NÃO ESTEROIDES E ESTEROIDES

ANTI-INFLAMATÓRIOS

NÃO ESTERÓIDES

(AINEs)

“fármacos semelhantes à aspirina”

ANTI-INFLAMATÓRIOS

1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)

2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)

3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)

AINES - AÇÕES FARMACOLÓGICAS

AINEs: Paliativos

USOS DOS AINES

Alívio sintomático da dor e do edema associados a 1. Doença articular crônica

2. Inflamação aguda

3. Pós-operatórios

4. Cólicas Menstruais

5. Cefaléia

Prostaglandinas

1971 - Mecanismo de ação da Aspirina

1990 - Múltiplas isoformas de cicloxigenases (COX)

...sequencialmente descobertos:

Tromboxana, Prostaciclina e Leucotrienos

DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

ÁCIDO EICOSATETRAENOICO 20 4 duplas

AA livre

PGG2/PGH2

COX

COX: CICLO-OXIGENASE

MECANISMO DE AÇÃO BÁSICO

AINEs estímulos

AA: ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Impede a oxidação do AA

Irritação gástrica Fluxo sanguíneo renal Sangramento

AINEs – EFEITOS COLATERAIS

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS

√ Absorção oral

√ Alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas

√ Excreção renal (filtração ou secreção)

√ Duração dos efeitos depende da taxa de depuração

a) Curta duração (<6 h)

b) Longa duração (>10h)

Acumulam no sitio inflamatório

FECHAMENTO DO DUCTO ARTERIOSO.

Prevenção do câncer de cólon.

↓ sintomas da dismenorreia

↓ Hipotensão causada por mastocitose sistêmica (PGD2)

↓ Hipercalcemia em algumas neoplasias

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS DOS AINES

ESTÍMULO FISIOLÓGICO

ESTÍMULO INFLAMATÓRIO

COx-1 (constitutiva)

Macrófagos/Outras células

COx-2 (induzida) (citocinas, endotoxinas, mitógenos)

Outros TXA2 PGI2 PGE2 Proteases PGs mediadores inflamatórios

INFLAMAÇÃO

Plaquetas, Endotélio, Rim Brônquios mucosa gástrica

Vane et al. – Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97–120, 1998.

COX-1 E COX-2 NA HOMEOSTASIA

Plaquetas....................................Desagregação. Útero não grávido....................Diminuição da motilidade. Hipersensibilidade..................Urticaria, rubor. Pele ..............................................Reações cutâneas. Trato digestório alto .............Ulcerogênese. Vias aéreas.................................Broncoespasmo.

POTENCIAIS ALVOS (exemplos) DA INIBIÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE EICOSANOIDES

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

AINEs e AAS (dose baixa).....eventos adversos GI.

AINES e inibidores da ECA (BK induz PGs)

AINEs e Varfarina (ligação albumina x tempo de

coagulação = sangramento)

Efeitos colaterais – AINEs Rim

Insuficiência renal aguda isquêmica Redução da biosíntese de prostaglandina Insuficiência renal Nefrite alérgica

Efeitos colaterais - AINEs

AINEs AINEs

CLASSIFICAÇÃO - ANTI-INFLAMATÓRIOS

1. Salicilatos: Aspirina 2. Para-aminofenol: Paracetamol 3. Ácido Acético: Indometacina, diclofenaco, 4. Ácido n-fenilantranilico –Ácido mefanamico 5. Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno, 6. Ácido Enólico: Oxicam (piroxicam, meloxicam) 7. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona, Dipirona 8. Inibidores seletivos da COX-2 (Coxibes)

Classe

1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)

2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)

3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)

1. SALICILATOS ( A. acetilsalicílico/aspirina)

SALICILATOS

Uricosúricos (Excreção de ácido úrico)

1 a 2 g/dia.....diminuem excreção

2 a 3 g/dia.....não alteram a excreção

>5 g/dia....reduzem os níveis plasmáticos

Distúrbio do equilíbrio ácido - base e do balanço

eletrolítico: alcalose respiratória (+consumoO2/+ produção CO2).

Retenção de sal e água, vasodilatação …podendo causar

edema não cardiogênico.

Crianças: acidose metabólica

Adultos: alcalose respiratoria

Efeitos sobre o sangue…….aumento do tempo de

sangramento.

Síndrome de Reye.

POTENCIAIS EFEITOS SISTÊMICOS E CENTRAIS CAUSADOS PELOS SALICILATOS

2. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL

Paracetamol

Alternativa para a AAS

Fraco inibidor da COX periférica

NÃO APRESENTA ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA

(*) Lesão hepática importante – suicídio.

Inibidor seletivo COX-3

Neutropenia/trombocitopenia

Hepatotóxico (10 a 15 g)

Indometacina, fenamatos, diclofenaco

Indometacina (Indocid) Ação central e periférica. Efeito colateral importante (cefaléia,

tontura, lesão gastrintestinal).

3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO

Mais potente que o AAS – mais tóxico também

Diclofenaco (Cataflam, Voltaren)

Potência COX-2:

Diclofenaco > Indometacina e Naproxeno

Reduz - AA livre intracelular

3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO

Fenamatos

4. DERIVADOS DO N-FENILANTRANILICO

EFEITOS ADVERSOS DO ÁCIDO MEFENÂMICO

Diarréia (frequente e às vezes grave) Ulceração, hemorragia gastrintestinal Exacerbação de asma Anemia hemolítica auto-imune Albuminúria Agranulocitose Pancitopenia (e outras alterações dos elementos figurados do sangue) ↑ Efeitos dos anticoagulantes orais

Naproxeno (Naprosyn, Flanax) altera função leucocitária Ibuprofeno (Motrin) Importante efeito analgésico Cetoprofeno (Profenid) Estabiliza lisossomo e antagoniza Bradicinina

5. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

Piroxicam* (Feldene) inibe leucócitos diretamente, independente da COX. Inibição...proteoglicanase, colagenase na cartilagem...... Meloxicam: Modesta seletividade para COX-2 (in vitro) Tenoxicam (Tilatil): útil em distúrbios músculo-esqueléticos. (*) reduz excreção renal de lítio

6. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO

Meia vida longa é considerada como vantagem Certo? Errado? pode ser? 20% dos pacientes com efeitos colaterais ...5% interrompem

Fenilbutazona (Butazona Cálcica)*

Dipirona (Novalgina) sem atividade antiinflamatória** *. Alta afinidade por proteínas plasmáticas.

**.Particularmente analgésica.

(?) Alterações hematológicas (agranulocitose irreversível)

7. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

8. Anti-inflamatórios não-esteroides seletivos cox- 2

Celecoxibe (Celebra) Rofecoxibe (Vioxx) — retirado do mercado em out/2004 Etoricoxibe (Arcoxia) Valdecoxibe (Bextra) — retirado em abr/2005 Parecoxibe (Bextra IM/IV) (1) Lumiracoxibe (Prexige) (2) —retirado em jul/2008 (3)

(1) Trata-se de uma pró-droga (transforma-se em valdecoxibe), lançada no Brasil em novembro de 2003, em formulação injetável. (2) Lançado no Brasil em outubro de 2004. (3) O Prexige respondia, no Brasil, por cerca de 5% do mercado de antiinflamatórios. A

venda do Prexige foi suspensa em países como a Austrália (por hepatotoxicidade) e Canadá. Em setembro de 2007, o registro do antiinflamatório foi suspenso nos Estados Unidos.

Valores de IC50 (µM) para alguns AINES em COX-1 e COX-2 de células intactas

AINES COX-1 COX-2 Relação

Vane, Bakhle & Botting — Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 38:97–120 (1998)

Não seletivos para COX-2: Piroxicam Aspirina Indometacina Diclofenaco Naproxeno Seletivos para COX-2: Etodolac Meloxicam Nimesulide Celecoxib

0,0005 1,67 0,028 1,57 2,2 34 4,8 9,2 15

0,3 278 1,68 1,1 1,3 3,4 0,43 0,52 0,04

600 166 60 0,7 0,6 0,1 0,09 0,06 0,003

Diarreia e hemorragia gastrintestinal Dispepsia e úlcera péptica Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite

intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)

Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de

sangramento Alteração dos testes de função renal e icterícia Interação com outras drogas

AINES – EFEITOS ADVERSOS - RESUMO

Ana Luiza Muccillo- Baisch AL e cols.

Potenciais efeitos da inibição de COX-2

AINEs AINEs

Pharmacotherapy 2015;35(5):520–535)

ESTEROIDES

GLICOCORTICOIDES

ANTI-INFLAMATÓRIOS

GLICOCORTICOIDES

Hormônios essenciais à vida

Sintetizados/liberados adrenal a)Ritmo circadiano

b)Resposta ao estresse

Colesterol

Progesterona

Hidroxipregnenolona

Hidroxiprogesterone

Desoxicortisol

Hidrocortisona

Metirapona (-)

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO I

Produção diária e níveis circulantes

Taxa de secreção.....................................10 mg/dia Concentração plasmática 08:00h.......................................................16 µg/100ml 16:00h.........................................................4 µg/100ml

Cortisol

50 n = 20 pacientes

Resposta do cortisol ao estresse cirúrgico

000 222 444 666 888 111 333 555 777

505050

404040

303030

202020

101010

n = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientes

Pequena cirurgiaPequena cirurgiaPequena cirurgiaGrande cirurgiaGrande cirurgiaGrande cirurgia

HorasHorasHoras DiasDiasDias

Cor

tisol

pla

smát

ico

(µg/

dl)

Cor

tisol

pla

smát

ico

Cor

tisol

pla

smát

ico

( ( µµg/

dl)

g/dl

)

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO II

Glicocorticoides regulam: Metabolismo intermediário Função imune Crescimento ósseo Função cardiovascular Reprodução Cognição Ação: Anti-inflamatória Imunossupressora

USOS DOS GLICOCORTICÓIDES

Cardite reumática

Doenças de pele

Edema cerebral

Hiperplasia adrenal congênita

Inflamações oculares

Insuficiência adrenal aguda

Insuficiência adrenal crônica

Lupus eritematoso

Osteoartrite (uso intra-articular)

Síndrome nefrótica

EXPOSIÇÃO EXCESSIVA A GLICOCORTICOIDES (SÍNDROME CUSHINGOIDE)

Classificação com base na potência

Fármaco Hidrocortisona (Berlison) Prednisona (Meticorten) Metilprednisolona (Depo-Medrol) Triamcinolona (Omcilon) Parametasona (Munocort) Betametasona (Celestone) Dexametasona (Decadron)

Potência 1

3,5 4 5 10 25 30

Dose diária*

50 – 100

10 – 20 10 – 20

5 – 20 4 – 6

0,6 – 3 0,7 – 3

Ret. Na+ 1

0,8 0,8

0 0 0 0

(*) em mg

CORTISOL

Glicocorticoide endógeno mais abundante humanos

Globulina ligadora de corticoide (CBG)

Via de sinalização clássica

Receptor: proteína modular com 3 domínios 1. Domínio de transativação (NTD)

2. Domínio de ligação ao DNA (DBD)

3.Domínio de ligação ao ligante (LBD)

Receptor: complexo multiproteico 1. Chaperonas – proteínas de choque térmico ( hsp90, hsp 70, p 23)

2. Imunofilinas da familia FK506 – FKBP51 e FKBP52

CBG

S R*

INTERAÇÃO ESTEROIDE-RECEPTOR

R Hsp90

Hsp90 x

R S

S R* S R*

S R* S S

S DNA

ERG+/-

(Instável)

Transcrição /-

Dímero esteróide- receptor (ativado)

Maquinária de transcrição (polimerase do RNA, etc)

Citoplasma

Núcleo

Pré- mRNA

IL-10 ILr1a ANEXINA I

ação Anti-inflamatória

transrepressão

VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES

The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease, 2013

Anexina I

VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES

AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES

Metabólicas. 1. Redução da captação e uso de glicose 2. Aumento do catabolismo e redução do anabolismo 3. Efeito permissivo sobre redistribuição de gordura

Anti-inflamatórias e Imunossupressoras. 1.Inibição da COX-2, ILs, moléculas de adesão, iNOS 2. Síntese e liberação de anexina-1

O mecanismo de transrepressão gênica é responsável pelos

efeitos terapêuticos. A transativação gênica pelos efeitos

colaterais.

REPERCUSSÃO DA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE EICOSANÓIDES