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X CNAP - 2009 - SBPT
EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS:
HÁ EVIDÊNCIAS FORTES?
Luiz F. F. Pereira
H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor
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Qual o fator mais importante para eficácia de um corticosteróide inalatório?
A) potência tópicaB) afinidade pelo receptorC) deposição pulmonarD) conjugação lipídica
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Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios?
A) Budesonida e beclometasona com propelente HFA têm maior deposição pulmonar do que propelente CFCB) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do que via aerossol dosimetrado HFAC) A potência tópica da fluticasona é o dobro da beclometasona e budesonidaD) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são pró-drogas que serão ativadas após inalação
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Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!
O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida.
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Década BDS DISPOSITIVOS CTS60 Isoproterenol A. dosimetrado CFC -70 2 curta ação Turbuhaler Beclometasona75 80 Ipratrópio Diskus, espaçador Budesonida85
90 2 longa ação Aerolizer, pulvinal Fluticasona95
00 Tiotrópio03 Handihaler, AD HFA,
AD marcador dose08
Ciclesonida05
TERAPIA INALATÓRIA ASMAMedicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil
Triancinolona, flunisolidaMometasona
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LocaisDisfonia, candidíase, faringite, broncoespasmo, pigarro, tosse.
SistêmicosEixo adrenal, catarata, glaucoma, crescimento, osteoporose, pele,
ganho de peso.
CTS INALATÓRIOS
SÃO TODOS IGUAIS?
Redução da inflamação, hrb, sintomas, crises e internações.
Melhora a função pulmonar.Redução remodelamento?
Efeitos desejáveis Efeitos indesejáveis
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CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS
BEC
MOMCIC
BUD FLU
Barnes NC. Primary Care Respir J 2007Atuam no mesmo receptor
Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico Diferem muito mais nos seus efeitos adversos
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MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS
Efeitos genômicos Efeitos não genômicos
Barnes PJ. AJRCCM 1998 EurRespir J 2006
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CTS
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Afinidade Potência receptor Ativação (pró-droga) Biodisponibilidade Depuração Volume de distribuição Ligação proteínas Afinidade e conjugação com lípides Meia-vida Tempo de permanência no pulmão Deposição pulmonar Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA
Base da comparação da equivalência de doses dos corticosteróides inalatórios
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POTÊNCIA TÓPICA
Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1) correlação com efeito clínico é incerta
EPR III, NHLBI 2007
BECLOMETASONA 600BUDESONIDA 980FLUTICASONA 1200
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AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis
Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.Derendrof H. Eur Respir J 2006.
Afinidade relativa receptor dexametasona referência =100
Ciclesonida/Dip. beclometasona 12/53BUDESONIDA 953Des-CLICLESONIDA 1200
Mono-BECLOMETASONA 1345FLUTICASONA 1800MOMETASONA 2200
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ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA
Dipropionato de beclometasona
95% transformada em monopropionato Ciclesonida
100% transformada em des-ciclesonida
Grande redução dos efeitos adversos locais Potencial para redução de efeitos sistêmicos Maioria transformada em droga ativa no pulmão
Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
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LIGAÇÃO PROTÉICA Somente o CT livre é farmacologicamente ativo
maior ligação protéica menor efeito adversoBaptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
Derendorf H. Eur Respir J 2006.
Ligação proteíca
BECLOMETASONA 87%BUDESONIDA 88%FLUTICASONA 90%
MOMETASONA 98%CICLESONIDA 99%
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BIODISPONIBILIDADE • Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico) • Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar• Fatores que influenciam
• tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas • formulação (suspensão ou solução) e dispositivo
• ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
BDP ORAL
BECLOMETASONA MONOPROPIONATO 26%BUDESONIDA 11%FLUTICASONA/CICLESONIDA/MOMETASONA
1a passagem hepática< 1%
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AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICAMAIS LIPOFÍLICO Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica Correlação com maior volume distribuição: e. adv. Correlação com maior tempo nos pulmões: ação FLU > MOM > desc-CIC > BUD
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.
CONJUGAÇÃO LIPÍDICA Esterificação reversível com ácidos gordurosos Não são ativos e não são absorvidos para circulação Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida Liberação lenta das células alvo (reservatório)
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.
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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃODistribuição da droga pelo corpoMais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VDMaior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre
Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
litrosBUDESONIDA 183FLUTICASONA 318MOMETASONA 322Mono-BECLOMETASONA 424Des-CICLESONIDA 1190
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DEPURAÇÃO
Depuração mais rápida menos efeitos adversosDerendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004
< 90 l/min = exclusivamente hepática l/hDes-CICLESONIDA 228Mono-BECLOMETASONA 120BUDESONIDA 84FLUTICASONA 69
MOMETASONA 54
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MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃOMais difícil de interpretar Longa em baixa concentração maior segurança do que curta em alta concentração Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração sistêmica com o v. de distribuição
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
hMono-BECLOMETASONA 2,7BUDESONIDA 2,8Des-CICLESONIDA 4,3
MOMETASONA 4,5
FLUTICASONA 14,4
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DISPOSTIVO INALATÓRIOFator fundamental - equivalência doses CTS
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CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOSfatores que interferem na deposição-eficácia do dispositivo e na avaliação do seu desempenho
• diâmetro do aerossol
• % partículas respiráveis - 1 a 5 micra
• % partículas extra-finas – 1 a 3 micra
• grau de obstrução das vias aéreas
• formulação – solução ou suspensão
• técnica de uso
• avaliação: clínica, funcional, deposição ...
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Como avaliar a eficácia dos dispositivos?DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO• impactadores• gástrica x pulmonar• central x periférica • maior deposição não significa maior efeito
FARMACOCINÉTICO• carvão ativado• biodisponibilidade sistêmica x pulmonar
CLÍNICO-FUNCIONAL• sintomas, q. de vida, redução crises• função pulmonar• curva de dose resposta
Pereira LFF. julho 2001. pneumoatual.com.br
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dose dos corticosteróides• Curva dose-resposta achatada • Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínicotécnica uso adequada, c. eletrostática espaçadoresamostra/delineamento• N adequado – reduzir erro tipo II• Homogênea - mesmo grau de obstrução• Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado• Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal• Duração adequada magnitude do efeito• estatístico x valor clínico
Aspectos fundamentais na avaliação clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo
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Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005
SoluçãoAerossol extra-fino
BECE CIC
BecloCFC
Pulmão 4%Pulmão 51%
BecloHFA
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Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005
AD AD + ESPAÇADOR
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Espaçadores - disparar um jato de cada vez é melhor do que vários jatos simultâneos
17%
-22%
-61%
-80%
-60%
-40%
-20%
0%
20%
1 J 2 J 5 J
% deposição salbutamol
Barry PW. Eur Respir J 1994
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Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005
BECHFA
SpirosRespimat
tradicional novo
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Turbuhaler Aerolizer DiskusResistência alta baixa baixaDeposição 15- 35% 13- 28 % 10- 18%
DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó
Kohler D. Respir Med 2004
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TURBUHALER
Aerossol gerado de acordo com o padrão de respiração.
Everard M. Respir Med 1997
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Gravidade da obstrução interfere na eficiência do dispositivo!
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100% PFI
> 27 l/m > 39 l/m > 59 l/m
Dewar MH. Respir Med 1999N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L
Pacientes muito graves conseguem usar TURBUHALER
mas não geram fluxo > 60 l/min necessário para
deposição em dobro
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Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines.
American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005
2100 publicações de 1972 a 2001394 estudos randomizados-controlados254 tabulados131 preenchiam critérios
59 avaliados • condições de uso em laboratório
• dispositivos diferentes ou curva dose resposta• condições de uso real
Com técnica de uso adequada não há diferenças importantes entre os dispositivos inalatórios
Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA
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Adesão aos CTS inalatórios é baixa! Dispositivo ideal segundo os pacientes
N = 169
Fácil de usar na crise 83%Fácil saber N doses restantes 62%Fácil de usar 61%Fácil de aprender a usar 60%
Higiênico 58%Confortável na boca 53%Fácil de transportar 40%
Certeza que dose foi inalada 38%Gosto agradável 35%
Recarregável 34%Pequeno tamanho 20%Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002
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• comparação de dose-resposta• muito difícil – poucos estudos
• comparação de doses mínimas• comparação de metade da dose
• estabelece a dose adequada e compara metade dose• várias doses x dose única• dose iguais
• não serve para estabelecer potência• comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5)
Pedersen S. Allergy 1997
Tipos de estudos usados na comparação dos CTS inalatórios
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Dose efetiva mínima de CTS em asma moderadaAgertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: 773- 80.
Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g.DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora
400
153
800
232
400
143
800
227
0
100
200
300
400
500
600
700
800 DusualDmin
Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etcBudesonida N = 107 Fluticasona N = 109
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Lasserson TJ. CD005309, 2006. E8, N1260, qualidade razoável
Eq. doseFLU 1:1 BEC HFA extra-fino
Não exclui possível diferença devido: duração < 12 s, N e grande IC
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev
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Adams N. CD002310, 2007. 71 estudos, N = 14602, qualidade razoável
Eq. doseFLU 1:2 BUD OU BEC
FLU com mais faringite Dados limitados para comparação do eixo-adrenal
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev
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Manning P. CD007031, 2008. 12 estudos, N = 7243, qualidade razoável
CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTSNa metade da dose os resultados mais inconsistentes
Evidência fraca - poucos e pequenos estudos CIC menos candidíase oral
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev
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EQUIVALÊNCIA DE DOSES PARA EFEITOS SISTÊMICOS
Atenção!• delineamento – prospectivo, R, DC• N adequado• duração do estudo • parâmetros usados na avaliação• fatores de confusão
• ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença• adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ...
• adesão e duração de uso dos cts inalatórios• comparação de dose entre os corticosteróides• valor clínico das diferenças
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Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
N 155. 30 8 a. Vef1 79 7 % Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas
1 e 2a semana placebo3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana
CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs
Dose emitida - DE Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF
Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF
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Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
84
73
12
84
2615
100
61
32
4447
20
44
27 23
50
49
5,5
0102030405060708090
100
beclo ad beclo esp bud turbo flut ad flut esp flut diskh
etiquetadaemitidapartícula fina
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Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
Área sob a curva - melhor modelo de estudo Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x
Ideal: randomizado e com washout (de quanto?)Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50%
Alça dose-resposta não foi possível para todos cti.
Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h) Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado
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Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
548
97
268
85111
58
445
480
100
200
300
400
500
600
beclo esp bud turbo flut esp flut diskha
Dose que suprime 10% do eixo
etiquetadapartícula fina
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Dose suprime eixo 10% ( 20 e 30%) IC elevado
etiquetada
Beclomestasona espaçador (548 µg) 1
Fluticasona diskhaler 0,81
Budesonida turbuhaler 0,48Fluticasona espaçador (111 µg) 0,20
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
O estudo representa a primeira etapa de avaliação da eficácia dos costicosteróides inalatórios baseado nos
efeitos equisistêmicos (supressão eixo) e não na dose arbitrária em microgramas.
Precisa ser confirmado em estendido para outros cts e dispositivos.
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CrescimentoComparação de doses dos CTS inalatórios
Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos
Benedicts FM. Arch Ped Adol 2001 FLU400 > BEC400 - 0,9 cmFerguson AC.J Pediatr 1999BUD800 < FLU400 - 6,2mm
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Tattersfild AE.Thorax 2001; 56: 272
N 2392a
DOs: BUD400/BEC500/Controle
+0,1%/-0,4/+0,4% NS,relação dose
Medici TCThorax 2002; 55: 375
N 691 a
FLU400 e 750, BEC800 e 1500 pQTC- sem aumento perda
óssea , 69% menopausaWang WQ.JACI 1998; 101: 445
N 3818m
BEC E BUD > 1,5 mgredução DOs
s/não tomou cálcio/etidronato
OsteoporoseComparação dos CTS inalatórios
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EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS
Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999. Revisão sistematizada.
Raros com dose de cts baixa a médiaMais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500
Eq. dose FLU 1: 2 BEC ou BUD
EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e CRESCIMENTO (12 e)
Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução
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20. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma.
Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997.
Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov
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EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDESNHLBI – EPR III – 2007
BAIXA MODERADA ALTABeclometasona HFA 80 a 240 > 240 a 480 > 480
Budesonida IPO 180 a 600 > 600 a 1200 > 1200Fluticasona HFA 88 a 264 > 264 a 440 > 440Fluticasona IPO 100 a 300 > 300 a 500 > 500
Mometasona IPO 200 400 > 400
Cita mais de 20 estudos:Eq. dose
BEC HFA 1:2 BEC CFCMOM IPO 1:2 BUD IPO
FLU 1:2 BUD
ADO dose liberada Algumas diferem do EPR II - 1997
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EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDESGINA 2008 BAIXA MODERADA ALTA
Beclometasona 200 a 500 > 500 a 1000 > 1000 a 2000Budesonida 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1600Fluticasona 100 a 250 > 250 a 500 > 500 a 1000Ciclesonida 80 a 160 > 160 a 320 > 320 a 1280Mometasona 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1200
Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidadeTêm curva de dose-resposta achatada
Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferençasDoses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversosRevisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!
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EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008
BECLOMETASONA - HFA (qvar) 1:2 CFC AFLUTICASONA - HFA 1:1 CFC A
BUDESONIDA 1:1 BECLOMETASONA BUDESONIDA TURBUHALER - mais efetiva?
- -
FLUTICASONA 1:2 BECLOMETASONA -CICLESONIDA - menos efeitos adversos -
MOMETASONA 1:2 BUDESONIDA/BECLOMETASONA -
1. Em geral - delineamento dos estudos não é bom2. Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos3. Estudos abertos não devem ser descartados4. Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos um dos cts devem ser considerados
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X CNAP - 2009 - SBPTEQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? SIM! para algumas comparações.BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFCFLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC)Grande dificuldade - comparar dispositivos diferentes
FALTAM ESTUDOS DE BOA QUALIDADE:• R, DC, várias doses CT, N e duração adequadas• Amostra homogênea• Eficiência e uso correto dos dispositivos• Comparação de resultados – vários parâmetros• Avaliação do valor clínico
Luiz F. F. Pereira. [email protected]