heranÇas mitocondrial e multifatorial profa. dra. ana elizabete silva

HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL

Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

HERANÇA MITOCONDRIAL Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha materna e nenhum homem afetado transmite a doença

Oócito: 100.000 moléculas de mtDNA Espermatozóide: ~100

HERANÇA MITOCONDRIAL

Heterogeneidade dos genomas mitocondriais variabilidade da expressão conforme proporção de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em tecidos diferentes HETEROPLASMIA

penetrância reduzida; expressividade variável e pleiotropia das doenças mitocondriais:quanto maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença

Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou mutantes

Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes

HERANÇA MITOCONDRIAL

Quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneas:

-cegueira-surdez-neuropatias degeneerativas-epilepsia-distrofias musculoesqueléticas-cardiomiopatia

HERANÇA MITOCONDRIAL

Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100 mutações devido deleções e inserções terapia gênica

marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco

Mitocôndria Eva:ancestral comum das mitocôndrias humanas (África – 20mil anos)

participação no câncer e doenças neurodegenerativas papel central na apoptose

DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E HETROPLASMIA MITOCONDRIAL

Método para Terapia Gênica: evitar doenças genéticas mitocondriais devido mutações no mtDNA materno

modificação genética da linhagem germinativa

ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR MUTAÇÃO OU DELEÇÃO

•Neuropatia óptica hereditária de Leber LHON

•Epilepsia mioclônica ERRF

•Síndrome de Kearns-Sayre KSS

•Encefalopatia mitocondrial MM

•Miopatia e cardiomiopatia MMC

•Fraqueza muscular neurogênica com

ataxia e retinite pigmentosa NARP

•Oftalmoplegia progressiva externa CEOP

•Síndrome de Pearson PEAR

•Encefalopatia mitocondrial MELAS

NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER

Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados

10% das mulheres afetadas

Defeito genético: substituição GA (arginina histidina) comprometendo a atividade enzimática da cadeia respiratória

Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central, devido morte do nervo óptico em adultos jovens e disritimia cardíaca, variação na severidade da doença

órgãos mais afetados (doenças mitocondriais): cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas

- ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS- DOENÇAS MONOGÊNICAS COM MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU RETARDO MENTAL- ERROS METABÓLICOS

TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.

ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS' APRESENTAM

"AGREGAÇÃO FAMILIAL"

SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.

HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS

Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais

o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)

Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial

risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população

são doenças comuns na população: 1/1000

HERDABILIDADEestimativa da contribuição genética para um traço

multifatorial

H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental Vgenética + Vambiental = Vfenótipo

Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo

quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético

quando H2 = 1, o traço é totalmente genético

quando H2 = 0, o traço é totalmente ambiental

Distinção entre hereditariedade e Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familialinfluência do ambiente familial

Estudos de gêmeosEstudos de gêmeos

Estudos de adoçãoEstudos de adoção

Gêmeos idênticos MZ x DZGêmeos idênticos MZ x DZ

clones geneticamente idênticos e concordantessão do mesmo sexo são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com genótipos permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente)ambiente)

compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:

em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãosDZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes

Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)

Gêmeos MZ criados separadamenteGêmeos MZ criados separadamente

•Observar concordância em indivíduos com Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)diferentes (influências ambientais)

número pequeno de casosnúmero pequeno de casos

separação parcialseparação parcial

viés de averiguaçãoviés de averiguação

semelhanças são mais averiguadas que diferençassemelhanças são mais averiguadas que diferenças

ambiente intra-uterino x causas genéticasambiente intra-uterino x causas genéticas

ESTUDOS DE ADOÇÃO

Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva

Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

Estudos de adoçãoEstudos de adoção

Dados sobre a família biológica e adotivaDados sobre a família biológica e adotiva

Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre

pais biológicospais biológicos

Casos de Casos de esquizofrenia entre esquizofrenia entre

pais adotivospais adotivos

Adotados Adotados portadores de portadores de esquizofreniaesquizofrenia

16%16% 2%2%

Adotados Adotados controlescontroles

2%2% 2%2%

CLASSIFICAÇÃO

Caracteres multifatorias contínuos: caráter quantitativo-distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss)-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea

Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo

a- Malformações Congênitasb- Doenças da Vida Adulta

Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade

Defeito de fechamento de tubo neural:anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700

Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000

Estenose pilórica: M>F (5x) Malformações cardíacas Retardo Mental (leve-moderado)

MODELO LIMIAR

Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população

LIMIAR

afetados

Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar

MODELO LIMIAR

Risco diferente conforme o sexoEx.: Estenose pilórica: mais comum no sexo masculino-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado

-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

Exemplo de Limiar maior para mulher

homens

mulheres

RISCO DE RECORRÊNCIA EMDOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL

DOENÇA 1o. 2o. 3o. POP.

PALATO FENDIDO 4 0,6 0,3 0,1

ESPINHA BÍFIDA/ 4 1,5 0,6 0,3 ANENCEFALIA

ESTENOSE DO PILORO 2 1 0,4 0,3

EPILEPSIA 5 2,5 1,5 1

ESQUIZOFRENIA 10 4 2 1

DEPR. MANÍACA 15 5 3,5 1

CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS

DOENÇAS MONOZ. DIZ.

LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 35 5ESTENOSE PILORO 15 2HIPERTENSÃO 30 10DIABETES - TIPO I 50 5

TIPO II 100 10ESQUIZOFRENIA 60 10DEMÊNCIA SENIL 42 5

DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN

Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias

Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN) Craniorraquisquise: abertura completa do TN Anencefalia: ausência do cérebro Encefalocele:crânio-bífido Diferentes níveis da espinha: Meningocele

Mielomeningocele Espinha bífida oculta

CRANIORRASQUIQUISE

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html

•Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural

•letal

Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento parcial e degeneração do cérebro)

Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos

Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na região lombar

ESPINHA BÍFIDA OCULTA

Presença de pelos ou nevo sobre a área afetada

ACONSELHAMENTO GENÉTICO

Risco de recorrência: ~3% Prevenção: 4mg folato um mês antes da

concepção até dois meses após Diagnóstico Pré-Natal:

-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico-ultrassom ~ 19 semanas

DOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóide Esclerose múltipla Epilepsia Esquizofrenia Distúrbio afetivo Autismo Doenças cardíacas coronárias receptor de LDL e

apolipoproteínas Diabetes mellitus Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu

receptor Alcoolismo: TipoII (H2=88%) receptor D2 de dopamina Doença de Alzheimer

DOENÇA DE ALZHEIMER INCIDÊNCIA:

5% das pessoas com > 65 anos -20% das pessoas com > 80 anos

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e

demência-Distúrbios do comportamento emocional-Deteriorização cognitiva geral

-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 5-10 anos após os sintomas

Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer

DOENÇA DE ALZHEIMER FORMAS:

Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: APP (21q21): mutações no gene da proteína

precursora amilóide → depósito de amilóide Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína

precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)

Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1

DOENÇA DE ALZHEIMER Início tardio: não mendeliana e pouca agregação

familial evidências de ligação com o cromossomo 19 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) →

componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide

Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor)

Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3

Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que E3/E3

ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio

MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS

5% devidas a aberrações cromossômicas

3% devidas a síndromes gênicas

2% exclusivamente ambientais

90% dependem de fatores genéticos e ambientais

ObesidadeObesidade

70% da variância do índice de massa 70% da variância do índice de massa corpóreacorpórea

Fatores genéticosFatores genéticos

Leptin mutanteLeptin mutante NormalNormal

Leptina e seu Leptina e seu receptorreceptor

7 genes conhecidos como causadores de obesidade: vários mecanismos levam a obesidade

ALCOOLISMO

Incidência nos EUA: 10% homens3 – 5% mulheres

Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado

Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60% gêmeos DZ=30%

Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral

Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool

CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS

O traço é familial mas não há nenhum padrão de herança definido

Risco maior para parentes em 1o. Grau Quanto maior o no. de indivíduos

afetados, maior o risco de recorrência Quanto mais severo o fenótipo, maior o

risco de recorrência Quando o fenótipo é mais comum em

um sexo, o risco é maior para parentes de afetado do sexo menos suscetível

Aplicações do conhecimento obtido a partir de Aplicações do conhecimento obtido a partir de doenças complexasdoenças complexas

Identificação de marcadores de susceptibilidadeIdentificação de marcadores de susceptibilidade

Desenvolvimento de drogasDesenvolvimento de drogas

Identificação de diferenças na resposta a drogasIdentificação de diferenças na resposta a drogas

Recomendações sobre mudanças no estilo de vidaRecomendações sobre mudanças no estilo de vida