Universidade Federal do ParanáDisciplina: Genética e Evolução

BG 037

Prof. Dr. Rui Fernando Pilotto

Alunos:Bruno Cauduro CoutoGuilherme Damaceno PereiraRodrigo Stremel FoltranRômulo H. Cardoso

Genética Mitocondrial

Origem e evolução

• Mitocôndrias originaram-se como bactérias endossimbióticas; elas tiveram uma história interessante e complexa.

Hipótese endossimbiôntica

• Simbiose é uma condição em que dois organismos vivem juntos em íntima associação para seu mútuo benefício.

• Endossimbiose: Caso especial em que um dos parceiros simbióticos vive dentro do outro.

• Evidências de estudos bioquímicos, genéticos e moleculares sugerem que mitocôndrias e cloroplastos se originaram com endossimbiontes bacterianos.

• Ambos contém próprios ribossomos distintos e utilizam uma RNA-polimerase distinta.

• Com a evolução ocorreu um embaralhamento genético entre DNA mitocondrial, do cloroplasto e nuclear. Em virtude disso estas organelas dependem de genes codificados pelo núcleo

Evolução

• DNA mitocondrial e de cloroplasto sofreram mudanças significativas:

Variação estrutural;

Variação no conteúdo gênico;

Variação nas sequências de nucleotídeos;

• A análise do DNA mitocondrial foi muito importante para o estudo da evolução humana:

Apresenta uma evolução mais rápida que do DNA nuclear;

É de origem exclusivamente materna;

• Existe pouca variação no mtDNA entre diferentes populações humanas; Allan Wilson,1980.

“Eva mitocondrial”

• O mtDNA em todos os grupos humanos descende de uma molécula de mtDNA que existiu em uma única mulher que viveu na África há cerca de 200.000 anos.

• Migrantes de populações africanas teriam supostamente dado origem as demais populações humanas da Europa e da Ásia.

A Genética Molecular de Mitocôndrias

• Os sistemas genéticos mitocondriais consistem em DNA e toda maquinaria necessária para replicação e expressão de seus genes;

• As mitocôndrias contêm moléculas de DNA com uma variedade de genes.

• O mtDNA foi descoberto nos anos 1960, inicialmente por micrografias eletrônicas que revelaram dentro das mitocôndrias fibras similares ao DNA.

• Técnicas de DNA recombinante possibilitaram a análise do mtDNA em maiores detalhes;

• Cada mitocôndria possui várias cópias de DNA, portanto o número de mtDNA por célula pode ser muito grande.

• A maioria das moléculas de mtDNA é circular;

• Nos vertebrados, 37 genes distintos estão embalados em um círculo com 16 a 17 kb de distância entre eles, deixando pouco ou nenhum espaço entre os genes;

• O mtDNA animal é pequeno e compacto.

• Em seres humanos o mtDNA tem 16.659 pares de bases de tamanho;

• Contém 37 genes: 2 codificam rRNA, 22 codificam tRNA e 13 codificam polipeptídios envolvidos na fosforilação oxidativa;

• O mtDNA de animais não contém íntrons.

DNA Mitocondrial DNA Nuclear

Circular Linear

Sem íntrons Com íntrons

Herança materna Herança mendeliana

16.659 pares de bases 7 bilões de pares de bases

37 genes 100.000 genes

Comparações entre DNA Mitocondrial e DNA Nuclear:

Expressão de genes mitocondriais• O mtDNA é organizado em 2 fitas transcricionais e cada uma

codifica a informação de vários genes.

• Eles diferem pela sua densidade: o filamento H (mais pesado) e filamento L (mais leve).

• A tradução nas mitocôndrias ocorre como nos ribossomos.

• A única exceção é a diferença de significados de alguns códons.

• Ex: o códon UGA que é um códon de fim no citosol, na mitocôndria codifica o aminoácido triptofano .

• Indicação de que o código genético não é totalmente universal .

• O mtDNA pode sofrer edições (nucleotídeos são trocados após a transcrição).

• Alguns RNAm mitocôndriais são formados pelo processo de trans-splicing (genes são dispersos pelo mtDNA; cada parte resulta em um transcrito; após isso os trancritos serão unidos formando uma única fita de RNAm).

Intercâmbio entre produtos de genes mitocondriais e nucleares

• A maioria dos transcritos mitocondriais funcionam somente dentro mitocôndria.

• No entanto, precisam de produtos gênicos nucleares para funcionarem.

• Ex: os ribossomos mitocondriais usam proteínas ribossômicas codificadas por DNA nuclear.

• Muitos polipeptídeos do metabolismo aeróbio também são produzidos no citosol (ATPase possui subunidades construídas no citosol).

• Indicação de uma coordenação entre o DNA nuclear e mitocondrial .

• Os mecanismos desse processo coordenado são ainda desconhecidos.

Doenças mitocondriais

• As doenças mitocondriais são doenças genéticas que afetam genes que são expressos na mitocôndria.

• Afetam tanto o sexo masculino como feminino.

• As várias moléculas de DNA podem estar em Homoplasmia (mtDNA totalmente normal ou mutante) ou em Heteroplasmia (mistura de mtDNA normal e mutante)

• As doenças mitocondriais são incluídas no grupo das doenças degenerativas, algumas se relacionam com doenças neoplásicas e muitas são encaradas como encefalomiopatias.

• A mesma mutação mitocondrial pode surgir com diferentes manifestações, associadas a patologias diferentes. A patologia será tanto mais grave quanto maior for a heteroplasmia, ou seja, maior a percentagem de DNA mitocondrial mutado.

• NEUROPATIA ÓPTICA HEREDITÁRIA LEBER (LHON)- Início súbito de cegueira em adultos- Associada á morte do nervo óptico- Mutações em qualquer gene mitocondrial- Mudanças de aminoácidos em proteínas da

fosforilação oxidativa redução da eficiência morte dos neurônios e do nervo óptico.

• CAUSA - Provavelmente os neurônios sejam mais

sensíveis à alterações metabólicas.

• HERANÇA- Herdada estritamente através da linhagem

materna.

• SÍNDROME MEDULA-PÂNCREAS PEARSON- Perda das células da medula óssea durante a

infância- Frequentemente fatal - Pessoas afetadas normalmente não apresentam

genitores afetados- Mistura de mtDNA deletado e normal

(heteroplasia mitocondrial)- Provavelmente a deleção ocorra durante o

desenvolvimento embrionário- Causado pela delação de grande parte dos genes

mitocondriais

Outros exemplos:Doenças Características ClínicasMELAS AVCs antes dos 40 anos,

demência, enxaqueca, convulsões

MERRF Epilepsia mioclônica, ataxia, miopatia, neuropatia, demência

Oftalmoplegia externa progressiva

Epilepsia mioclônica, ataxia, miopatia, neuropatia, demência

Miopatia com cardiomiopatia hipertrófica

Fraqueza muscular, miopatia

Diabete com Surdez Diabetes melito II, surdez neurossensorial