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Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica
PATRICK STUMP / DOR
FISIATRIA
GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSPREABILITAÇÃO, INSTITUTO LAURO DE SOUZA LIMA
INSTITUTO DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA DO HC FMUSP
Conflito de Interesses
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
Fui ou sou remunerado por consultoria contratos ou honorários
• Boehringer – Ingelheim Corp • Eli Lilly and Company • Pfizer Inc.• Novartis SA.• Cristalia• Orcimed Ltda.
Sensação :processo pelo qual um estímulo externo ou interno provoca uma reação específica, produzindo uma percepção
Percepção :A interpretação consciente das sensações
Compreensão do significado da sensação
Houaiss
Estímulo nociceptivo
Dor fisiológica
Lesãoinflamatória
Dor por excesso de
nocicepção
Lesãonervosa
FibromialgiaSII
Cefaléias
IASP (1994)
Dor é: “Experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou descrita em termos de lesão tecidual“
Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389
Sintomas concomitantes significativos
0 10 20 30 40 50 60 70
Apetite diminuído
Ansiedade
Depressão
Dificuldades emconcentração
Sonolência
Falta de energia
Dificuldade paradormir
% de pacientes com anormalidade moderada ou muito intensa (n= 126)
Coexistência deDor nociceptiva e neuropática
Exemplos Cervicobraquialgia e LombociatalgiaRadiculopatia cervical, torácica e lombarDor oncológicaNeuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)
Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática
1918
Bloqueios Anestésicos NC funcional Morfínicos, AINEs Adjuvantes, MF, Pq
Opiáceos - morfínicos potentesAINESAdjuvantes, MF, Pq
Opiáceos - morfínicos fracosAINEsAdjuvantes, MF, Pq
AINEsAdjuvantesMedicina física (MF)Psiquiatria (Pq)
Tratamento da dor
Remoção das causas
Melhora do sofrimento: físico /mentalMelhora da qualidade de vida: física / mental / socialProfilaxia de complicações:
Reabilitação bio-psico-social
Dor: qual fármaco escolher?
Ensaios clínicos controlados Baseado no Mecanismo de dor
Sinais e sintomasTestes farmacológicos
EmpíricoTranstornos psico-comportamentais ?
DepressãoAnsiedadeOutros
Transtornos do sono ?Comorbidades ?Medicações em uso
Tratmento da dor Analgésicos , AINEsCorticosteroidesOpiáciosPsicotropicosInterupção das vias Estimulação do SNP e SNC
Dor Neuropática
Dor Nociceptiva
Anticonvulsivantes OpiáciosPsicotropicosInterupção das vias Estimulação do SNP e SNC
Dor PsicogénicaPsicoterapiaPsicotropicosPsicocirurgia
Dor nociceptiva
Dor causada pela ativação das terminações livres dos nervos periféricos
– Lesão tissular
– Ativação das terminações livres dos nervos periféricos
– Condução e processamento sinaptico do impulso
– Dor
IASP (1994)IASP (1994)
Analgésicos
- Paracetamol- Efeitos adversos hepáticos- Dose teto 4 gr/dia
- (fator limitante nas formulações associado ao Tramadol ou Codeina)
- Dipirona- COX-3- Efeito adverso Aplasia de medula
- Opióides - Fracos (Codeina, Tramadol)- Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, fentanila. )
Ácido araquidônico
Ciclooxigenase
Endoperóxidos
PGE2PGE2 PGI2PGI2 PGD2PGD2 PGF2PGF2 TxTx
NDGANDGA
5 lipooxigenase5 lipooxigenase
5 lipooxigenase5 lipooxigenase5 lipooxigenase5 lipooxigenase
LTB4LTB4 8R 15SDHIETE8R 15SDHIETE
LeucotrienosLeucotrienos ProstaglandinasProstaglandinas
Fosfolipases
Fosfolipídios da membranaTraumatismoTraumatismo CorticosteroidesCorticosteroides
Ativação de receptorespor substâncias algiogênicasou traumatismo
Ativação de receptorespor substâncias algiogênicasou traumatismo
XX
Cascata do ácido araquidônico
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
COX-1(Constitutiva)
COX-1(Constitutiva)
AINEsAINEsInibidores
especificos da COX-2
COX-2(Induzivel)
EstômagoIntestinoRinsPlaquetas
Doenças – alvoAtriteDorCâncer de CólonD.de Alzeimer
XX
Trauma/inflamação
Liberação de acido araquidonico
Prostaglandinas na periféria
Sensibilidade do nociceptor periférico (hiperalgesia primaria)
COX-2Expressão da COX-2
Periféria Central
Interleucina -1
Prostaglandinas na medula espinal
Sensibilização central
Sensibilidade anormal a dor
Baba H, et al. J Neurosci. 2001;21:1750-1756.Ek M, et al. Nature. 2001;410:430-431.
Dor
Ação periférica e central das prostaglandinas e COX-2
A.A.I.N.E.s
- Anti- inflamatórios tradicionais- Inibidores da COX-2
Efetivos: nas dores articularesdores nociceptivas (inflamatórias)
na imobilidade associada a osteoatritePotencia analgésica similarCOX-2 com menor risco gástrico que os tradicionais
Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)
A.I.N.E.s contra indicaçõesGastrointestinal
- Duplica a cada década acima dos 55 anos- 2 x maior no sexo masculino- Histórico de sangramento gástrico /ulcera- Uso anticoagulantes, corticoides- Infecção por Helicobacter pylori
Comorbidades- Cardiovasculares (COX-2)- Hepáticas- Insuficiência renal
Uso prolongadoDoses tetosFumantes e abuso de álcool
Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)
Dor neuropáticaDor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatosensitivo
- Lesão do sistema nervoso
- Perda da função
- Atividade ectópica dentro do sistema de nocicepção
Dor
IASP NeuPSIG (2011)
NeuPSIG (2007) management Committee: R Baron, S Bistre, J Dostrovsky, R Dworkin, G Gourlay, M Haanpää, ASC Rice, GR Strichartz, RD Treede, C Wells Task force: JN Campbell, G Cruccu, J Dostrovsky, J Griffin, P Hansson, R Hughes, TS Jensen, T Nurmikko, J Serra RD Treede
Objetivos do tratamento da dor neuropática periférica
Primario: DOR ZERO ?Realidade = a 30% a 40% de redução da DOR
Secundários:Melhora nas capacidades funcionaisNa qualidade de vida
Argoff C.E. et al Mayo Clinic Proceedings april 2006;81(4,suppl):S12-S25
Robert H Dworkin.. AlecB. O’Connor, Miroslav Backonja,john T. Farrar;,NannaB. Finnerup , TroelS. Jensen, Eija A.Kalso, John Loeser, Christine Miaskowski, Turo J NurmicohaeRusse l K. Portnoy, Andrew S.C.Rice, BrettR.Stacey, Rolf-Detlef Treede, Dennis C, Turk. Mark S Wallace.
Primeira - linhaAntidepressivos (triciclicos e inibidores duais da recaptação da NA /
5HT)Ligantes α2-δ dos canais de calcio.Lidocaina tópica
Segunda - linhaTramadol Opioides
Terceira - linhaAntiepileptico, Antidepressivos, Antagonistas de receptores NMDA,
mexiletina , capsaicina, carabinoides.
- Fisiopatologia da Dor
5-HT NA
vias descendentes inibitórias
NA e 5-HT = inibição central
Figure adapted from: Fields HL and Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD and Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th ed. Churchill Livingstone: London, UK;1999,310.
Como justificar o uso de antidepressivos na dor crônica : nociceptiva e neuropática
Antidepressivos
Triciclicos - inibidores da recaptação da 5-HT e da NAAmitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Nortriptilina, Desipramina.
Duais - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA. Duloxetine, Venlafaxin, Desvenlafaxina.
Inibidores Seletivos da recaptação da (5-HT) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
Moduladores de serotonina (bloquedor do 5-HT2)Nefazodone, Trazodone e Mirtazapina
Inibidores da recaptação da Noradrenalina e DopaminaBupropiona
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
Amitriptilina , imipramina, Clomipramina Nortiptilina
Inibidores da recaptação da noradrenalina e/ou serotonina.
Bloqueam canais Na voltagem dependentes.
Ações: analgésica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante,
orexígena e reguladora do sono
Outras indicações : Depressão, transtornos de ansiedade,
fobias, sd. pânico, profilaxia enxaqueca. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
0/+, mínimo; +, leve; ++, moderado; +++, moderadamente grave,
Eventos adversos dos antidepressivos tricíclicos
Sedação
Efeitosanticolinérgicos
Hipotensão
Efeitos Cardíacos
Crises epilépticas
Ganho de Peso
Amitriptilina
+++
+++
+++
+++
++
++
Clomipramina
++
+++
++
+++
+++
+
Desipramina
0/+
+
+
++
+ +
Nortriptilina
+ +
+
++
+ +
Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9th edition
Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados
Antidepressivos Duais Bloqueadores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina
efetivos no tratamento das dores neuropáticas independente da presença de estado depressivo. Venlafaxina - Hipertensão Duloxetina (fibromialgia) - Nauseas
Desvelafaxina ?
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados
• α2-δ Ligantes dos canais de calcio Gabapentina
Pregabalina
Efetivas no tratamento de dores neuropáticas de varias etiologias Neuralgia pos herpética, Polineuropatia diabética, Neuralgia do trigemio
Não interage com outra medicação. Eliminação renal
Os efeitos adversos: tonturas, sonolência, desequilíbrio a marcha edema de extremidades.
Pregabalina: efetiva no tratamento da fibromialgia
. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
A Gabapentina e a Pregabalina se une as sub-unidades 2 dos canais Ca2+
cerebrais modulando a entrada de Ca2+
Fink et al. Neuropharmacology 2002;42:229-236
Neurônio Normal
Efeito da Pregabalina no Neurônio Hiperexcitado
Neurônio Hiperexcitado
A absorção de Pregabalina é linear e proporcional à dosagem dentro da faixa de utilização terapêutica (150-600 mg/dia)*
Wesche, Bockbrader. Presented at: 24th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; 2005.
Dose Diária (mg/dia)
0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800
0
2
4
6
8
10
Nív
eis
Pla
smát
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s es
táve
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da
Co
nce
ntr
ação
(µ
g/m
L) Pregabalina (n=6)
Gabapentina (n=4)
*Relação entre o ponto médio dos níveis plasmáticos estáveis (Desv. Est.) das concentrações plasmáticas de
gabapentina e pregabalina e a dose diária (cada 8 horas; 3 vezes por dia).
Lidocaina
Emplastros de lidocaina a 5%
Eficas na neuralgia pós Herpética
Efeitos adversos : alergia cutânea
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados
Codeina MorfinaTramadol
Inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalinaUm dos seus metabólitos é agonista fraco do receptor morfínico µ.
Efetiva no tratamento da dor de polineuropatias de varias etiologias.
Efeitos adversos náusea, sonolência, constipação, tonturas e hipotensão ortostática.
Diminui o limiar de convulsão.
Associado à receptadores de serotonina risco de síndrome serotoninérgica.
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Opióides fortes: Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanila. (Mepiridina)
Agonista dos receptores morfínicos (mu), (capa), (delta), (sigma)
Efeitos adversos: constipação, náuseas, sedação, confusão e depressão respiratória
Dependência física Dependência psíquica (história previa de adição)
Titulação : 1 - morfínicos da ação curta, de 4 em 4 hs 2 - morfinicos de longa duração 3 - Morfina de resgate
Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Fármacos de terceira linha fármacos cuja prática clinica do dia a dia, demonstrou a efetividade Até o momento não há dados na literatura que as comprovam em estudos cegos randomizados multicêntricos.
Anti convulsivantes de primeira geração (fenitoina e carbamazepina)
Anti convulsivantes de segunda geração (oxcarbamazepina, lamotrigina, topiramato).
capsaicina, clonidina, dextrometorfano e o mexiletene
Antidepressivos recaptadores seletivos da serotonina.
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581
Recomendações da EFNS para o tratamento da polineuropatia dolorosa
Terapia de Primeira LinhaATCs/Duais ou gabapentina/pregabalina(evidência nível A)
Terapia de Segunda Linha Opióides e lamotrigina (evidência nível B)
Pouca ou eficácia débil ISRSs, capsaicina, mexiletino, oxcarbazepina e topiramato (evidência nível A)
Evidência pouco sólida de eficácia e preocupação com a segurança Carbamazepina e valproato
•Medicamentos com eficácia estabelecida que incluem gabapentina, pregabalina, ATCs, ISRNs, tramadol e opióides fortes
Recomendações:
Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1153-69.
O sistema nervoso e farmacoterapêutica
NE: norepinefrina; 5HT: 5-hidroxitriptamina; NMDA: N-Metil D-Aspartato; ISRN: ihibidor seletivo da recaptação de noradrenalina; ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos
Agentes adrenérgicos alfaOpióidesISRNsISRSsTramadolADTsca
Vias inibitórias rostrocaudais(receptores NE/5HT, opióides)
Sensibilização central
GabapentinaLamotrigina LevetiracetamOxcarbazepinaPregabalina
NMDA
Ca2+
Mecanismos periféricos
CarbamazepinaLamotriginaLidocaínaOxcarbazepinaTopiramatoADTs
Na+
1. Periféricos2. Sensibilização central3. Vias inibitóriasDextrometorfano
CetaminaMetadonaMemantina
Novas drogas
Efetivo em polineuropatia e neuropatia localizada
Tratamento topico - Emplastro com alta concentração de capsaicina 8% (NGX-4010) - Injeções intradérmica de Toxina Botulínica tipo A
(Ranoux et al. 2008; Simpson et al. 2008;Yuan et al. 2009; Backonja et al. 2008,2010).
IASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www.neupsig.orgIASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www.neupsig.org
Coexistência deDor nociceptiva e neuropática
Exemplos Cervicobraquialgia e LombociatalgiaRadiculopatia cervical, torácica e lombarDor oncológicaNeuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)
Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática
Romano C, et al. J Orthopaed Traumatol 2009; 10: 185-191.
Celecoxib + Pregabalin ( LANSS > 12, N=16)
Celecoxib + Pregabalin ( LANSS < 12, N=20)
Celecoxib + Pregabalin ( All the patients, N=36)
Celecoxib + placebo ( LANSS > 12, N=16)
Celecoxib + placebo ( LANSS < 12, N=20)
Celecoxib + placebo ( All the patients, N=36)
Pregabalin + placebo ( LANSS > 12, N=16)
Pregabalin + placebo ( LANSS < 12, N=20)
Pregabalin + placebo ( All the patients, N=36)
-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
% V.A.S. reduction
Mean V.A.S. reduction after tratment
* LANSS > 12 suggests neuropathic pain* LANSS <12 suggests nociceptive pain
Pregabalina:Reduz a dor neuropatica na lombalgia crônica
Dor– polifarmacia racional
Monoterapia, quando possível
Vantagens potenciais da politerapia?
Ao associar medicações escolher efeitos sinérgicos
Cuidado com as Interações medicamentosas
Acompanhamento clínico e monitorização labotorial
Efeitos colaterais: pesar relação custo x benefício
Dworkin et al,2007
Galler BS. The clinical handbook of neuropathic pain. Educational program syllabus. American Academy of Neuroloy meeting. San Diego, Califórnia, Abril 29 - Maio 6, 2000
A seleção da terapia medicamentosa mais apropriadadepende de algumas variáveis:
– Eficácia comprovada por estudos clínicos
– Tolerabilidade
– O paciente – o perfil de efeitos colaterais que podem ser desencadeados (Ex. idoso)
– Segurança – a possibilidade de interações medicamentosas para pacientes em politerapia
– Esquema posológico que permita maior adesão
Seleção do tratamento adequado
DorNociceptiva
Dor Neuropática
DorMista
Acetaminofeno e AINHs
Tramadol e Opióides
Neuromoduladores(Antidepressivos e
Antiepilepticos)
Morlion B et al. Current Med Res Opin 2011; 1: 11-33.Taylor RS, Niv D, Raj R. Pain Pract 2006; 6(1): 10-21.Belgrade M, Schamber C. J Pain 2006; 7(9): 671-681.
Tratamento farmacológico da dor
Obrigadopela atenção
Patrick ptstump@gmail.com
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