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Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes

Com apoio e com bolsa educacional independente da

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Target Audience Esta atividade educacional é destinada a um público internacional de profissionais de saúde não americanos, especificamente médicos especialistas em diabetes, endocrinologistas, médicos especialistas em doenças internas, médicos de cuidados primários, cardiologistas e outros profissionais de saúde envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes.

GoalO objetivo desta atividade é corrigir as lacunas de conhecimento e práticas identificadas e garantir uma disseminação oportuna de estratégias de tratamento emergentes para melhorar os resultados de pacientes com diabetes.

Learning ObjectivesApós a conclusão desta atividade, os participantes poderão:

• Analisaroportunamenteosbenefíciosclínicoseaspectospráticos,ainiciaçãoeaintensificaçãoapropriadada insulinoterapia em pacientes com DM2

• Avaliarasvantagenselimitaçõesdasinsulinasdisponíveisatualmente Avaliarasevidênciasclínicaseperfisdeanálogosdeinsulinadeúltimageração

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Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de Demonstrações Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de DemonstraçõesRobert J. Ligthelm, Doutor em Medicina

Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina, médico especialista em doenças internas, da Universidade de Roterdã; diretor médico, GestãoemSaúdeExecutiva,Hoofddorp,Holanda

Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina,revelouasseguintesrelaçõesfinanceirasrelevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; sanofi-aventisAtuou como palestrante ou membro de um departamento de palestrantes para: GlaxoSmithKline, Novo Nordisk

O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos não indicados, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos experimentais, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.


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Informações do Editor e Demonstrações de DivulgaçãoJoachimTrier,MPharm,PhD,DiretorCientífico,WebMDGlobal,LLC

JoachimTrier,MPharm,PhD,divulgouasseguintesrelaçõesfinanceirasrelevantes:

Proprietáriodeações,opçõesdeaçõesoutítulosda:AstraZenecaPharmaceuticalsLP

REVISOR DE CONTEÚDONafeez Zawahir, Doutor em MedicinaDiretorClínicodaCME

Informações do redator e divulgação de informações específicasGillian Griffith,Redatormédico,WebMDGlobal,LLCGillianGriffithnãodeclarourelaçõesfinanceirasrelevantes

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Caso 1 Histórico do pacientePeteréumhomemde64anosqueseaposentourecentementedesuacarreiradecontabilista.Elefoidiagnosticadocomdiabetestipo2(DM2)há9anos,queestáatualmentesendotratadacommetformina(1000mgduasvezesaodia),glimepirida(4mgumavezaodia)esaxagliptina(5mgumavezaodia).Peterestáacimadopeso,comumíndicedemassacorporal(IMC)de29kg/m2, masnãotemnenhumacomplicaçãodiabética.Suafunçãorenalénormal,suataxadefiltragemglomerularestimada(EGFR)éde95,0mL/min/1,73m2.Éportadordehipertensão(pressãoarterialde125/80mmHg),queestásendotratadacom10mgdelisinoprilumavezaodiaededislipidemia(colesteroldalipoproteínadebaixadensidade[LDL]2,0mmol/L),queestásendotratadacom5mgderosuvastatinaumavezaodia.Peternãotemhistóricodedoençacardiovascularouhipoglicêmica.

Desdesuaúltimavisitaderotinaàclínicahá3meses,oníveldehemoglobinaglicadadePeter(HbA1c)aumentoude0,5%para7,8%.Entretanto,eleéumpacientemotivadoecomplacente,ansiosoparamantersuaDM2sobcontrole.Declaraquefazexercíciosregularmentepasseandocomseucãoduasvezespordia.Recentemente,poriniciativaprópria,tambémmediuaquantidadedeníveispréepós-prandiaisdeglicose(Figura1).

Figura 1. Glucosaensangreautocontrolada:perfilde7puntosdePeter.

Justificativa e Benefícios do Controle Glicêmico RígidoAhiperglicemiaafetanegativamenteafunçãodascélulasbetaeasensibilidadeàinsulinae,dessaforma,contribuiparaaprogressão da DM2.[1]OcontroleglicêmicoéfundamentalparaotratamentodaDM2etemcomoobjetivoreduzireestabilizarosníveisdeHbA1cseminduziràhipoglicemia.[2,3]

OcontroleglicêmicorígidoéeficaznareduçãodoriscodecomplicaçõesmicrovascularesemacrovascularesassociadasaDM2,conformedemonstradoemdiversosestudosclínicosimportantesaolongodosúltimos20anos.[2,4-8]Osbenefíciossãomaisevidentesparacomplicaçõesmicrovasculares(retinopatia,nefropatia,neuropatia),nasquaisareduçãodoriscode25%a76%foiobservada.[9]Osbenefíciosmacrovascularestambémforamdemonstrados.Porexemplo,meta-análiseseanálisesrecentesdeamplosestudosconcluíramqueocontroleglicêmicointensivolevouareduçõessignificativas(de14%a15%)noriscodeinfartodomiocárdionãofatalporaté5,4anos.[9-11]Entretanto,éimportantenotarqueocontroleglicêmicointensivonãoreduzamortalidadeporcausasdiferentes.[12,13]

Osbenefíciosdocontroleglicêmicopodemsermantidosalémdoperíododecontroleintensivo.Esse“efeitolegado” do controle glicêmicoestáimplícitonaimportânciadoobjetivodealcançarocontroleglicêmicoomaiscedopossívelempacientescomDM2(Figura2).[14]


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Figura 2. Osbenefíciosdocontroleglicêmicoprecoce– oefeitolegado. Adaptado de Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589eUKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):837-853.

Pregunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD), qual é a meta de HbA1c mais apropriada para Peter?

Opções de resposta:

≤7,5%

≤7,0%

≤6,5%

≤6,0%

Explicação da resposta:Embora Peter tivesse DM2 há 9 anos, seu nível de HbA1c não é particularmente elevado, e ele não tem doença cardiovascular significativa ou histórico de hipoglicemia. Ele está motivado para controlar sua diabetes e fazendo exercícios regulares. A ADA/EASD agora recomenda metas mais rígidas de HbA1c para pacientes como Peter do que em suas orientações anteriores (Por exemplo, de 6,0% a 6,5%). Você deve definir uma meta de HbA1c ≤ 6,5%.

Metas glicêmicas individualizadas Emumadeclaraçãodeposiçãode2012,aADA/EASDrecomendouindividualizarmetasdeHbA1cparaatenderàsnecessidadesde cada paciente, levando em conta sua idade e a duração da diabetes e abrangendo sua motivação e exigências de estilo de vida.MetasmaisrígidasdeHbA1c(porexemplo,de6,0%a6,5%)podemserdefinidasparapacientescomcurtaduraçãodeDM2,sem doença cardiovascular significativa e uma expectativa de vida longa, desde que esses objetivos possam ser alcançados sem hipoglicemiasignificativaououtrosefeitosadversos.[15]

Caso 1 (continuação)VocêdizaPeterquegostariadeintensificarseutratamentoanti-hiperglicêmicoparaqueelepossareduzirseuHbA1cparaumameta de ≤ 6,5%.PeternãoacreditaqueseunívelatualdeHbA1cde7,8%sejaparticularmenteelevado;então,elenãovêanecessidade de uma meta tão baixa.

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Pregunta: Qual a resposta mais apropriada para Peter?


Salientar a necessidade de intensificar o esquema de tratamento anti-hiperglicêmico de Peter, mas concordar com umametadeHbA1cde7,0%,emvezde≤6,5%aolongodospróximos3meses

Concordar em se concentrar inicialmente na redução da pressão arterial de Peter e do peso corporal e adiar a intensificaçãodaterapiaanti-hiperglicêmicapor3meses

DizeraPeterquesuaHbA1cprecisaserreduzidapara≤6,5%omaisrapidamentepossívelafimdeminimizarorisco decomplicaçõesmicrovascularesemacrovascularesassociadasaDM2

ConcordaremmanteroatualesquemadetratamentodePeterpororaeanalisarsuaHbA1c,pressãoarterialepeso corporalem3meses.

Explicação da resposta:A redução da HbA1c de Peter para a meta mais rígida recomendada pelas orientações da ADA/EASD ajudará a reduzir o risco de complicações microvasculares associadas com a DM2. Peter já está recebendo a terapia de combinação tripla para sua DM2 – metformina, uma sulfonilureia e um inibidor da dipeptidil peptidase 4. Entretanto, sua HbA1c permanece elevada, o que significa que seu tratamento deve ser intensificado. As orientações da ADA/EASD recomendam a intensificação do tratamento se as metas glicêmicas não forem alcançadas após 3 meses. Você deve discutir com ele por que sua meta foi definida para este nível.

Opções terapêuticas para atingir uma meta de HbA1c personalizadaUmasériedeopçõesterapêuticasestãodisponíveisparaalcançarasmetasdeHbA1c,eosrequisitosdeperfilfisiológico,atitudeeestilo de vida do paciente com diabetes tipo 2 determinarão o esquema a ser selecionado.

AsorientaçõesdaADA/EASDrecomendamumaabordagempassoapassoparaocontroleglicêmico,eaprimeiralinhadetratamentoapósodiagnósticodaDM2éametforminaeasalteraçõesdoestilodevida.AmetforminaéeficaznareduçãodosníveisdeHbA1c,épesoneutroetoleradapelamaioriadospacientes.[15,16] Entretanto, sua capacidade de atingir o controle glicêmicodurávelélimitada,principalmenteentrepacientescomníveisdeHbA1c≥ 9,0%.[17] O Estudo Prospectivo sobre Diabetes doReinoUnido(UKPDS)constatouqueocontroleglicêmicocomamonoterapiacomsulfonilureiasouinsulinafoilimitadoetornou-semenoseficazacadaano.AFigura3exibecomoosníveisdeHbA1caumentaramgradualmenteapósumadiminuiçãoinicialemtodososgruposterapêuticos.AausênciademetasdeHbA1cecronogramasdetitulação,opoucoconhecimentosobreaimportânciadocontroledaglicosepós-prandialeaocorrênciadereaçõesnolocaldainjeçãopodeexplicarporqueocontroleglicêmico também piorou ao longo do tempo no grupo da insulina no estudo da UKPDS.[4,5]Aperdaprogressivadefunçãobetacontribui para diminuir a eficácia da monoterapia.[18]


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Figura 3. O controle glicêmico com monoterapia piora com o tempo. Adaptado do UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865.Pacientes com sobrepeso recém-diagnosticados com DM2. Os dados apresentados são medianos para coortes de pacientes acompanhados por até 10 anos. O número de pacientes apresentado é no período de 10 anos. Terapia convencional = dieta isolada.

Seametanãoforalcançadaapós3meses,asorientaçõesrecomendamaprogressãoparaumaassociaçãoterapêuticadupla(Figura4).[15]Aterapiaduplaconsisteemmetforminamaisumsegundohipoglicemianteoral,umagonistareceptordoglucagonsimilarpeptídio(GLP-1)ouumainsulinabasal.Depoisdemaisde3meses,seosníveisdeHbA1caindaestiveremacimadameta,aterapiapodeserintensificadaaindamais,pormeiodaprogressãoparaaterapiadecombinaçãode3medicamentos.Pararegimesquejáincluemumainsulinabasal,recomenda-seaadoçãodeumaestratégiadeinsulinamaiscomplexa,incluindoautilizaçãodeumoudoisagentesnãoinsulinos.Umamensagemimportantenasorientaçõeséqueoesquemadetratamentoprecisaserindividualizado,levandoemconsideraçãoasvantagensedesvantagensdecadaumdosagentesparaopaciente,incluindoatolerabilidadeglobal,oriscodehipoglicemiaeoutrosefeitossecundários,como,porexemplo,sintomasgastrointestinais.[15]

Figura 4. AvançandoparaaterapiadecombinaçãoduplaoutriplaempacientescomDM2.AdaptadodeInzucchiSE,etal.Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

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Alcançarocontroleglicêmicodemaneiraprecoceeintensivatemopotencialdepreservarafunçãodascélulasbetanopâncreas.Umestudode2012descobriuqueaterapiaintensivacominsulinaemetforminaoucomhipoglicemiantesoraistriplos,iniciadaprecocementeedepoisdeumtratamentoinicialde3mesesàbasedeinsulina,preservouafunçãodascélulasbetaporpelomenos3,5anos.[1]AsreduçõesnaHbA1ccomdosesmáximasdehipoglicemiantesoraiseagonistasdoreceptordeGLP-1sãolimitadas, e a insulina demonstrou vantagens sobre elas na duração do controle glicêmico. Por exemplo, quando comparado com umasulfonilureiaemumensaioclínicoaleatório,asreduçõesnosníveisdeHbA1cempacientesrecentementediagnosticadoscomDM2foramsignificativasesemelhantesemambosostratamentos,masatéofinaldosegundoanoosníveisdeHbA1chaviamseestabilizadosnospacientestratadoscominsulina,aopassoquetinhamcomeçadoaaumentarnovamentenospacientestratadoscomsulfonilureias(Figura5).[19]

Figura 5. AsreduçõesdeHbA1ccomhipoglicemiantesnãoinsulinossãolimitadas.AdaptadodeAlvarssonM,etal.Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237.

QuandoficarclaroqueumpacientecomDM2nãoestáalcançandooumantendosuasmetasdeHbA1ccomseuesquemaatual,otratamentodeveserintensificado.Ainsulinaéoagentedereduçãodaglicosemaiseficaz,eparamuitospacientescompro-gressãoparaaterapiadeinsulina,emcombinaçãocommetformina,representaamelhoropção.[15]

Caso 1 (continuação)VocêdizaPeterqueainsulinaéamelhorescolhadehipoglicemianteparaalcançarsuametaglicêmica.

Pregunta: ¿Cuál es el régimen de insulina más adecuado para Peter en esta etapa?Qual o esquema de insulina mais apropriado para Peter nesta fase?


Um esquema bolus basal

Umesquemadeinsulinapreviamentemisturadaumavezaodia

Umesquemadeinsulinapreviamentemisturadaduasvezesaodia

Um esquema de insulina basal


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Explicação da resposta:Os níveis de glicose plasmática em jejum de Peter, em vez de seus níveis de glicose pós-prandial, são altos e a curva de glicose é plana. Os incrementos de glicose em torno das refeições são modestos (intervalo de 0,7 a 1,8 mmol/L). Juntamente com o fato de que seu nível de HbA1c é de ≤ 8,5%, isso faz com que ele seja particularmente adequado para um esquema de insulina basal. Um esquema de pré-mistura uma vez ao dia é uma alternativa possível, mas o histórico de Peter demonstrou que ele é mais adequado para um esquema de insulina basal. Esquemas bolus basal e de pré-mistura duas vezes ao dia representam uma intensificação da insulinoterapia, que não é apropriada neste estágio inicial. Você também deve considerar como gostaria de intensificar o tratamento de Peter, se necessário, no futuro, antes de decidir sobre seu esquema atual. Você deve começar com uma insulina basal, se acreditar que o esquema bolus basal pode ser o melhor tratamento seguinte para Peter no futuro. Mas se você acreditar que a insulina previamente misturada será a mais apropriada para ele no futuro, você deve iniciá-lo em um esquema de pré-mistura uma vez ao dia.

Como iniciar a terapia com insulinaAinsulinoterapiainicialmentepretendecontrolaroscilaçõesnoturnasdeglicosehepáticaeissopodeseralcançadopormeiode uma insulina basal ou de uma pré-mistura.[15,16,20-23]Aescolhadeumainsulinadependerádaduraçãodadiabetes,dosníveisglicosepós-prandial(PPG)edaatitudedopacienteaosesquemasdecomplexidadesdiferentes.

Insulina basal. Ainsulinabasalénormalmenteutilizadacomoumaterapiainicial,umavezqueelaforneceníveisuniformesdeinsulinaduranteodiaeànoite,suprimindoaproduçãodeglicosehepáticaduranteosonoeentreasrefeições.Váriasinsulinasbasaisestãodisponíveis,incluindoaprotaminaneutraHagedorn(NPH)eanálogosdeinsulinadetemireglargina,sendoqueambas têm um menor risco de hipoglicemia noturna. Um análogo de insulina de última geração, o degludec, também está disponível.[24] Em uma meta-análise pré-planejada através de sete tratamentos para obter o resultado esperado em pacientes com diabetestipo1eT2D,degludecfoisuperioremtermosdeumnúmeromaisbaixodetratamentosdeepisódioshipoglicêmicosconfirmados emergentes do tratamento e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados comparada à glargina. A redução na hipoglicemiafoiobtidaemumnívelmédiomaisbaixodeFPGcomdegludecdoquecomglargina.[64] O paciente ideal para um esquemadeinsulinabasaltemumaHbA1c≤8,5%,comumacurvadeglicoseplanaeglicoseplasmáticaemjejum(FPG)elevadaaocontráriodesuaglicosepós-prandial(PPG).Ainsulinabasalforneceníveisrelativamenteuniformesdeinsulinaduranteodiaeànoite.Oesquemaidealenvolveaadiçãodeumadoseúnicade10unidades(de0,1a0,2unidades/kg)deumanálogodeinsulinabasalpara1ou2agenteshipoglicemiantesnãoinsulinos.[15] O tratamento deve começar antes de dormir, e a dosagem devesertituladaparaníveisdaglicoseplasmáticaemjejum(FPG),quedevemsermedidosduasvezesporsemana(Figura6).[25] Adosagemdeveserelevadaoureduzidaem2a3unidadesacadatrêsdias,dependendodeosníveisdeFPGestaremacimaouabaixodametaounão.UmesquemaanálogodeinsulinabasalésimplesparaopacientecomDM2utilizar.

Figura 6. Titulaçãocominsulinadetemirumavezaodia. Adaptado de Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab.2009;11(6):623-631.

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Insulina pré-misturada. Asinsulinaspreviamentemisturadastambémconhecidascomoinsulinasbifásicas,consistememumacombinaçãofixadeumainsulinabasaleprandialemumaúnicainjeçãoesãoadministradasumaouduasvezesaodiaantesdasrefeições.Elas,portanto,oferecemumaabordagemsimplesparalidarcomasnecessidadesdeFPGedePPG.[26]As insulinas previamentemisturadassãoparticularmenteadequadasparapacientescomMD2apresentandoelevadosníveisdePPGeníveisdeHbA1c≥ 8,5%.Ospacientestambémprecisamestardispostosamediroaçúcarnosanguecommaiorfrequênciaesecomprometercomumesquemamaisrigorosoqueexijaumacompreensãomaisprofundadaterapia.

Emumesquemadeumavezaodia,otratamentodevecomeçarcomumadosebaixadeinsulina(de6a10unidadesdeacordocomosníveisdeglicose)administradaantesdojantar.Adosedevesertituladaparaníveispréepós-prandialdeglicosenojantareparaosníveisdeFPG.Osníveisdeglicosedevemsermedidosduasvezesporsemanaeaumentadosde2a3unidadesatéduasvezesporsemana.[20-23]

Comparadocomasinsulinasbasais,aspreviamentemisturadassãomaiseficazesnareduçãodosníveisdeHbA1c,maselastêmsidoassociadascommaishipoglicemiaeganhodepesoemensaiosclínicosaleatórios.Seocorrerahipoglicemia,adosedeveserreduzida.Umesquemadeinsulinapreviamentemisturadaémenosflexível,poisainsulinadeaçãomaislentanãopodesertitulada separadamente da insulina de ação mais prolongada.[15,27]

Caso 1 (continuação)Peterestáinicialmenterelutanteemmudarparaumesquemaàbasedeinsulina,masconcordaapósvocêlheexplicarosbenefí-ciosdainsulinaetranquilizá-lodequeissonãorepresentaumfracassopessoal.

Pregunta: Qual das seguintes afirmações descreve com mais precisão a inércia clínica em relação à MD2?


Quando um profissional de saúde se esquece de monitorar as metas de tratamento de um paciente

Quandoumpacientenãoconseguemonitorarseusníveisdeglicoseplasmáticaemjejumepós-prandial

Quando um profissional de saúde aconselha um paciente contra a intensificação do tratamento

Quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento não estão sendo cumpridas, mas não toma nenhuma providência

Explicação da resposta:A inércia clínica ocorre quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento, como HbA1c, não estão sendo cumpridas, mas não toma nenhuma providência para resolver o problema. Isso pode levar à hiperglicemia crônica, o que aumenta o risco de complicações microvasculares e macrovasculares.

As barreiras do paciente e do médico para o início da insulinoterapiaApesardosbenefíciosbemestabelecidos,ainsulinamuitasvezesnãoéintroduzidaemesquemasdetratamentoatéqueascomplicaçõesrelacionadascomadiabetestipo2sedesenvolvam.Abarreiramaissignificativaparaoinícioeintensificaçãodainsulinoterapiaéomedodahipoglicemia.Tantomédicosquantopacientestêmpreocupaçõescomoaumentodoriscodehipoglicemia, em particular, hipoglicemia noturna associada com o uso de insulina.[28,29] O aumento do risco de ganho de peso associado com a insulina também é uma barreira, principalmente porque a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 já está com sobrepeso. A UKPDS constatou que os pacientes tratados com insulina, em comparação com outros tratamentos, ganharam mais pesonoperíodomaiscurto.[5]

Ainérciaclínica,naqualummédicoouenfermeiroreconheceumproblemamasnãotomamedidastambéméumabarreiraparaa insulinoterapia.[30]Issopodeocorrerquandoomédicovêeapresentaainsulinacomoumtratamentodeúltimorecurso.[31] Os pacientespodemassociarainsulinacomumsentimentodefracassoseomédicotiverutilizadoapossibilidadedeinsulinacomouma ameaça para incentivá-los a ter sucesso com sua medicação atual.[32]Osesquemasdeinsulinasãofrequentementevistospelos pacientes e médicos como complexos, com um impacto negativo em potencial na vida diária do paciente.[33,34] Existem tambémdiversascrençasamplamentedifundidas,emborafalsas,queenvolvemotratamentocominsulina.[35]


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Estudosdeatitudesemrelaçãoàterapiacominsulinadescobriramqueespecialistas,formadoresdeopiniãoeindivíduosquetratam de uma maior proporção de pacientes com diabetes tipo 2 são menos propensos a adiar a terapia com insulina do que osclínicosgeraiseenfermeiros(Figura7).[36-38] Estudos também descobriram que as crenças relativas à insulina (por exemplo, que ela deve ser adiada até que seja absolutamente necessário) tendem a estar relacionadas com a cultura e com o sistema de saúdedessepaís.Autilizaçãodeintervençõeseducativasérecomendadaparafacilitarainiciaçãodeinsulina,eosprestadoresdeserviçosdevemevitarautilizaçãodeinsulinacomoumaameaçaaospacientes.[36,39]Foramdesenvolvidasferramentasparaajudara avaliar a percepção dos pacientes sobre o tratamento com insulina.[40]Osprogramaseducacionaistambémprecisamenfatizarosbenefíciosdotratamentoparametasterapêuticas.[30]

Figura 7. Aadiçãodeinsulinaé,muitasvezes,umúltimorecursoparaosmédicos. Adaptado de Shah BR, et al. Diabetes Care.2005;28(3):600-606.

Caso 1 (continuação)

Decisão terapêutica e acompanhamentoVocêprescreve10unidadesdedetemirantesdedormir(oude0,1a0,2unidades/kg).[41]Detemir é um análogo de insulina basal de primeira geração com uma longa duração de ação, quase nenhum pico no perfil e um risco muito baixo de hipoglicemia.[42] Elepodeserutilizadocomametformina,assim,adosede1000mgduasvezesaodiadevesercontinuada.A glimepirida e a saxagliptinadevemserinterrompidasemfunçãodoriscoaumentadodehipoglicemiaassociadacomseuusoemcombinaçãocom insulina. Emalgunspaíses,assulfonilureiasnãosãointerrompidasatéqueasegundadosedainsulinasejaadicionada;nessescasos,ésempreprudenteconsideraradiminuiçãodadosedesulfonilureias.[23]AdosedevesertituladaparaosníveisdeFPGdePeter,queeledevemedirduasvezesporsemana.Suadosagempodeserelevadaaté2a3unidadesdecadavez,porémnãomaisdoqueduasvezesporsemana.Nosmesesseguintes,PeterfazdiversasvisitasàclínicaparaqueseusníveisdeHbA1cpossamsermedidoseelesecomunicacomoeducadorenfermeiroportelefonearespeitodeseusníveisdeFPG.Após6meses,aHbA1cdiminuiupara6,4%,eeleestámuitosatisfeitocomoresultado.

Comentários e conclusãoPeterdeuoprimeiropassoemumesquemadetratamentoàbasedeinsulina,eousodeumainsulinabasalfoibem-sucedidoatéo momento. EmboraseuníveldeHbA1ctenhadiminuídosignificativamenteaolongode6meses,épossívelqueonívelatualdocontroleglicêmiconãopossasemanternofuturo.Nesseponto,talvezvocêpreciseconsideraraintensificaçãodesuaterapia.

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Caso 2 Histórico do pacienteJuliaéumamulherde74anosdiagnosticadacomDM2há18anos.Elaébalconistaaposentadaecuidadeseumaridoadoentadoemcasa.SuaDM2estásendotratadacom1000mgdemetforminaduasvezesaodiaeinsulinahumanapré-misturada(36unidadesdemanhãe32unidadesànoite).SeuníveldeHbA1céde8,6%,eelaéobesa(IMC31).Juliasobreviveuaumataquecardíacohá2anoseatualmenteestásendotratadacom150mgdeaspirinaumavezaodiae6mgdevarfarinaumavezaodia.Elasofredeanginaqueestásendotratadacom100mgdeatenololpordiaeumspraydenitratoconformenecessário.Juliatambémtempressãoarterialelevada(145/85mmHg),tratadacom4mgdecandesartanaaodiaehiperlipidemia(LDL2,3mmol/L),tratadacom20mgdesinvastatinaaodia.Suafunçãorenalestádeclinandogradualmente(EGFR70mL/min./1,73m2) etambémtemsinaisprecocesderetinopatiadiabéticaedoençavascularperiférica.

Juliaestálutandocomsuavidafamiliar,comsuadoençaecomsuapolifarmácia.Elavêsuaqualidadedevidacomosofrívelereclamadafaltadevitalidade.Elaexperimentouepisódiosocasionaisdehipoglicemianoturna,tonturaspelamanhãeadmiteque, ocasionalmente, se esquece ou decide não tomar a medicação.

Poriniciativaprópria,Juliacriouumperfildeglicosede7pontos.Elaestavarelutantenocomeço,masporfimconcordoucomeleefoibem-sucedidaemtomarasmedidas,quesãomostradasnaFigura8.

Figura 8. Glicemiaautomonitorada–Perfilde7pontosdeJulia.

Pregunta: Qual das seguintes afirmações é correta?


Oriscodeeventoscardiovascularesentreospacientescomdiabetestipo2éaproximadamente10%maiorqueentre osindivíduossemdiabetes

Oriscodeeventoscardiovascularesentreospacientescomdiabetestipo2éaproximadamente50%maiorqueentre osindivíduossemdiabetes

Oriscodeeventoscardiovascularesentreospacientescomdiabetestipo2éaproximadamenteduasvezessuperior entreosindivíduossemdiabetes

Oriscodeeventoscardiovascularesentreospacientescomdiabetestipo2éaproximadamente3vezesmaiorque entreosindivíduossemdiabetes


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Explicação da resposta:As complicações cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada com a MD2 e que o risco é duas vezes superior entre os indivíduos sem diabetes. Assim como controlar a hiperglicemia, é muito importante controlar os fatores de risco para a doença cardiovascular, como hipertensão arterial, obesidade e insuficiência renal. Julia já teve um ataque cardíaco, tem pressão alta, insuficiência renal e é obesa. A intensificação de seu tratamento é necessária para que ela possa reduzir o risco de novos eventos cardiovasculares.

A necessidade de controle glicêmico e gerenciamento de risco cardiovascularAmaioriadospacientescomdiabetestipo2temumaltoriscodeeventoscardiovascularesfuturoseoriscoéaproximadamenteduasvezesmaiselevadoemcomparaçãocomindivíduossemdiabetes.[43]Ascomplicaçõescardiovascularessãoumadasprincipaiscausasdemorbidadeemortalidadeassociadasàdiabetes.Demonstraou-sequeocontroledaglicemiareduzoriscodeeventos cardiovasculares importantes, mas alguns hipoglicemiantes também aumentam o risco de hipoglicemia grave, que é, em si,umfatorcontribuintesignificativoparaoriscodedoençacardiovascularemicrovascular.[10,11,44]

OcontroleglicêmicoéfundamentalparaotratamentodaDM2,mastambémémuitoimportanteparacontrolaroutrosfatoresderiscoparadoençascardiovasculares.AdeclaraçãodeposiçãodaADA/EASDde2012destacouaimportânciadeselevaremcontaoaumentodoriscodemorbidadeemortalidadecardiovascularempacientescomdiabetestipo2aoindividualizarmetasglicêmicas.Otratamentoprecoceeintensivodefatoresderiscocardiovascular(porexemplo,controledapressãoarterial,tratamentocomagenteshipolipemiantes,parardefumar)temprobabilidadedeconduziramaioresbenefíciosparaopacientede diabetes tipo 2 do que o controle glicêmico isoladamente.[3,15]

Amaioriadospacientesnosamplosensaiosdecontroleglicêmicorecentesteveumriscocardiovascularelevadoeforamnecessáriosdiversosmedicamentosparaalcançarosníveismeta.[6-7,45] O ensaio Steno 2 demonstrou como o tratamento multifatorialcomplexoénecessárioparareduziroriscodecomplicaçõesmicrovascularesemacrovasculares.[46]Entretanto, emboraocontroledahiperglicemiaeoutrosfatoresderiscopossamreduziroriscocardiovascularassociadocomaDM2,acomplexidade dos esquemas de tratamento é um desafio tanto para o paciente quanto para o médico. A adesão à medicação é crucial,afaltadeadesãoestáassociadacommaioresníveisdeHbA1c,maiorpressãoarterialsistólicaediastólicaecolesterolLDLsuperior.[38,47]Osbenefíciosdaterapiaintensivaprecisamserponderadoscomanecessidadedeopacientemantersuaqualidadede vida e o risco de eventos adversos, como, por exemplo, hipoglicemia.[38]


VocêdiscuteoníveldeHbA1catualdeJuliacomela,visandodefinirumanovameta.

Pregunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD), qual a meta de HbA1c mais apropriada para Julia?


8,0%

7,5%

7,0%

6,5%

Explicação da resposta:Apesar de ter sido tratada com metformina e insulina, o nível de HbA1c de Julia é elevado (8,6%) e sua hiperglicemia é mal controlada. Ela tem DM2 de longa data e condições comórbidas existentes e complicações. As orientações da ADA/EASD recomendam metas menos rigorosas para pacientes como Julia, que podem estar menos motivados e têm baixa adesão à medicação atual. A meta de 7,5% é apropriada para Julia e você deve discutir com ela as razões para defini-la nesse nível.

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Metas glicêmicas individualizadas OestudoAçãoparaControlarRiscoCardiovascularnaDiabetes(ACCORD)foiencerradoemfunçãodepreocupaçõescommaiorestaxas de mortalidade associadas com o controle glicêmico intensivo comparado ao controle glicêmico padrão.[7]Entretanto, um estudodeacompanhamentoconstatouqueosfatoresassociadosaníveispersistentesdeHbA1cmaiores,emvezdosbaixosníveisdeHbA1calcançados,eramsuscetíveisdehavercontribuídoparaoaumentodoriscodemortalidadeassociadoaocontroleglicêmico intensivo.[48]Umameta-análisede5ensaiosclínicosaleatóriosenvolvendoocontroleglicêmicointensivoconstatouque,apesardenãoreduziraincidênciademortalidadeporacidentevascularcerebraloucardiovascular,elefoiassociadoareduçõessignificativasnaincidênciadeinfartodomiocárdioeoadiamentodotratamentopodeaumentaroriscocardiovascular(Figura9).[49]

Figura 9. O tratamento anti-hiperglicêmico com retardo pode aumentar o risco de mortalidade cardiovascular. Adaptado de Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis.2009;19(9):604-612.A metarregressão de dados da ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS e VADT. ACCORD = Ação para Controlar o Risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD); ADVANCE = Ação em Diabetes e Doença Vascular – Avaliação Controlada com Preterax e Diamicron com Liberação Modificada; MH = Mantel-Haenszel; PROActive = Estudo Clínico Prospectivo de Pioglitazona em Eventos Macrovasculares; UKPDS = Estudo Prospectivo sobre Diabetes do Reino Unido; VADT = Veterans Affair Diabetes Trial

As evidências de ensaios cardiovasculares de DM2 sugerem que nem todos se beneficiam do controle glicêmico intensivo.[6,7,11] AdeclaraçãodeposiçãodaADA/EASDde2012salientaaimportânciadeindividualizarotratamentodeacordocomasneces-sidadesdecadapaciente.RecomendandometasdeHbA1cmenos rígidas(porexemplo:HbA1cde7,5%a8,0%ouatémesmolevementesuperior)parapacientescomexpectativadevidalimitada,umhistóricodehipoglicemiagrave,condiçõescomórbidasextensivasecomplicaçõesavançadas(Figura10).Asmetassãoapropriadasparaospacientesquetêmdificuldadecomprovadaemalcançarmetasglicêmicas,mesmoquandoestãosendotratadoscomdiversoshipoglicemianteserecebendoorientaçõeseapoio à autogestão de sua diabetes.[15]


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Figura 10. Elementosdecisóriosparaadefiniçãodemetasglicêmicasadequadas.AdaptadodeInzucchiSE,etal.Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

Intensificação da insulinoterapia para alcançar a meta de HbA1cA maioria dos pacientes precisará que sua insulinoterapia seja intensificada à medida que a DM2 avança – por exemplo, se os níveisdeHbA1cpermaneceremacimadosníveismeta.

Caso 2 (continuação)VocêdiscutecomJuliaanecessidadedeintensificarotratamentodelacominsulinaafimdealcançarsuanovametadeHbA1c.

Pregunta: Qual das seguintes estratégias é a melhor opção para a intensificação da insulinoterapia de Julia?


Mudarparaumainsulinapreviamentemisturadaanálogaecontinuarcomametformina

Mudarparaumainsulinapreviamentemisturadaanálogaedescontinuarametformina

Mudarparaumesquemabolusbasalanálogoecontinuarcomametformina

Mudarparaumesquemabolusbasalanálogoedescontinuarametformina

Explicação da resposta:Os esquemas bolus basal e os esquemas previamente misturados de 2 a 3 vezes ao dia são comumente utilizados para intensificar a insulinoterapia. Julia elevou os níveis de glicose pós-prandial, tem experimentado episódios de hipoglicemia e tem um nível de HbA1c de 8,6%; portanto, um esquema previamente misturado é mais apropriado para ela do que um bolus basal. Ela já está em um esquema humano previamente misturado de duas vezes ao dia; portanto, a intensificação envolverá a mudança para um esquema previamente misturado análogo e o aumento da frequência para três vezes ao dia nos próximos meses. Tanto para os esquemas bolus basal como para os previamente misturados, não é necessário o tratamento com metformina.

Aopçãocomumenteutilizadaparaaintensificaçãoéaterapiabolusbasal,poisforneceacoberturaprandialmaisflexíveleprecisa.Aterapiabolusbasalenvolveaadiçãodeumainsulinadeaçãorápidanohoráriodarefeiçãoàinsulinabasal.Otratamentogeralmentecomeçacomumarefeiçãoepodeseraumentadoapartirdeumainjeçãoantesdarefeiçãocomumaexcursãodeglicosemaioràsinjeçõesantesdastrêsrefeiçõesdiárias(Figura11).

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Apróximageraçãodeanálogosdeinsulinabasaloferecebenefíciosparaosesquemasbolusbasal.Odegludecéumainsulinabasalcomumaduraçãoextralongadeaçãoeumperfilfarmacocinético/farmacodinâmicoplanoeestável.Odegludecpodeserdosadoemqualquerhoradodia,preferivelmentenomesmohoráriotodososdias;entretanto,alongaduraçãodaaçãodaaçãopermiteflexibilidadenointervalodehoráriosdaadministraçãoquandonecessário.[24]QuandoutilizadoemumesquemadebolusbasalcomaspárticanohoráriodasrefeiçõesempacientesT2D,degludecdemonstroucontroleglicêmicosimilaraoanálogomaisantigodeglargina(observadasreduçõesmédiasemHbA1cde1,17%±1,03%paradegludece1,29%±0,98%paraglargina)porém taxas mais baixas de hipoglicemia geral e hipoglicemia noturna.[15,50] O paciente com DM2 deve cooperar totalmente com o esquema,umavezqueeleexigeumcontrolemuitorígido,incluindomedirregularmenteacurvadeglicosecompleta.Eleprecisaentender o conceito do esquema e estar disposto a assumir o risco de um episódio de hipoglicemia.

Figura 11. Estratégias para a intensificação da insulinoterapia.

Asinsulinaspreviamentemisturadasduasvezesaodiatambémpodemserutilizadasparaintensificarainsulinoterapiaapósumesquemadeinsulinabasaloupreviamentemisturadoumavezaodia.Elessãomaisadequadosparaospacientescomdiabetestipo2quetiveramníveisdePPGelevadoseníveisdeHbA1c≥ 8,5%.AsreduçõesdosníveisdePPGforamassociadascomaredução do risco de novos eventos cardiovasculares.[51]Comumesquemapreviamentemisturadoduasvezesaodia,otratamentodevecomeçarantesdoalmoçoedojantar,comumadosebaixade6unidadescada.Asdosesdocafédamanhãdevemsertituladasparaosníveispréepós-prandial.Talcomoacontececomoesquemaumavezaodia,osníveisdeglicosedevemsermedidosduasvezesporsemanaeaumentadosde2a3unidadesnãosuperioresaduasvezesporsemana.Quandoadosagemdocafédamanhãécorreta,adosagemdojantarpodesertituladautilizandoníveispré-epós-prandial.Talcomoacontececomospreviamentemisturadosumavezaodia,nãoépossíveltitularainsulinamaislentadainsulinadeaçãoprolongada.Umesquemadepré-misturade3vezesaodiaéoutraformadetratamentodaintensificaçãoepermitemenosinjeçõesdoquecomumsistemabolusbasal,oferecendoníveissemelhantesdeeficáciaesegurança.[52-54]Além disso, a intensificação pode ser alcançada progredindodainsulinadepré-misturaduasvezesaodiaparaumesquemabolusbasalcom2oumaisinjeçõesdeinsulinadeaçãorápidanohoráriodasrefeições.[15]


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Pregunta: Qual é a consequência provável para Julia mudar da insulina humana previamente misturada para uma pré-mistura análoga de insulina de ação rápida?


Um risco levemente maior de hipoglicemia, mas melhora do controle glicêmico

Um risco menor de hipoglicemia e melhora do controle glicêmico

Umriscomenorparahipoglicemiaeníveissimilaresdecontroleglicêmico

Um risco similar para hipoglicemia e melhora do controle glicêmico

Explicación de la respuesta:Si Julia cambia de su actual insulina humana premezclada a un análogo de insulina de acción rápida, como la insulina aspart 30, probablemente experimente mejorías en sus niveles de HbA1c, de glucosa posprandial y, posiblemente, de glucosa en plasma en ayunas. Es probable que disminuya su riesgo de eventos hipoglucémicos graves y leves, incluida la hipoglucemia nocturna.

Análogosdeinsulinabifásica,comoainsulinaaspártica30,têmsidoassociadosàmelhoradocontroleglicêmicoemcomparaçãocomainsulinahumanabifásica30,comumamenorincidênciadehipoglicemiae/ouhipoglicemianoturnaemelhoriadaqualidadedevidarelatadapeloprópriopaciente(Figura12).[55-57]Umestudode2012demonstroumelhoriasnosníveisdeHbA1c,PPGeFPG,[26]emboraoutrosestudosnãodemonstrassemasmelhoriasnosníveisdeHbA1ceFPGemcomparaçãocomainsulinahumanabifásica.[58]Ganhodepesoinsignificantefoiavaliado.[26] Um estudo relatou um aumento de hipoglicemia durante o dia comainsulinaaspártica,masreduçõessignificativasnahipoglicemiaemaisgrave.[58]

Figura 12. Melhoradaglicosepós-prandialapósamudançadeinsulinahumanabifásicaparaumanálogodainsulinabifásica.AdaptadodeShestakova M, et al. Curr Med Res Opin.2007;23(12):3209-3214.

Comasinsulinasbolusbasaloupreviamentemisturadas,todasasterapiasanti-hiperglicêmicasorais,excetoametformina,devemserinterrompidas.Emboramenosflexíveisdoqueosesquemasbolusbasal,osesquemasdeduasoutrêsvezesaodiapreviamentemisturadoscomanálogosdeinsulinasãomuitoeficazesparaalcançarocontroleglicêmicoquandootratamentocomhipoglicemiantesoraisouinsulinoterapiabasalfalharam.[59,60]AmaioriadospacientespodealcançarníveisdeHbA1c≤ 7,0%.[52,61] Os médicos podem escolher os esquemas com base no que melhor se adequar à dieta do paciente, às necessidades de estilo de vida, às suas atitudes e capacidade e levando em conta seu tratamento prévio, objetivos terapêuticos e estado da doença.[15,61]

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As barreiras do paciente e do médico para aderir à intensificação da insulinoterapiaMuitasdasbarreirasparaoiníciodainsulinoterapiatambémsãorelevantesparaaintensificaçãodainsulinoterapia(porexemplo, o medo da hipoglicemia).[28,29,36]Quandoumesquemadeinsulinaforiniciado,aadesãoécrucialparagarantirqueocontrole glicêmico adequado seja alcançado. UmaamplapesquisainternacionalnaInternetsobremédicosepacientestratadoscominsulinaconstatouqueocontroleglicêmicoinadequadoéatribuívelparcialmenteàomissãoouàfaltadeadesãoaoesquemaeàfaltadeajustedadose.[62]Trêsquartosdosmédicosrelataramqueumpacientetípicoexperimenta4,3diaspormêsdeomissão/nãoadesãoàinsulinabasale5,7diaspormêsdeomissão/nãoadesãoàinsulinaprandial.Asrazõesmaiscomunseramdequeospacientesestavammuitoocupados,ignoraramrefeições,estavamviajando,sofrendodeestresse/problemasemocionaisousesentiamconstrangidosempúblico.Osmédicosrelataramqueaprincipalrazãoparanãotratarahiperglicemiamais intensamente é o medo da hipoglicemia. Entretanto, os pacientes acreditavam que o impacto geral da insulina sobre suas vidasfoipositivo.Outroestudoconstatouqueapercepçãodainsulinoterapiacomoincômodaaumentoudrasticamenteàmedidaqueafrequênciadasinjeçõesaumentava.[34]Houveapelosparaesquemasdeinsulinamaisflexíveisemenosrestritivosparaospacientes, com um menor risco de hipoglicemia. [62]

Aadesãodeficientedopacientepodeserassociadacomainérciaclínica.Asrazõesparamédicosnãoajustaremotratamentoincluem relutância em iniciar esquemas complexos, excesso de confiança no esquema atual, não acompanhamento dos resultadosterapêuticoseumperíodoinadequadodotempodeconsultacomopaciente.[38,63]


Decisão terapêutica e acompanhamentoA hiperglicemia de Julia não é controlada apropriadamente, apesar de ser tratada com insulina; portanto, ela precisa da intensificaçãodotratamentocomafinalidadedealcançarsuametadeHbA1cde7,5%.Elaestásendotratadacominsulinahumanapreviamentemisturadaduasvezesaodia,entãovocêdecidealterarparaumanálogodeinsulinapreviamentemisturadadeaçãorápida,insulinaaspártica30(BIAsp30),duasvezesaodia.Comoestáassociadacomumamenorincidênciade hipoglicemia que as pré-misturas humanas, ela provavelmente beneficiará Julia, que experimentou alguns episódios de hipoglicemia.Entretanto,comafinalidadedeminimizaroriscodehipoglicemia,vocêiniciaainsulinaaspártica30(BIAsp30)a80%dadoserecomendadaporqueseJuliaexperimentarumeventodehipoglicemianoiníciodeumnovoesquemadetratamento,issopoderiaterumefeitopsicológicoprejudicial.Vocêaumentagradualmenteadosagemeafrequênciapara3vezesaodiaapós3meses.Após6meses,aHbA1cdeJuliadiminuiupara7,4%,oqueé ligeiramentemenorquesuametapessoal.Elalhedizquesofreumenosepisódiosdehipoglicemianoturnaetonturaspelamanhãapenasocasionalmente.Elatambémdizquesua qualidade de vida melhorou um pouco.

Comentários e conclusãoAdiabetesdeJuliafoimalcontroladaapesardotratamentocominsulinaeissofoi,pelomenosemparte,porcausadesuafaltadeadesãoaseuesquemadetratamento.Suascomorbidadesepolifarmáciatambémcontribuíramparaseufracassoemcumpriras metas do tratamento. Mudar um análogo de insulina humana previamente misturada e intensificar gradualmente o tratamento peloaumentodafrequênciadeadministraçãopara3vezesaodiapermitiuqueJuliaalcançasseumníveldeHbA1cligeiramenteinferiorasuametade7,5%.Vocêpodeagoracomeçaradiscutircomelaestratégiasdemelhorianocontroleglicêmico.


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iniciação à insulina e intensificação no controle do...

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