ela é usada e, depois, o cenário envolvendo o paciente. Qual será a conformidade do paciente e quais outras questões surgirão por causa do sistema de saúde e seu envolvimento com a droga e com o paciente?
Dr. Lopes: Qual a comparação entre as taxas de mortalidade nos estudos clínicos e as dos registros?
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Dr. Peterson: As populações dos estudos clínicos tendem a ser mais jovens e mais saudáveis e tendem a ter taxas de eventos clínicos muito mais baixas do que as que observamos nos registros clínicos.
Dr. Peterson: Um exemplo disso é o registro CRUSADE, que gerenciamos durante muitos anos e que mostrou uma mortalidade precoce quase três vezes mais alta em relação ao que se observava em
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grandes estudos clínicos. De forma similar, as taxas de sangramento eram duas vezes mais altas nas populações do mundo real em relação às observadas nos estudos clínicos.
Dr. Lopes: Você está entrando em um aspecto importante: os problemas de sangramento. Nós aprendemos muito sobre sangramento nos últimos 10-15 anos e entendemos que é importante equilibrar eventos isquêmicos e sangramento. Vários estudos associaram o sangramento a resultados piores. Como você vê a importância dos registros na avaliação da importância do sangramento e de dosagens excessivas? Por que isso é importante para a prática clínica?
Dr. Peterson: Quando observamos o registro CRUSADE pela primeira vez, vimos que as taxas de transfusão eram consideravelmente mais altas do que jamais havíamos imaginado. Num primeiro momento, achamos que os dados estavam errados, mas quanto mais os analisávamos, mais víamos que estavam corretos.
Dr. Peterson: Analisamos o tratamento de pacientes na prática do mundo real e encontramos taxas significativas de dosagem excessiva de medicamentos. Por exemplo, a heparina não-fracionada, uma droga que temos usado há anos, observamos que até um terço dos pacientes recebiam a dose inicial errada, tomando uma dose excessiva, e 33% das vezes os pacientes recebiam uma dose muito baixa. Apenas em um terço das vezes a dose estava certa. Portanto, um terço, um terço, um terço – não necessariamente uma boa média de acerto. Os resultados para os pacientes também não eram os ideais: quando a droga era administrada em doses excessivas, as taxas de sangramento eram consideravelmente mais altas.
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Dr. Lopes: Esses problemas geralmente não ocorrem nos estudos clínicos graças a um monitoramento cuidadoso, mas nos registros, embora os médicos achem que estão proporcionando um bom tratamento, realmente há diferenças na prática do mundo real.
Dr. Peterson: Na verdade, isso explica por que nós precisamos estudar os pacientes nos cenários do mundo real. Mesmo que uma droga seja a ideal, ela nem sempre é aplicada da maneira ideal. Os resultados podem ser significativamente piores do que os observados nos estudos.
Dr. Lopes: Existem até sinais que aparecem nos registros, que não foram capturados ou notados nos estudos clínicos.
Dr. Peterson: Embora os estudos clínicos sejam concebidos para desenvolver um desfecho de eficácia, muitas vezes, não são concebidos para detectar sinais de segurança raros. Além disso, interações medicamentosas, frequentemente, não são analisadas nesses estudos clínicos menores; então, um estudo em populações maiores, uma vez que a droga chega ao mercado, apresentará, muitas vezes, problemas em termos de segurança.
Dr. Lopes: Em estudos clínicos sobre SCA, geralmente nos concentramos no tratamento durante o período de internação hospitalar, analisando, principalmente, como os pacientes respondem aos resultados seguintes até 1 ano, às vezes 6 meses e, às vezes, apenas 30 dias. Uma parte muito importante disso é a aderência. O que os registros oferecem em termos de informações sobre aderência?
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Dr. Peterson: Sabemos quais são os remédios certos para administrar em pacientes durante a internação hospitalar e sentimo-nos orgulhosos quando damos alta a pacientes submetidos a todos esses ótimos regimes. Entretanto, sabemos, a partir dos grandes registros clínicos, que até 50% dos pacientes que começam a tomar essas drogas interromperão o uso dentro de 6 meses. Isso, porque estamos falando de agentes antiplaquetários, o assunto de hoje, que se torna uma questão muito importante. Dados de registros antigos nos mostravam que muitos pacientes que tiveram trombose de stent, tiveram-na porque interromperam suas terapias antiplaquetárias precocemente. Agora, o que nos preocupa é se os novos agentes, principalmente aqueles administrados duas vezes ao dia, mostrarão resultados semelhantes. Os médicos estão dando mais importância a questões de conformidade, principalmente com agentes antiplaquetários, mas o grau de aderência dos pacientes continua desconhecido.
Dr. Lopes: Isso é algo que será detectado mais provavelmente no cenário de registro do mundo real do que nos estudos clínicos.
Dr. Peterson: Significa, simplesmente, que precisamos de ambos. Precisamos dos estudos clínicos bem grandes, mas também precisamos de registros clínicos para acompanhar se os pacientes que tomam esses agentes ficarão bem no longo prazo.
Dr. Lopes: Segurança e aderência são duas questões chave para pacientes com SCA, principalmente pacientes recebendo agentes antiplaquetários novos. Temos dois novos agentes antiplaquetários
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disponíveis agora no mercado. Você está liderando um importante registro no Duke, o [estudo] TRANSLATE-ACS.
Dr. Lopes: Por que você não nos fala sobre esse estudo, seus objetivos principais, conceito principal e resultados que está buscando?
Dr. Peterson: O TRANSLATE-ACS foi criado para analisar pacientes recebendo agentes antiplaquetários após uma SCA, com a ideia de acompanhar esses pacientes até 15 meses após sua terapia e analisar várias questões.
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Dr. Peterson: Quais agentes seriam prescritos aos pacientes? No cenário do mundo real, os clínicos adotarão essas novas terapias, ou ficarão com a terapia com clopidogrel? Os médicos fazem escolhas baseando-se na diferença entre pacientes mais doentes e menos doentes, ou consideram os pacientes mais pobres? Uma vez que esses agentes sejam prescritos [aos pacientes], eles continuarão tomando os mesmos? Com que frequência os médicos trocam de agente, mesmo que, como sabemos, os estudos randomizados tenham mantido os pacientes em um regime, em detrimento de outro, durante toda a duração do estudo? Muitos médicos falaram sobre tentar trocar por agentes mais baratos com o passar do tempo.
Dr. Lopes: Você está colhendo informações sobre os motivos que os levam a trocar?
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Dr. Peterson: Sem dúvida. Depois de 15 meses, nós conversamos com os pacientes e verificamos seus históricos, a fim de determinar se eles trocaram por agentes mais novos e, em caso positivo, por quê? O terceiro ponto, que você já levantou, é a questão da conformidade. Os pacientes tomaram seus remédios regularmente e, novamente, em caso negativo, por quê não? Incômodos com sangramento ou outras preocupações ligadas à segurança levaram os pacientes a não tomar seus remédios? E finalmente, o impacto econômico nos pacientes também foi observado. Colhemos dados de pacientes inseridos em programas de auxílio-farmácia, para determinar se isso lhes dava condições de tomar seus remédios.
Dr. Lopes: Qual é o estágio do registro agora? É só nos Estados Unidos, e quantos locais estão envolvidos?
Estudos e Registros Clínicos de SCA Usando Agentes Antiplaquetários: O que é Realmente Verdade?
Dr. Peterson: Temos 150 locais ativos, com mais de 5.000 pacientes inscritos. É limitado aos Estados Unidos. O objetivo é continuar até chegar a 15.000 pacientes ou, pelo menos, até o primeiro semestre do próximo ano, até atingirmos essas metas ideais. Novamente, esses pacientes serão acompanhados por 15 meses.
Dr. Lopes: Algum plano de ampliar para outros países?
Dr. Peterson: Pensando idealmente, nós o faremos. Depende, em parte, de financiamentos.
Dr. Lopes: Você está planejando fazer algum sub-estudo no registro TRANSLATE-ACS?
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Dr. Peterson: Sim. O teste de função plaquetária se tornou uma grande questão na medicina. Como nós o usamos? Em quais pacientes nós o usamos? Funciona? Estamos fazendo um estudo chamado sub-estudo POPS. É um híbrido entre um registro e um estudo clínico randomizado. No nível do local ou da randomização em cluster, daremos aos locais a ativação de plaquetas ou função de medição plaquetária, medindo com VerifyNow®, para testar se os locais aos quais foi dado o [sistema] VerifyNow obtêm resultados diferentes em relação aos locais que não [mediram usando o VerifyNow].
Dr. Lopes: Explique como podemos integrar melhor as informações dos registros e dos estudos clínicos. Existe uma maneira de tentar otimizar isso? Há alguns modelos europeus, que são muito bem-sucedidos como, por exemplo, na Suécia, eles têm um modelo muito bom, que funciona bem.
Dr. Peterson: As pessoas dizem, muitas vezes, que nós deveríamos usar ou estudos ou registros. Eu sou da opinião que eles se complementam totalmente. Os registros trazem à tona perguntas que os estudos, com certeza, podem responder. Uma vez que um estudo a responde, muitas vezes, os registros podem observar como nós adotamos essas terapias e também como podemos ampliar os resultados para cenários do mundo real. Além disso, os registros podem ser usados como estamos fazendo no POPs, como ferramentas ou mecanismos para colher dados e, no fim, fazer um randomização nos locais.
Estudos e Registros Clínicos de SCA Usando Agentes Antiplaquetários: O que é Realmente Verdade?
Dr. Lopes: Nós verificamos que o poder da randomização é importante, já que eliminamos a tendenciosidade da escolha de tratamentos e da escolha de pacientes. Você também mencionou que as populações dos estudos não refletem o mundo real. Precisamos também individualizar o tratamento para promover a segurança.
Eric, foi uma discussão excelente. Quero lhe agradecer pela excelente discussão e quero agradecer ao público por nos assistir.