a degradação forçada além da legislação uma ferramenta para o desenvolvimento racional de...

A Degradação Forçada Além da Legislação

Uma Ferramenta para o Desenvolvimento Racional de Formulações Estáveis

Giordano Trazzi, PhD

Julho de 2015

Degradação Forçada: Marcos Científicos e Regulatórios

2003 2008 2012 2015

• SOPs – Culturas Organizacionais • Literatura Científica • Workshops / Congressos

Degradação Forçada: Evolução do Conceito

RE 560/2002 - GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE 2.2.6. o protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físico-químicas e biológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradação, utilizando-se metodologia adequada. ICH Q1A - STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS 2.1.2. Stress Testing Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products, which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures… (...) It should include the effect of temperatures humidity, oxidation, and photolysis… The testing should also evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a wide range of pH…


RE 899/2003 - GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS 2.1. Especificidade e Seletividade 2.1.2. (...) a especificidade pode ser determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não contaminadas (...) Estas comparações devem incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação). ICH Q2 - VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES 1. SPECIFICITY 1.2. Assay and Impurity Test(s) For the impurity test, the discrimination may be established by spiking drug substance or drug product with appropriate levels of impurities and demonstrating the separation of these impurities individually and/or from other components in the sample matrix. (…) As appropriate, this should include samples stored under relevant stress conditions: light, heat, humidity, acid/base hydrolysis and oxidation.


INFORME TÉCNICO 01/2008 – ESCLARECIMENTO SOBRE A REALIZAÇÃO DO ENSAIO DE IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO

A empresa deverá apresentar estudos iniciais submetendo o medicamento a condições de estresse e análise crítica. O objetivo deste teste não é degradar totalmente o composto, mas sim Promover uma degradação de pequena extensão 10-30%. Na ausência total de degradação do composto após 10 dias, o fármaco é considerado estável. Se a degradação for menor que 10% deve-se aumentar as condições de estresse. WHO TECH. REP. 929 ANN. 5 APP. 3 - PREFORMULATION STUDIES The objective is not to completely degrade the API, but to cause degradation to occur to a small extent, typically 10–30% (…). If no degradation products are detectable after 10 days (…) the API is considered stable. If degradation is detectable, but its extent is significantly less than 10%, then the stress factors, stress conditions or duration may need to be increased...


CP 11/2012 - ESTABELECE PARÂMETROS PARA A NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO...

Síntese de diversos guidelines internacionais. Intensa discussão técnica com o setor regulado.

RDC 58/2013 - ESTABELECE PARÂMETROS PARA A NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO... PERFIL DE DEGRADAÇÃO: descrição dos resultados e das atividades analíticas utilizadas na detecção, identificação, elucidação estrutural e determinação quantitativa dos produtos de degradação presentes no insumo farmacêutico ativo e no medicamento. ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA: I - aquecimento; II - umidade; III - solução ácida; IV - solução básica; V - solução oxidante; VI - exposição fotolítica; e VII - íons metálicos. ...devem promover uma degradação superior a 10%... ...degradação for inferior a 10%, apresentar justificativa técnica...

ANÁLISE CRÍTICA DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO


CP 68/2014 - GUIA REGULATÓRIO PARA OBTENÇÃO DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO... Estudo de degradação forçada: ferramenta de pesquisa utilizada para estabelecer a rota de degradação, a estabilidade intrínseca da molécula, indicando a força do procedimento analítico utilizado e a fundamentação científica para o desenvolvimento de métodos indicadores da estabilidade. É composto por uma introdução, uma parte experimental ou justificativa e uma conclusão...


Perfil de Degradação

Pré-Formulação

Gera Informações

Teste de Stress

Validação

Aprova / Reprova

Validação / Seletividade (item de legislação)

Comportamento químico da formulação (item de legislação)

Como obter formulações quimicamente ESTÁVEIS...


Padrões

Comercialmente

Disponíveis

Estudos de

Degradação Forçada

PDs previamente conhecidos / esperados

Padrões analíticos disponíveis

PDs Identificados / Qualificados

Resultados de estabilidade OK?

SIM ou NÃO

Estudos de

Estabilidade

Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Ideal

DMF, Farmacopeias Artigos, Livros

Quimica in-silico Química in-cerebro


PDs Observados

Durante a Estabilidade

PDs “Desconhecidos”

< lim. Identif.

até 24º mês?

Estabilidade

Aprovada

S N

Identificado / Qualificado

Estabilidade OK? S / N

Identificar (LC-MS)

Sintetizar Padrão

Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Provável

Estudos de

Degradação

Forçada

Padrões

Comercialmente

Disponíveis



0,2% - 0,5%

0,5% - 1,0%

LC-MS

Maior tolerância ao longo dos estudos de estabilidade

Limites para Produtos de Degradação: RDC 58/2013


PDs não previstos

Sem causa-raiz definida

Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Indesejável

Estudos de

Degradação Forçada

Padrões

Comercialmente

Disponíveis



PDs Observados

Durante a Estabilidade

Condições de Degradação

inadequadas

Refazer degradação forçada: Desenvolver Condições Adequadas

Confirmar seletividade do método analítico: Redesenvolver?

Estabilidade OK? SIM ou NÃO

Baertschi S.W. “Pharmaceutical Stress testing: predicting drug degradation” 2005, Taylor & Francis, 143-4.

Condições Relevantes de Degradação Forçada (endpoints)

Implementando o Perfil de Degradação: Considerações

Degradação Forçada: necessário etapa de desenvolvimento químico, envolvendo

determinação experimental cuidadosa de condições

Nem tudo é previsível em literatura / in-silico / in-cerebro

Permite inferência de causas-raiz para PDs observados

Identificação de PDs utilizando LC-MS: pode viabilizar limites maiores p/ PDs

identificados e qualificados

Nem todos os PDs possuem padrões prontamente disponíveis

Permite assegurar correlação de PDs com causas-raiz (mecanismo de reação)

Estratégias de Correção / Prevenção


PDs observados em

formulações-protótipo

envelhecidas

Identificação LC-MS

Causas-Raiz

Hidrólise? Oxidação?

Calor? Luz? Excipientes?

Degradação

Forçada

Química

Orgânica

Prevenção

Etapa Farmacotécnica

Excipientes

incompatíveis,

Estabilizantes,

Embalagens, etc

Aquisição de Padrões

Início do Projeto

Tempo hábil p/

Síntese Customizada

e Importação

Padrões

Comercialmente

Disponíveis

Estudos de

Degradação

Forçada

Implementando o Perfil de Degradação: Pré-Formulação



PDs “Desconhecidos”

Limites restritivos

Risco de reprova em estudos

de estabilidade

RISCO

ALTO

PDs “Conhecidos”

Limites menos restritivos

Maior chance de sucesso em

estudos de estabilidade

RISCO

MODERADO

Causas-Raiz

Prevenção de formação

Máxima chance de sucesso em

estudos de estabilidade

RISCO

MÍNIMO

LC-MS

Stress

Química

Implementando o Perfil de Degradação: Pré-Formulação

Montelucaste de Sódio

H2O2

Luz

H+

Sulfóxido

Cis-isômero

Dehidro

Causas-Raiz direcionam ações

preventivas / corretivas

Sulfóxido: mitigar oxidação (embalagem / excipientes)

Cis-Isômero: mitigar exposição à luz (embalagem)

Dehidro: mitigar micro-ambientes ácidos (excipientes)

Omari M.M. et al J. Pharm. Biomed . Anal. 45 (2007), 465.

Montelucaste de Sódio

Omari M.M. et al J. Pharm. Biomed . Anal. 45 (2007), 465.

HCl

NaOH

H2O2

mix

Degradantes Típicos exclusivos em

cada condição de degradação

(marcadores)

Correlação PD – Causa-Raiz é direta

Lidocaína

Kadioglu Y et al. / IJPR (2013), 12 (4): 659-669

CH3

NH

CH3

O

N CH3

CH3

CH3

NH

CH3

O

N+

CH3

CH3

O-

CH3

NH2

CH3

O

N CH3

CH3

OH

+

H2O2

HCl

Hidrólise ou Oxidação??

Imprescindível Identificar PD

neste caso trata-se do N-óxido

(oxidação)

Raloxifeno

Baertschi SW et al. Pharmaceut. Dev. Tech. 2000, 5 (3), 303

H2O2

Estabilidade

(oxidação)

• Barreira de embalagem (O2 atmosférico)?

• Peróxidos em Excipientes?

Incompatibilidade

IFA - Excipientes

Duloxetina

Baertschi SW et al. J. Pharm. Sci. 1998, 87(1), 81

Degradação Forçada: Perfil de degradação predominante – hidrólise ácida

Estudos de Estabilidade: Perfil de degradação predominante – PDs desconhecidos

Duloxetina

Baertschi SW et al. J. Pharm. Sci. 1998, 87(1), 81

Estabilidade

LC-MS

HPMC-Acetate-Succinate

+

HPMC-Phthalate

revestimento entérico

Hidrólise OH

O

O

OH

OH

O

O

OH

Hidrólise Ácido succínico

Ácido ftálico Estudo de Compatibilidade IFA – Excipientes?

complementar ao estudo de degradação forçada...

Implementando o Perfil de Degradação: Recomendações

1. Executar a degradação forçada desde o início do projeto

2. Desenvolver condições de degradação apropriadas / realísticas

3. Conduzir estudos de compatibilidade IFA – Excipientes (mist. binárias)

4. Identificar os principais degradantes (padrões / LC-MS)

5. Estabelecer causas-raiz para os principais degradantes

6. Planejar formulações-protótipo explorando/mitigando causas-raiz

7. Envelhecer formulações-protótipo antes do estudo oficial de estabilidade

PERFIL DE DEGRADAÇÃO ROBUSTO

RISCO DE REPROVA EM ESTABILIDADE MINIMIZADO

Obrigado

a degradação forçada além da legislação uma ferramenta para o desenvolvimento racional de...

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