vitaminas na gravidez e na primeira infância - … · ou transmitida seja qual for o meio...

ANAIS NESTLÉVOLUME 53 1996

Vitaminas na Gravideze na Primeira Infância

NESTLÉ NUTRITION SERVICES

Revista editada por um Comitê Internacional de Pediatrase publicada por Nestlé Indl. e Coml. Ltda.

Endereço para correspondência:Av. das Nações Unidas, 12.495

CEP 04578-902, São Paulo, Brasil

ANAIS NESTLÉ53

Vitaminas na Gravideze na Primeira Infância


©1995 NESTEC Ltd., avenue Nestlé 55, CH-1800 Vevey, Suíça

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Citado na Excerpta-MedicaISSN 0168-213æ

iii

Índice

EDITORIAL ................................................................................................................................................. iv

ARTIGOS ORIGINAIS

Vitamina A, Paulo P. Glasziou e Dorothy E. M. Mackerras ...................................................................... 1

Vitamina D, Francis Mimouni e Reginald Tsang ........................................................................................ 12

Ácido Fólico, Andrew E. Czeizel .................................................................................................................. 22

Vitamina K, Rüdiger von Kries .................................................................................................................... 30

RESUMOS DE ARTIGOS SELECIONADOS NA LITERATURA RECENTESOBRE VITAMINAS NA GRAVIDEZ E NA PRIMEIRA INFÂNCIA

Vitamina A e o prematuro ............................................................................................................................ 37

Aleitamento ao seio e suplementação com Vitamina A .............................................................................. 38

Vitaminas na infecção pelo HIV e AIDS ..................................................................................................... 38

Lactação, vitamina B6 e comportamento do lactente ................................................................................... 40

Deficiência de vitamina B12 e mães vegetarianas ......................................................................................... 41

Vitamina C .................................................................................................................................................... 42

Vitamina E .................................................................................................................................................... 44

Deficiência de tiamina e doença neurológica ............................................................................................... 46

iv Anais Nestlé 1996;53:iv-v

Editorial

Os conhecimentos sobre as necessidades vitamínicas durante a gravidez e primeira infância aumentaram muitodesde o 16º “Nestlé Nutrition Workshop” realizado em Innsbrück, Áustria, em setembro de 1986 [1]. Algunsdesses novos aspectos foram cuidadosamente analisados neste número dos Anais Nestlé.

Tal como ressaltaram Paul Glasziou e Dorothy Mackerras na revisão sobre a vitamina A, sua importânciaem termos de saúde pública que se estende muito além da manutenção da integridade ocular, só foi confirmadadurante a década passada. Quatro meta-análises publicadas a partir de 1992 concluem que a suplementação comvitamina A reduz em 20-30% a mortalidade por todas as causas nos países em que a xeroftalmia é freqüente.Assim, 1 a 2 milhões de mortes de crianças poderiam ser evitadas por ano caso pudesse ser melhorado o nívelda vitamina A nos países em desenvolvimento. No entanto, embora a restauração de um nível normal devitamina A seja amplamente aceita hoje como a estratégia mais eficaz e mais econômica para melhorar asobrevida de crianças pequenas que vivem em condições desfavoráveis, existem questões pendentes sobre asrelações precisas e mecanismos de interação entre nível de vitamina A e incidência e severidade da patologianão-ocular [2]. Um estudo recente, aliás, mostrou que a suplementação de vitamina A e a vacinação simultâneacontra o sarampo - como a OMS e UNICEF recomendam atualmente para lactentes de 6 e 9 meses - podeinterferir na conversão do soro pela ação da vacina viva no lactente que ainda é portador de anticorpostransmitidos pela mãe [3]. Sugeriu-se recentemente que a deficiência de vitamina A na mãe estaria associadaa aumento da transmissão materno-fetal do vírus da imunodeficiência humana (HIV - Human ImmunodeficiencyVirus)) mas os mecanismos biológicos que explicam a associação do nível de vitamina A com a transmissãovertical do HIV ainda são desconhecidos [4].

A vitamina D desempenha papel crucial na regulação do metabolismo fosfocálcico. Francis Minoumi eReginald Tsang, depois de discutirem rapidamente as necessidades de vitamina D na fase adulta, na ausênciade gravidez, abordam as particularidades de seu metabolismo no curso da gestação, da lactação e durante aprimeira infância, com especial ênfase para a criança prematura. Demonstram claramente que as concentra-ções de 25-hidroxivitamina D no feto correlacionam-se com as da mãe e dependem intimamente de variáveiscomo raça, exposição ao sol e aportes alimentares da mãe. Em compensação as taxas séricas de 25-hidroxivitamina D do lactente são independentes da concentração da vitamina D no leite materno. Surpre-endentemente, mas corretamente, concluem que a carência de vitamina D não parece desempenhar um papelsignificativo (caso realmente tenha algum) na osteopenia do prematuro. Seja como for, é preciso ter em menteque o equilíbrio entre formação e absorção de tecido ósseo é mantido graças a uma complexa malha de fatores,dentre os quais o hormônio paratireóideo, os estrógenos e a 1,25-dihidroxivitamina D e que a descoberta dopolimorfismo do gene do receptor da vitamina D, que sozinho responderia por cerca de 75% das variaçõesgenéticas da densidade óssea, suscitou, recentemente, numerosos trabalhos [5-7].

O renovado interesse pelo ácido fólico é o resultado do acúmulo de provas sobre a menor incidência dedefeitos no fechamento do tubo neural (DFTN) graças à suplementação de ácido fólico no períodopericoncepcional. A demonstração é conclusiva; a prevenção é eficaz tanto em mulheres sem antecedentesdesse tipo quanto nas mulheres que já deram à luz a criança portadora de DFTN. Andrew Czeizel nos ofereceuma descrição detalhada da mais importante observação aleatória realizada na Hungria e discute as diferentesestratégias possíveis para prevenir a ocorrência ou recorrência de DFTN. Todavia, apesar das recomendaçõesdas autoridades manifestou-se certa preocupação, pois só são informadas as relativamente poucas mulheres quese submetem ao pré-natal em maternidade [8]. Trata-se de questão importante tendo em vista que a

Anais Nestlé 1996;53:iv-v v

suplementação de ácido fólico no período periconcepcional poderia também prevenir outras malformaçõesgraves além da DFTN [8,9]. Uma vez que uma política baseada na prescrição individual seria ineficaz nasgravidezes não programadas é de se esperar que tais questões nutricionais sejam abordadas através de diretrizesde âmbito nacional [10].

A forma clássica e a forma tardia da doença hemorrágica do recém-nascido constituem ameaças mortais paraas quais a eficácia da profilaxia neonatal por via parenteral encontra-se bem estabelecida. Os dadosepidemiológicos e clínicos e as medidas preventivas são explicadas em detalhe por Rüdiger von Kries, queevoca, por outro lado, a associação inesperada entre injeções parenterais de vitamina K no período neonatal ecâncer na infância tardia. Apesar desta associação ter sido questionada, a profilaxia parenteral de todos osrecém-nascidos foi abandonada desde 1992 em muitos países, enquanto são pouco respeitadas as novasrecomendações de suplementação oral de vitamina K no Reino Unido [11] e que, mesmo com a administraçãodo dobro das doses recomendadas na Inglaterra a eficácia da profilaxia oral repetida na Alemanha pareceinsatisfatória [12].

Este número dos Anais Nestlé encerra com uma análise dos trabalhos publicados recentemente na literaturasobre a importância de outras vitaminas no período neonatal, principalmente o ácido ascórbico, a piridoxina,a tiamina, o α-tocoferol e a vitamina B12, com especial atenção para a criança prematura.

Anais NestléComitê Editorial

Referências bibliográficas

1. Berger H. Vitamins and minerals in pregnancy and lactation. Nestlé Nutrition Workshop Series, vol. 16. New York:Raven Press Ltd, 1988.

2. Underwood BA. Was the “anti-infective” vitamin misnamed? Nutr Rev 1994;52:140-3.3. Semba RD, Munasir Z, Beeler J, et al. Reduced seroconversion to measles in infants given vitamin A with measles vaccina-

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immunodeficiency virus (HIV). Nutr Rev 1994;52:281-2.5. Farrow S. Allelic variation and the vitamin D receptor. Lancet 1994;343:1242.6. Norman AW, Collins ED. Correlation between vitamin D receptor allele and bone mineral density. Nutr Rev 1994;52:147-9.7. Ferrari S, Rizzoli R, Chevalley T, et al. Vitamin-D-receptor-gene polymorphisms and change in lumbar-spine bone

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to prevent fetal neural tube defects. B J Obstet Gynaecol 1994;101:709-10.9. Czeizel AE. Nutritional supplementation and prevention of congenital abnormalities. Current Opinion Obst Gynecol

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BMJ 1995;310:1097-8.

Vitamina APaul P. Glasziou e Dorothy E. M. MackerrasDepartment of Social and Preventive Medicine,

University of Queensland Herston, Qld, 4006 Australiaand Department of Public Health, A27,

University of Sidney, NSW, 2006 Australia

Anais Nestlé 1996;53:1-11 1

alguns fungos podem ser convertidos em retinol invivo, podendo ser considerados como provitaminas A[4]. O carotenóide possuidor da maior atividadevitamínica A é o β-caroteno. Existem alguns carote-nóides com menor atividade e a maioria não tematividade pro-vitamínica A. Em última análise todo oretinol é derivado de carotenóides produzidos porplantas ou microorganismos pois nenhuma espécieanimal tem a capacidade de sintetizá-lo. Somentealimentos de origem animal contém vitamina A pré-formada, ou seja, o retinol, embora possam conterpequenas quantidades de carotenóides [5].

Tanto o retinol quanto os carotenóides são lipos-solúveis, requerendo bile na luz gastrintestinal parasua absorção. Cerca de 80 a 90% do retinol ingeridosão é absorvido. Os carotenóides são encontrados nafração lipídica dos alimentos ou complexados àsproteínas ou ainda, nos cloroplastos [5]. A disponi-bilidade dependerá da digestibilidade da parede dascélulas vegetais e as dietas com teor de gordura muitobaixo também reduzirão sua absorção [1]. Nos sereshumanos, algum β-caroteno e outros carotenóides não-modificados podem atravessar a parede intestinal ecircular ligados a lipoproteínas de baixa densidade.

O retinol é armazenado sob a forma de um ésterno fígado; o β-caroteno é armazenado no fígado, notecido adiposo e, em menores quantidades, em ou-tros tecidos. Sendo lipossolúvel, o retinol develigar-se a uma proteína de origem hepática, a RBP(para “retinol binding protein”) que o protege daoxidação e o transporta até os sítios receptoresespecíficos na superfície das células alvo, protegen-do assim as células dos efeitos tóxicos dos ésteres de

Introdução

Os antigos egípcios e mais tarde, os gregos, tratavama cegueira noturna (hemelaropia) pela aplicação so-bre os olhos de um extrato de fígado cozido [1].Todavia, o componente ativo, a vitamina A, só foiidentificado no começo deste século, inicialmentecomo um fator lipossolúvel necessário para o cresci-mento dos ratos. Seus papéis na diferenciação celular,na visão e na prevenção da xeroftalmia foram reco-nhecidos na década de vinte. No começo da década de30 Ellison conseguiu diminuir a mortalidade no sa-rampo com a administração de óleo de fígado debacalhau [2], uma rica fonte de vitamina A. Esteresultado foi, de um modo geral, desprezado, até quena década de 80 em observações de suplementação decrianças em países em desenvolvimento demonstrou-se redução de um terço na mortalidade por todas ascausas.[3]. Isto estimulou um imenso interesse nopapel imunológico da vitamina A. Nesta revisão exa-minaremos a estrutura, os papéis, necessidades eefeitos da deficiência, com ênfase, quando possível eadequado, nas provas colhidas em ensaios aleatórioscontrolados.

Estrutura, metabolismo e mediçãoVitamina A é um termo genérico para as substânciasretinóides que apresentam, qualitativamente, a ativi-dade trans-retinol-total. A maioria dos retinóides, noentanto, não possui atividade vitamínica A. Algunscarotenóides (um termo que abrange carotenos exantofilas) encontrados nas plantas, bactérias, algas e

retinol livres [1].É difícil isolar os carotenóides uns dos outros na

análise dos alimentos. Existia somente um métodoque permitia a separação dos carotenos das xantofilase nas tabelas de alimentos daí resultantes presumia-seque todo o caroteno era β-caroteno [5]. Disso resul-tava que o potencial de vitamina A de muitos alimen-tos com baixo teor de β-caroteno mas contendo quan-tidades substanciais de outros carotenos era superes-timado [6]. No curso da última década foi aplicada acromatografia líquida de alta pressão à análise doscarotenos, tanto nos alimentos quanto no soro paraseparar os vários carotenos. Este método é hoje am-plamente usado nas estimativas do teor de vitamina Ana composição dos alimentos [7].

Em 1967, um Comitê Misto FAO/OMS [6] reco-mendou que a vitamina A da dieta fosse expressa em“equivalentes retinol” (RE) de modo que l mg RE =1mg retinol = 6 mg β-caroteno = 12 mg de outroscarotenos. O valor atribuído ao β-caroteno de 1/6 doretinol é devido à baixa taxa de conversão do β-caroteno em retinol e à sua baixa absorção (presume-se que seja de 1/3) através da parede intestinal. Istopoderá superestimar ou subestimar a disponibilidadedos carotenos em muitos alimentos. O índice atribu-ído à digestibilidade pode ser inadequado para oslacticínios onde o β-caroteno é encontrado na gordura[8]. Também sabe-se que β-caroteno purificado, emóleo, é mais bem absorvido do que a quantidadeequivalente contida no alimento [9].

Uma velha unidade, a Unidade Internacional (UI)ainda é usada para quantificar a vitamina A. Estaunidade foi criada em 1931 antes que o retinol fossecristalizado e baseia-se na atividade da vitamina A emratos a partir de uma amostra impura de β-caroteno[10]. Uma UI é igual a 0,3 mg de retinol. Por exemplo:a cápsula de vitamina A segundo o padrão da UNICEFcontém 110 mg de palmitato de retinol que produzematividade vitamínica A equivalente a 60mg de RE ou200.000 UI [1].

Detecção e conseqüências da deficiência

O diagnóstico da deficiênciaO sintoma mais precoce da deficiência é a cegueiranoturna. Deficiências mais graves podem causar

sequidão (xerosis) da conjuntiva e posteriormente dacórnea, o que resulta em ulcerações e cicatrizes coma conseqüente cegueira. Com base nesse padrão aOMS definiu a prevalência de várias fases indicativasda existência de importante deficiência de vitamina Aem uma comunidade [1,11].

Os níveis plasmáticos de retinol são úteis somentenas situações extremas. Em crianças pré-escolares,níveis inferiores a 10µg são considerados deficientes eníveis entre 10-20µg/dl são considerados marginais.Níveis normais situam-se entre 20 e 50µg/dl mas emrazão de mecanismos de controle homeostático nãorefletem o aporte alimentar. A desnutrição protéico-energética, as infecções e os parasitas podem deprimiros níveis de retinol. Quando um indivíduo tem reservashepáticas inadequadas, os níveis plasmáticos de retinolligado à RBP (Retinol Bounding Protein) aumentamapenas algumas horas depois de uma administraçãooral. É neste fato que se baseia o teste utilizado paraavaliar o estado relativo à vitamina A [11].

A citologia da impressão conjuntival (CIC) queestá se tornando um teste popular para a triagem dadeficiência, comprova a presença de células calici-formes e o aparecimento de células epiteliais colhidaspela pressão de uma tira de papel de acetato de celulosesobre o olho. Todavia, a presença de tracoma ouconjuntivite também produz achados citológicos se-melhantes aos de deficiência de vitamina A. Alémdisso, existem numerosas maneiras diferentes de rela-tar os achados, com diferentes sensibilidades e especi-ficidades relativamente às taxas plasmáticas do retinol[12]. Por isso não mencionamos dados sobre a inci-dência com bases no CIC.

Incidência

A incidência da deficiência de vitamina A em paísesmenos desenvolvidos varia enormemente. Em algunspaíses, principalmente Índia, Bangladesh, Indonésiae Filipinas é endêmica enquanto em outros países oscasos clínicos surgem apenas ocasionalmente. Exis-tem estimativas de que existem 124 milhões de crian-ças pré-escolares deficientes, no mundo todo, e queesta deficiência causa de 1,3 a 2,5 milhões de mortesanualmente e que as manifestações oculares da de-ficiência da vitamina A causam cegueira em meio

2 Anais Nestlé 1996;53:1-11

Paul P. Glasziou and Dorothy E. M. Mackerras

milhão de crianças anualmente [13]. Trata-se deuma tragédia que poderia ser impedida, pois tantomorbidade quanto mortalidade associadas à defi-ciência de vitamina A poderiam ser evitadas, alémde se ter como certo, hoje em dia, que as conseqüên-cias são bem mais extensas do que as lesões ocularesapenas.

Manifestações ocularesA vitamina A desempenha duas funções diferen-tes na visão. A primeira, que é a base domecanismo molecular da visão com luminosidadeatenuada foi descoberta por Wald que com issoconquistou o Prêmio Nobel em 1967: trata-se daisomerização do grupo 11-cis-retinal da rodopsinaem trans-retinal-total. A segunda é a manutençãoda integridade da conjuntiva e da córnea. Adeficiência moderada que se caracteriza por ce-gueira noturna e manchas de Bitot manifesta-se depreferência em crianças pré-escolares maiores,variando freqüentemente com a estação. As crian-ças portadoras de ambas as condições têm níveisde retinol inferiores às que apresentam apenasuma [11]. As formas mais graves que comprome-tem a córnea tendem a ocorrer em crianças pré-escolares mais jovens, sendo freqüentemente acom-panhadas ou desencadeadas por desnutriçãoprotéico-energética ou doença infecciosa [14]. Éparticularmente importante tratar as crianças comxerose ou úlceras da córnea para evitar a cegueiraou minimizar sua importância, tratar aceratomalacia e impedir o acometimento do outroolho [14]. O tratamento de todas as formas é aadministração oral de 60 mg RE ou a injeçãointramuscular de 55 mg de palmitato de retinilhidromiscível. Crianças com desnutrição protéico-energética em fase de realimentação devem rece-ber doses semelhantes para evitar o aparecimentode xeroftalmia. A dose para crianças com menosde 1 ano será a metade [14].

MortalidadeSommer et al., num estudo pioneiro publicadoem 1986 [13] relatou que a suplementação com avitamina A reduziu a mortalidade por todas as

causas em 34%. Depois, ensaios aleatórios dediversas comunidades confirmaram estaconstatação, embora algumas não tenham compro-vado um tal efeito [15]. Todavia, duas meta-análises publicadas em 1993 demonstraram clara-mente uma significativa redução de 30% [16,17]na mortalidade geral. A tabela I oferece umsumário desses ensaios. Foram realizados em co-munidades com incidência de xeroftalmia quevariava de 1 a 13% e com crianças cujo limiteinferior de idade era virtualmente de 6 a 12 mesesem todos os estudos. Humphrey et al. estimaramque 1 a 2 milhões de mortes de crianças com 1 a 4anos de idade poderiam ser evitadas anualmentecaso fosse melhorado o nível de vitamina A nomundo em desenvolvimento [13].

SarampoEm 1930 Ellison realizou um ensaio controlado comcrianças hospitalizadas por sarampo no Reino Unidoe obteve uma redução de 50% da mortalidade numgrupo que recebia suplementação de óleo de fígadode bacalhau [2]. Na década passada, diversos ensai-os aleatórios confirmaram este achado em criançashospitalizadas com sarampo [18,21,25]. A declara-ção conjunta da OMS e da UNICEF [34] recomendaque as crianças com diagnóstico de sarampo emáreas nas quais a deficiência de vitamina A é umproblema reconhecido ou onde a taxa de mortalida-de é de 1% ou maior devem receber vitamina Aimediatamente. A dose recomendada é de 30 mg RE(100.000 UI) para lactentes e de 60 mg RE(200.000UI) para crianças maiores. Também recomendamque as crianças portadoras de sinais oculares dedeficiência de vitamina A recebam uma segundadose no dia seguinte e uma terceira 4 semanasdepois. Em seguida à efetivação de diretrizes sobreo uso de vitamina A em um hospital na África do Sulhouve redução de 64% nos casos fatais, 59% nasinternações em unidades de terapia intensiva e 22%nos períodos de internação em comparação comperíodo anterior à prática da suplementação [35].Assim, os impressionantes dados dos ensaios aleató-rios controlados podem ser alcançados quando fo-rem implementadas as diretrizes relativas à


Vitamina A

Tabela I: Ensaios controlados de suplementação de vitamina A

Sommer et al. [3] 1986Barclay et al. [18] 1987Shenai et al. [19] 1987Papagaroufalis et al. [20] 1991Hussey e Klein [21] 1990Vijayaraghavan et al. [15] 1990Rahmathullah et al. [22] 1990Bloem et al. [23] 1990West et al. [24] 1991Coutsoudis et al. [25] 1991Daulaire et al. [26] 1992Ghana VAST Study team [27] 1993

Ellison [2] 1932Herrera et al. [28] 1992Pinnock et al. [29] 1986Pinnock et al. [30] 1988Muhilal et al. [31] 1988Kothari [32] 1991Stansfield et al. [33] 1993

suplementação. Não se pode esquecer, no entanto,que o sarampo é uma doença que pode ser evitada eque a prioridade deve ser atribuída à vacinação.

A taxa de mortalidade para o sarampo é baixa nospaíses desenvolvidos, tendo sido de 3,2 por 1000casos nos Estados Unidos em 1990 [36]. No entanto,a Academia Americana de Pediatria considerou quese justificam, em determinadas circunstâncias, asdoses de vitamina A recomendadas pela OMS/Unicef:crianças hospitalizadas com sarampo ou com suascomplicações; crianças particularmente em risco dedeficiência de vitamina A e imigrantes vindos recen-temente de países com elevada ocorrência de casosfatais de sarampo [36].

Funções imunes e doenças infecciosas

Embora a mortalidade total sofra redução, parece queum nível adequado de vitamina A pode reduzir maisa gravidade do que a incidência das doenças infecci-osas [27]. Um dos mecanismos envolvido na ação davitamina A na doença infecciosa parece ser o de

acentuar a função imune. Sabe-se há muito queinfecções graves como o sarampo podem precipitarsinais de deficiência. Diversos ensaios controladoscom uso de placebo indicaram que a suplementaçãocom vitamina A resulta em maiores reações imunesao nível celular e humoral. Crianças javanesas comxeroftalmia apresentaram melhora da relação CD4/CD8 [37]; crianças africanas hospitalizadas comsarampo apresentaram melhora na contagem doslinfócitos e dos níveis de IgG ao receberem vitaminaA [38]. Em crianças tailandesas constatou-se proli-feração dos linfócitos T e resposta melhorada aoantígeno da tuberculina quando a administração davitamina A era acompanhada de zinco [39]. Apesarde tudo, ainda é discutível a redução da freqüênciados doenças infecciosas [16].

Considerados os efeitos sobre a mortalidade nospaíses em desenvolvimento e nos casos graves desarampo, é natural perguntar se a suplementação decrianças bem nutridas pode diminuir a incidência dedoenças infecciosas. Esta hipótese foi testada em doisensaios aleatórios controlados com placebo em crian-



29.236180

4047

18915.77515.419

16624.805

607.197

21.906

60029.615

147206

112204.277

11.124

IndonésiaTanzâniaUSAGréciaÁfrica do SulÍndiaÍndiaTailândiaNepalÁfrica do SulNepalGana

Reino UnidoSudãoAustráliaAustráliaIndonésiaIndiaHaiti

BomSarampoPNmb1

PNmb1

SarampoBomBomBomBomSarampoBomBom

SarampoBomsujeito a infec. respir.BomBomBomBom

Ano No decrianças

País Taxas de mortalidade (%)

Estudos muito bem controlados

Estudos sem controle rigoroso

(1) PNmb - Peso de nascimento muito baixo

Estado desaúde c/ suplem. sem suplem.

0,86,8

17,42,20,60,5

1,2

3,62,4

3,70,8

3,20,40,4

1,113

33,310,3

0,61,7

1,7

4,93

8,70,8

4,61,90,5

ças no sul da Austrália [29,30]. Em nenhum consta-tou-se qualquer benefício da suplementação mas umcerto número de crianças foi indevidamente excluídoda análise final e pesquisas adicionais talvez fosseminteressantes.

AnemiaDiversos estudos demonstraram uma associação en-tre os níveis de vitamina A e anemia hipocrômica.Diferentemente da anemia por deficiência de ferro, aanemia relacionada com a vitamina A não é acompa-nhada de diminuição da taxa plasmática de ferritina.Em dois interessantes ensaios foram examinados osefeitos da suplementação de 2,4-3 retinol e ferrodiária de pacientes anêmicos: um com criançasguatemaltecas com idades entre 1 a 8 anos [40] e outrocom mulheres indonésias entre 16ª e 14ª semana degravidez [41]. Depois de 2 meses foi constatadamelhora do nível de hemoglobina nos dois grupos. Noestudo da Indonésia [41] somente 3% das mulheres dogrupo que recebeu os dois tratamentos eram anêmicasem comparação com 32% do grupo que recebeusomente ferro, 65% do grupo que recebeu a vitaminaA e 84% do grupo placebo. Intervenções na comuni-dade mediante glutamato monossódico enriquecidocom vitamina A [32] e açúcar [42] também resultaramem melhoria do nível de ferro em crianças. O modo deação não é conhecido. A vitamina A pode afetar ahematopoese diretamente, seja agindo sobre a dife-renciação do eritrócito seja mobilizando as reservasde ferro, ou ainda, pode estar aumentando a resistên-cia às infecções e assim prevenindo o comprometi-mento da hematopoese em decorrência dessas infec-ções [43].

Ingestões recomendadas de vitamina A

As recomendações relativas às ingestões através dadieta variam em todo o mundo. São freqüentementeconfundidas com necessidades quando, na verdade,são maiores do que os requerimentos já estabelecidosa fim de acomodar as variações individuais e justifi-cando os diferentes aportes recomendados conformeo país. A ingestão recomendada pela OMS/FAO em1988 para diversos grupos encontra-se na Tabela II[44].


Vitamina A

Tabela II: Recomendações de 1988 da FAO/OMS para a vitaminaA da dieta (µgRE) [44].

GravidezOs níveis maternos de vitamina A diminuem à medidaque o volume sangüíneo se expande durante a gravi-dez. Caso a ingestão e as reservas sejam baixas, a mãepode desenvolver leves sinais oculares que desapare-cem depois do parto [45]. Contudo, o feto tem relativaproteção contra a deficiência da mãe, pois os níveis deretinol no soro são mantidos até que as reservashepáticas estejam quase esgotadas, possibilitandoassim um suprimento transplacentário adequado anão ser que ocorra uma grave deficiência. As reservashepáticas de retinol do feto aumentam tardiamente nagravidez [46] mas não são grandes mesmo que o nívelmaterno de vitamina A durante a gravidez tenha sidoadequado [45].

LactaçãoO colostro contém mais vitamina A do que o leitematerno maduro mas o nível diminui em mais de 50%em poucos dias [45,47]. O leite materno é a únicafonte de vitamina A para o lactente totalmente ali-mentado ao seio. A mãe lactante evidentemente re-quer o atendimento de suas próprias necessidades emais a reposição da quantidade excretada no seu leite.A quantidade excretada depende da condição mater-na. A concentração de vitamina A no leite materno émenor nos países em desenvolvimento do que nospaíses desenvolvidos e em alguns casos a média sóchega à metade [45,47]. Uma única dose de 90 mgREadministrada logo depois do parto a mulheres lactantesna Indonésia [48] resultou em concentrações no leite

Idade(anos)

Aportes seguros

<1 1 - 6 6 -1010 -1212 -1515+15+

LactentesCrianças

meninosmeninas

na gravidezna lactação

350400400500600600500600850

materno e em níveis séricos de retinol tanto da mãequanto do lactente maiores do que do grupo placebodepois de 6 meses. Além disso, as reservas hepáticasaos 6 meses eram melhores nos lactentes de mães quehaviam recebido a suplementação. Por evitar eleva-das doses suplementares ao lactente este pode ser ummodo seguro e eficaz de melhorar o nível de vitaminaA tanto das mães quanto de seus bebês, além deconstituir as reservas da criança de modo a que possaenfrentar o período do desmame. Também foi demons-trado que o enriquecimento do alimento resulta emmaiores níveis de vitamina A no leite materno [31].

Primeira infânciaO aleitamento ao seio prolongado é importante para asaúde geral da criança e para o nível de vitamina A noseu organismo. Diversos estudos mostraram que aincidência de xeroftalmia é menor em crianças quemesmo depois da introdução dos alimentos sólidoscontinuam a se alimentar ao seio. Gebre-Medhin et al.[47] encontraram níveis de vitamina A de cerca 20 µg/dl tanto de vitamina A quanto de β-caroteno no leitematerno de 22 mulheres etíopes cuja crianças tinhamde 11,5 a 23,5 meses. Assim, pressupondo um consu-mo diário de 500 ml, o leite materno contribui demaneira significativa para a ingestão recomendada devitamina A em países nos quais outras fontes sãolimitadas ou tradicionalmente não são oferecidas alactentes.

Recém-nascidos de peso muito baixoDiversos estudos recentes indicaram que recém-nas-cidos com peso muito baixo (RNPMB) podem correrrisco maior de deficiência de vitamina A em virtudede menores reservas totais decorrentes de seu menortamanho [46]. Suspeita-se que níveis insuficientes deretinol nos pulmões podem ser uma das causas dedisplasia broncopulmonar, pois a cura normal daslesões das vias aéreas seriam dificultadas [19]. Ameta-análise [16] de três observações de suplemen-tação de RNPMB controladas por grupos placeboantes de 1992 revelou redução não significativa de20% na taxa de mortalidade. Diversos estudos tam-bém revelaram diminuição na incidência de displasiabroncopulmonar e na duração da internação em cetrosneonatais de terapia intensiva sob o efeito da suple-

mentação. Num estudo mais recente [49] este efeitonão foi comprovado talvez em razão da prática maissistemática da suplementação de lactentes de baixopeso ao nascimento com vitamina A [19].

Parece que no passado a deficiência de vitamina Apode ter sido inadvertidamente provocada nesteslactentes por uma combinação de suplementação ina-dequada de fluidos intravenosos e perdas inesperada-mente elevadas de retinol (60-80%) por destruiçãopela luz e absorção pelos tubos de plástico durante ainfusão [46,50,51]. As doses recomendadas para be-bês de baixo peso ao nascimento sob alimentaçãoparenteral pelo Subcomitê ad hoc da Sociedade Ame-ricana de Nutrição Clínica são superiores a 280 µgRE/kg sem ultrapassar 500 µg/kg [50]; doses totaismenores, da ordem de 700 µg/dia foram sugeridaspara a alimentação parenteral de recém-nascidos atermo e de crianças com menos de 30 kg [50].

Aportes maiores do que os normalmente ingeridaspor recém-nascidos a termo amamentados ao seiotambém foram recomendados para lactentes de baixopeso ao nascimento. Farrell et al. [51] sugerem aadministração oral de 0,33 mgRE a lactentes queaceitam alimentação enteral. A “Sociedade Européiade Gastrenterologia e Nutrição Pediátricas(ESPGAN)” recomenda a suplementação de recém-nascidos pré-termo amamentados ao seio com 0,2-1mg/dia e que a fórmula para recém-nascidos de baixopeso contenha vitamina em concentração não inferiordo que a encontrada no leite materno (0,09 mg/100kcal) e não superior à recomendada pelo Codexalimentarius (0,15 mg/100 kcal) [52]. Recentementedebateu-se a questão relativa à necessidade de conti-nuar a suplementar com vitamina A tais lactentesdepois que recebem alta hospitalar [53].

Toxicidade

RetinolA vitamina A é tóxica quando ingerida em quantidadeexcessiva embora, à exceção dos fígados do ursopolar e da foca, nenhum alimento contenha retinol emquantidade suficiente para tornar-se tóxico. A hipervi-taminose A aguda provoca hipertensão intracraniana.Os sintomas resultantes são intensas cefaléias, agita-ção ou sonolência, abaulamento da fontanela no lac-



tente, anorexia, náusea e vômitos. Os sintomas dahipervitaminose A crônica compreendem as cefaléias(causadas também por aumento da pressão intra-craniana), anorexia, pruridos, hepatomegalia e fre-qüentemente alopecia, quilite e dores ósseas. Os sin-tomas desenvolvem-se totalmente só depois de diver-sos meses [54] mas são reversíveis. Os efeitos adver-sos parecem devidos à excessiva quantidade de ésteresde retinil livres no sangue, resultando no afluxo nãoespecífico de retinol à superfície da célula e danosubseqüente aos lisossomas [54]. As doses que produ-zem intoxicação aguda são de 30 mg RE para lactentese de 300 mg RE ou mais para adultos. Doses diáriasque causam toxicidade crônica são de 3,6 mgRE oumais para lactentes e de 15 mgRE ou mais [1] paraadultos.

Gravidez

Estudos no animal sugerem que grandes doses deretinol são teratogênicas. Relatórios de casos indicamque doses diárias de 7,5 mgRE de retinol podemcausar malformações congênitas caso sejam tomadaspor mulher grávida [1,55]. Para a “Teratology Society”(Sociedade de Teratologia) uma suplementação com8.000 UI (2.400 µg RE) diárias de vitamina A devemser consideradas o máximo que não deve ser ultrapas-sado antes e durante a gravidez até que maiores ava-liações possam ser realizadas entre seres humanos[55]. Observe-se que esta recomendação refere-sesomente aos retinol/retinil ésteres pré-formados esubentende a ingestão média de cerca de 1,5 mg RE deretinol e de carotenóides a partir de fontes da dieta[55]. Portanto, em regiões onde os aportes de vitami-na A são inadequados a OMS recomenda umasuplementação que pode chegar a 3 mg RE por dia.Uma suplementação deste porte está sendo usada emensaios no Nepal com grupos placebo para controle,aguardando-se um balanço dos benefícios e riscos quese refletem na morbidade, no crescimento fetal etc.,durante a gravidez [56].

β-carotenoDiferentemente do retinol, o β-caroteno ingerido pa-rece não ser tóxico, pois somente quantidades limita-

das são convertidas em retinol. O consumo constantee elevado tinge a pele, mas não a esclerótica, deamarelo-alaranjado mas trata-se de condição - carote-nodermia - totalmente benigna e reversível [57].

A obtenção de aportes adequados

Por causa da grande variedade de alimentos disponí-veis e das pequenas flutuações sazonais, a maioria dasmulheres nos países desenvolvidos consegue vitami-na A suficiente. Dietas extremamente radicais, alco-olismo, certas drogas como os laxativos, a colesti-ramina, o colestipol, a neomicina podem todas provo-car deficiência. Doenças infecciosas agudas como osarampo podem precipitar deficiências agudas. Asmaiores necessidades próprias da gravidez e dalactação também aumentam a suscetibilidade. Mas,em regra, é baixa a ocorrência de deficiência nospaíses desenvolvidos. A população deveria ser enco-rajada consumir mais alimentos ricos em vitamina Aou alimentos enriquecidos com estes nutriente a fimde reduzir eventuais deficiências. A alternativa pode-ria ser mais intervencionista através de uma políticade suplementação de indivíduos que teriam sido iden-tificados clinicamente como carentes ou certos gru-pos de risco particularmente conhecidos.

Intervenções nutricionais

A solução mais permanente e que oferece mais van-tagens consiste em modificações dos hábitos alimen-tares. A deficiência de vitamina A pode ser conseqü-ência da falta, no mercado, de alimentos ricos dessavitamina ou a tradição que existe em torno de certosalimentos considerados apropriados para crianças.As melhoras na área dietética devem ocorrer, portan-to, em dois níveis: na educação e na política agrícola.Certas crenças sobre os alimentos próprios para lac-tentes impedem a ingestão de vitamina A. Por exem-plo, em muitas culturas o colostro não é oferecido aolactente e os legumes não são julgados apropriadospara crianças pequenas. Além disso, é necessária umaagricultura apropriada para o fornecimento de fontesdietéticas de vitamina A, ou seja, o cultivo das hortasdomésticas de legumes. A promoção do aleitamentoao seio por um ano pelo menos também pode ser útil.


Vitamina A

Contudo, o enriquecimento e a suplementação cons-tituem soluções provisórias em algumas circunstânci-as como nos casos de crianças com sarampo, desnu-trição e diarréia ou nos períodos de fome.

A deficiência de vitamina A tende a ocorrer junta-mente com outras síndromes de deficiência como acalórica, de zinco e de ferro e estes nutrientes tambémafetam a utilização da vitamina A pelo organismo.Portanto, o objetivo a longo prazo deve ser o demelhorar o estado nutricional geral e não o de seconcentrar somente em nutrientes individuais. Nesteaspecto, a suplementação é uma abordagem muitopequena à saúde nutricional e, tal como já foi dito,pode ser prejudicial no longo prazo caso afaste osórgãos doadores e os países beneficiários das causassubjacentes, agrícolas e econômicas, da desnutrição.

Fontes na alimentaçãoO retinol é amplamente encontrado em muitos ali-mentos de origem animal, sendo abundante nos fíga-dos, particularmente nos de peixes de água salgada emamíferos marinhos. A quantidade de vitamina A nosfígados de animais domésticos como vacas, porcos efrangos dependerá de suas dietas [1]. O β-carotenoocorre principalmente nas frutas de cor laranja escuroe nos legumes como cenouras, abóbora, batata doce;na manga e no mamão e também nas verduras verdesfolhosas [6]. Nas folhas verdes o β-caroteno apareceem associação com a clorofila e assim, quanto maisescuro o verde mais β-caroteno a folha contém. ATabela III mostra o teor de vitamina A de alimentosfreqüentes nas mesas ocidentais [8,58,59] e os teoresexistentes em alguns alimentos consumidos nos paí-ses em desenvolvimento [60,61]. Uma variedade di-ferente de alimentos é consumida em outros paísesmas a extrapolação sobre o teor de vitamina A destesoutros alimentos a partir de dados existentes no oci-dente poderá levar a cálculos inexatos sobre a ingestãode vitamina A dessas outras populações. Embora oóleo de palma não refinado que é usado em muitaspartes da África e o fruto da palmeira buriti sejam umafonte muito rica de β-caroteno [61], as frutas verme-lhas como o tomate obtém a cor a partir de outrocarotenóide e contêm pouca atividade vitamínica A.Muitos produtos animais também contêm pequenasquantidades de carotenóides. O β-caroteno é um

corante seguro para alimentos, sendo permitido emdiversos países para uso em alimentos como marga-rina e bolos. Além disso, outros componentes da dietatal como a gordura desempenham um grande papel naabsorção dos carotenos e assim afetam a condiçãonutricional do consumidor.

O enriquecimento dos alimentosDiversos projetos já foram elaborados com o objetivode aumentar o consumo de vitamina A em países comelevada incidência de xeroftalmia. Na Guatemala, oenriquecimento do açúcar com vitamina A tem sidoeficaz para aumentar os níveis sangüíneos de retinolem crianças pré-escolares; diversos outros países daAmérica Central adotaram esta estratégia(62). NasFilipinas e Indonésia foram realizados ensaios commono-sódio glutamato (MSG) enriquecido com vi-tamina A [31,63] com efeitos igualmente bons. Naverdade, o enriquecimento do MSG foi mais eficaz namelhoria dos níveis de retinol do soro tanto com relaçãoaos programas de horticultura quanto da suplementação[63]. Na Tanzânia pensou-se em fortificar o chá eoutros países examinaram a possibilidade de enri-quecer o arroz e biscoitos para a dentição. Em muitospaíses desenvolvidos a margarina é enriquecida comvitamina A para que se torne equivalente à manteiga.

SuplementaçãoA dose recomendada para a suplementação periódicade crianças com idade superior a 1 ano é de 60 mg RE.Esta dose é levemente tóxica no curto prazo empequena proporção de crianças de algumas comuni-dades. Fiorentino et al. [64] observaram que 17,2%,9,6% e 7,9% de crianças filipinas ao receberem dosesde 60 mgRE, 30 mgRE e placebo respectivamentetiveram náusea, vômitos, diarréia, dores de cabeça oufebre dentro de 24 horas da administração da dose.Num ensaio com 191 recém-nascidos em Bangladesh[65] constatou-se que três doses de 15 mgRE comintervalo de 1 mês provocam abaulamento da fontanelaem 11,5% dos grupos suplementados contra 1% dogrupo placebo. A ocorrência destes efeitos colateraistambém indica que os estudos dedicados ao examedos efeitos imediatos à suplementação com vitaminaA poderiam estar subestimando a sua ação sobre as



doenças infecciosas em virtude da aparente seme-lhança com os efeitos colaterais.

Num recente ensaio aleatório [66] realizado noSenegal foram comparados os efeitos sobre o teste deimpressão conjuntival de uma dose única de 60 mgREde palmitato de retinil contra a administração de β-caroteno em 510 crianças com deficiência de vitami-na A. Sete semanas depois da suplementação 51% e50%, respectivamente, das crianças já apresentavamcitologia normal do olho. Nenhum efeito colateral foirelatado em qualquer dos grupos. O β-caroteno, toda-via, é atualmente mais caro, custando US$ 0,8 emcomparação com US$ 0,02 do palmitato de retinil no

estudo de Senegal. Não se sabe qual o efeito destadose de β-caroteno no estado vitamínico-A no longoprazo e como se compara com o palmitato de retinil.

Em alguns países como o Bangladesh a distribui-ção de cápsulas de vitamina A às crianças é feita duasvezes por ano. No entanto, o alcance de tais progra-mas não é total e a distribuição requer a mobilizaçãode grande número de profissionais da saúde. Sinaisclínicos de deficiência ainda se manifestam em gran-de número de crianças [67] e em alguns locais nãoparece que seja tão eficaz quanto o enriquecimentodos alimentos [63], possivelmente porque a dosegeralmente não dura os seis meses. Mais recentemen-


Vitamina A

Tabela III: Teor de vitamina A em alguns alimentos (µg RE por 100g).

Folhas verdesMandioca, folhas (Manihot esculenta)Abóbora, folhas (Cucurbita pepo)Batata doce, folhas (Ipomoea batatas)Espinafre tropical (Amaranthus viridis)Hibiscus comestível (Hibiscus manihot)Batata aquática (Ipomoea aquatica)Taro, folhas (Colocasia esculenta)Espinafre de Ceilão (Basella alba)Funcho d'água (Oenantha javanica)Rábano (Moringa oleifera)Espinafre (Spinacia oleracea)Gnemon (Gnetum gnemon)Alface (Lactuca sativa)Samambaia (Athyrium esculenta)Repolho (Brassica oleracea)Outros legumes e frutasFruto do buriti (Mauritia vinifera)Cenoura (Daucus carota)Batata doce (Ipomoea batatas)Broto de papaia (Carica papaya)Manga (Mangifera indica)Melão (Cucumis melo)Abóbora (Cucurbita pepo)Brocoli (Brassica oleracea var. botrytis)Tomate (Solanum lycopersicum)Milho, amarelo (Zea maïs)Mamão (Carica papaya)Pêssego (Prunus persica)Laranja (Citrus sinensis)Outros alimentosFigadoÓleo de PalmaXarope de BuritiManteigaOvosLeite Integral

Bailey [60], Mariath et al. [61]

1963981978953915793744661533489

—350304263

vestigios

4104——

612—————————

—60831116

———

Valores limites nas tabelas inglesas,australianas e americanas [8, 58, 59]Alimento

——————————

390-671—

15-167—

6-50

—1700-28131130-2000

—200-400140-333108-46065-15458-11322-43

29-15817-838-21

5600-14200——

754-950140-160

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Introdução

A vitamina D desempenha um papel central na modu-lação do metabolismo do cálcio (ca) e fósforo (P)durante gravidez, lactação e fase de lactância. Com-preender sua complexa regulação é difícil porque avitamina D é não só vitamina (ou seja, um nutrienteexógeno) mas também um hormônio. Nesta revisãoprimeiramente discutiremos brevemente o metabo-lismo da vitamina D e as necessidades do indivíduoadulto na ausência de gravidez. Em seguida abordare-mos as particularidades na gravidez, lactação e lac-tância, com ênfase especial para o recém-nascidoprematuro.

Fontes de vitamina D

A vitamina D é sintetizada na pele sob o efeito daradiação ultravioleta que leva à formação decolecalciferol ou vitamina D3 [1]. Assim, o zênitesolar, a latitude, a estação, a poluição atmosférica, otempo de exposição, a área superficial de pele expostae a pigmentação da pele influem na quantidade devitamina D endógena produzida [1-7]. A vitamina D3(de origem animal), ou D2 (ergocalciferol sintetizadopelas plantas) também pode ser absorvido a partir defontes da dieta no duodeno e jejuno [1]. A absorção devitamina D no intestino requer a presença de saisbiliares, pois a vitamina D é lipossolúvel [4].

Metabolismo da vitamina D em adultos na au-sência de gravidez

A formação de metabólitos ativosO metabolismo da vitamina D2 é semelhante ao davitamina D3 e descreveremos a ambos sob a designa-ção de vitamina D. Num primeiro momento a vitami-na D ligada à sua proteína transportadora, a proteínafixadora da vitamina D (DBP)[9] sofre hidroxilaçãono fígado para formar o 25-hidroxicolecalciferol ou25-(OH)D. Este metabólito é a principal forma circu-lante da vitamina D no organismo, sendo transportadoaos rins para a α-hidroxilação para formar 1α, 25-di-hidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2D. O 25-hidroxivita-mina D será transformado em 24,25 di-hidroxivitaminaD, um metabólito com ação menos conhecida e ne-nhum efeito hipercalcêmico [1,10-13].

Ações do 1,25-(OH)2DAs ações combinadas do 1,25-(OH)2 no intestino,osso e rins tendem a aumentar o cálcio e fósforos dosoro. Na verdade, o 1,25-(OH)2D aumenta a reabsorçãodo cálcio e do fósforo nos rins, aumenta o transporteativo do cálcio no intestino e aumenta a reabsorçãoóssea [1,10,11]. Tal como qualquer hormônio esteróideisolado, o 1,25-(OH)2D liga-se ao seu receptor, étranslocado ao núcleo da célula e induz a síntese daproteína [14]. A síntese de numerosas proteínas éassim induzida pelo 1,25-(OH)2D das quais algumastêm influência no metabolismo mineral: são as proteí-

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Vitamina D

nas capazes de fixar o cálcio. Algumas serão enzimascomo a fosfatase alcalina ou estarão participando damineralização dos ossos como a osteocalcina. Assimcomo muitos hormônios, o 1,25-(OH)2D regula seupróprio receptor e também regula seu próprio metabo-lismo pela interferência na atividade da α-hidroxilasee 24-hidroxilase [14].

Regulação da síntese do 1,25-(OH)2DOs principais fatores que aumentam a taxa de conver-são do 25-(OH)D para 1,25-(OH)2D são hipocalcemia,hipofosfatemia e hormônio paratireóideo (PTH) [15-18]. No caso de intoxicação pela vitamina D ou hiper-calcemia a síntese de 24,25-(OH)2D torna-se prioritária,diminuindo a síntese do 1,25-(OH)2D. Assim tam-bém, elevadas concentrações de 1,25-(OH)2D deter-minam reestímulo (feedback) negativo sobre a α-hi-droxilase [14].

Certos hormônios têm, in vitro, efeito estimuladorsobre a α-hidroxilase, tais como: (i) estrógenos que,em tese, podem ser benéficos na gravidez quandoaumentam as necessidades de cálcio; (ii) prolactinaque, pela mesma razão pode ser benéfica na lactação;(iii) hormônio do crescimento que pode ser benéficodurante os períodos de crescimento ativo e minera-lização dos ossos; (iv) lactogeno placentário humanoque pode ter ação no metabolismo mineral do feto[19-22].

Avaliação do estado vitamínico DDepois de uma única exposição cutânea à radiaçãoultravioleta B (UVB) constata-se um pico de vitaminaD no sangue depois de aproximadamente 48 horas.Todavia, a meia-vida da vitamina D é muito curta, decerca de 24 horas. Por isso, as concentrações no sorovariam amplamente entre 0-140 ng/ml e na verdadenão representam reservas de vitamina D mas refletemingestões orais ou exposição à UVB recentes [23-25].O 25-(OHD) é considerado o melhor índice das reser-vas vitamínicas [24], pois sua meia-vida é de 10 a 20dias. Suas concentrações no soro variam, no serhumano, de 5 a 80 ng/ml [24,26]. Os sinais de defi-ciência de vitamina D geralmente não são vistos quan-do os níveis se encontram acima de 10 ng/ml (27,28).O 25-(OH)D tem de ser separado dos outros meta-bólitos da vitamina D por cromotagrafia líquida de

alta pressão; em seguida poderá ser medido porcromatografia gás-líquida e espectrometria de massa,por competição com sua proteína de ligação (com autilização da DPB, a proteína natural de ligação davitamina D) ou por radioimunensaio [24].

A meia-vida do 1,25-(OH)2D é extremamente cur-ta, de apenas algumas horas [29]. Assim, ocorremrápidas variações diárias de sua concentração, demodo geral atribuíveis a variações na taxa de produ-ção [24]. Durante a deficiência de vitamina D aconcentração de 1,25-(OH)2D é mantida num nívelnormal ou mesmo elevado até que ocorra uma depleçãoprofunda do substrato, seguida de diminuição de1,25-(OH)2D [27] cuja concentração deve ser inter-pretada mediante o conhecimento concomitante daconcentração de 25-(OH)D.

Metabolismo e necessidades na gravidez

A gravidez, por si, tem pouca influência nas concen-trações do 25-(OH)D circulante [30-32] que sofremmaiores influências pela ingestão de vitamina D atra-vés da dieta, exposição ao sol e raça [33]. Múltiplosestudos em seres humanos e outros mamíferos mos-tram aumento nas concentrações sorológicas de 1,25-(OH)2D na gravidez [33-35]. No entanto, uma vezque a concentração de DBP também aumenta nagravidez foi calculado que a fração livre (ativa) do1,25-(OH)2D aumenta somente depois de 35 semanasde gestação [36]. Assim, o aumento na absorção decálcio pelo intestino e a reposição óssea que ocorreprecocemente, nos meados da gravidez [37] prova-velmente não se explica somente pelo aumento daprodução de 1,25-(OH)2D.

Ratos com deficiência de vitamina D têm baixafertilidade e ninhadas pequenas. Mesmo quando suasconcentrações de 25-(OH)D no soro não sãodetectáveis aumenta a absorção intestinal de cálciodurante a gravidez [38-40], no entanto, os fatores queestimulam a produção de 1,25-(OH)2D ainda nãoforam identificadas com certeza. Provavelmente nãoé o hormônio paratireóideo (PTH) que, ao contráriodo que foi relatado anteriormente, parece não aumen-tar durante a gravidez [35,41]. Prolactina, hormôniodo crescimento, lactogeno placentário humano e oestrógeno são todos candidatos possíveis [19,22]. Atémesmo a origem do 1,25-(OH)2D produzido na gravi-

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Francis Mimouni and Reginald Tsang

dez é desconhecida. Não se sabe se a placenta (quedispõe de 25-(OH)D-1α-hidroxilase [42]) ou o rimfetal [43] contribuem para as taxas circulantes de1,25-(OH)2D.

A partir de estudos de populações relativamentedeficientes de vitamina D (mulheres asiáticas) com-provou-se que a suplementação rotineira com vitami-na D aumenta o peso de nascimento e diminui osriscos de hipocalcemia no recém-nascido [44]. Toda-via, não ficou evidente se aumentam as necessidadesde vitamina D na gravidez. Uma vez que as necessi-dades de Ca aumentam (em virtude do feto em cres-cimento) a recomendação atual é de que os AportesDiários Recomendados (RDA = recommended dietaryallowances) para a vitamina D sejam acrescidos de200 UI (ou 5 mg) [45].

Metabolismo e necessidades durantea lactaçãoPressupondo uma produção diária de leite de 600 mla 1000 ml pode-se calcular que as perdas diárias devitamina D são da ordem de 7,2 a 60 UI (supondo umaconcentração no leite entre 12 e 60 UI) [45,46]. Estaestimativa é expressa como vitamina D equivalente,pois no leite humano existe vitamina D e 25-(OH)D equantidades mínimas de metabólitos di-hidroxilados[46,47]. Uma fração hidrossolúvel (sulfato de vitami-na D) identificada em relatórios anteriores parece terpouca ou nenhuma atividade biológica e na verdade écontestada sua presença no leite humano [46]. As“perdas” de vitamina D para o leite parecem princi-palmente determinadas pelo estado vitamínico-Dmaterno, havendo correlação entre a concentração devitamina D no leite e a ingestão dessa vitamina pelamãe [47]. A concentração de vitamina D alcança umpico no soro e no leite um dia depois da pele terrecebido radiação UVB [48]. Os aportes atualmenterecomendados (RDA) de vitamina D para mulhereslactantes são de 400 UI (10 mg); este nível de ingestão,sem exposição ao sol, parece adequado [45].

Calcula-se que as “perdas” de Ca para o leitesejam, em média, de 190 a 320 mg (com uma concen-tração média de 320 mg) [49]. No entanto, não se sabeexatamente qual a sua origem, se das reservasesqueléticas, dos aportes alimentares ou de ambos.Existem provas de absorção intestinal de Ca mais

eficiente por mulheres grávidas mediada, talvez, pormaior produção de 1,25-(OH)2D [50]. Na verdade,três estudos controlados [51-53] constataram aumen-to de 1,25-(OH)2D no soro de mulheres grávidas,enquanto outro não registrava qualquer modificação[54]. Estudos em ratos [55] e vacas [56] confirmarameste aumento. O mecanismo que produz aumento naconcentração de 1,25-(OH)2D no soro é desconheci-do. Sugeriu-se que a prolactina poderia ser responsá-vel e na verdade foi demonstrada sua participação noaumento da atividade da α-hidroxilase e na con-centração do 1,25-(OH)2D circulante em frangos.Além disso, a bromocriptina, que inibe a secreção deprolactina quando administrada a ratas lactantes écausa de diminuição significativa do 1,25-(OH)2Dcirculante [57]. Todavia, a importância de maiorsecreção de 1,25-(OH)2D durante a lactação éinfirmada pelo fato de ratas lactantes com deficiênciade vitamina D ainda apresentarem absorção intestinallíquida de Ca 3,5 vezes maior do que os controles nãolactantes, embora ratas lactantes submetidas a carên-cia nutricional de vitamina D se tornem hipocalcêmicas(comparativamente a controles lactantes, com sufici-ência de vitamina D)[57]. Também existem provas daorigem esquelética do Ca do leite; múltiplos estudosem seres humanos geralmente constataram reduçãono teor mineral do osso na gravidez [58,59]. Não sesabe, portanto, se a vitamina D tem um papel naregulação do Ca ósseo na lactação.

Metabolismo e necessidades na infância

O lactente a termoA vitamina D atravessa a placenta sob essencialmentesob a forma de 25-(OH)D, sendo muito lenta a passa-gem da vitamina D em si e do 1,25-(OH)2D. O mododo transporte é provavelmente passivo ou facilitado,de acordo com um gradiente de concentração (comvalores mais baixos no feto); assim, as concentraçõesde 25-(OH)D no feto correlacionam-se com as damãe, dependendo muito de variáveis como a estação,a raça, exposição ao sol e ingestão pela dieta [33].

Nos lactentes aleitados ao seio as concentrações de25-(OH)D obedecem um padrão cíclico durante oprimeiro ano de vida, correspondente ao padrão deexposição ao sol. Nos lactentes nascidos no inverno o

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25-(OH)D sérico aumenta durante os 6 primeirosmeses (ou seja, no verão) e diminui nos 6 mesesseguintes. Exatamente o oposto ocorre com os bebêsnascidos no verão [60]. Em compensação, o 25-(OH)D do soro de lactentes não tem correlação como teor de vitamina D ou de 25-(OH)D do leite mater-no. Assim, parece que o lactente amamentado ao seiodepende principalmente da exposição à luz do solpara a normalidade de seu estado vitamínico-D [6].

Os lactentes alimentados com fórmula recebemteor significativamente maior de vitamina D do que osamamentados ao seio. Nos Estados Unidos as fórmu-las contém 400 UI/l de vitamina D em comparaçãocom 12-60 UI/l do leite materno [46,47]. Sugeriu-seque as fórmulas em geral podem conter mais vitaminaD do que o indicado nos rótulos, devido a erros noprocesso de fabricação [62]. Isto, todavia, é objeto decontrovérsia [63]. Os lactentes alimentados com fór-mula têm concentrações de 25-(OH)D no soro maiselevadas do que os controles não suplementados e dosamamentados ao seio [64].

Os aportes recomendados (RDA) para lactentesalimentados com fórmula são de 300 UI/dia antes dos6 meses e 400 UI/dia depois dos 6 meses [45]. Arecomendação para os amamentados ao seio é muitovaga, assim redigida: “Os bebês amamentados ao seioque não são expostos ao sol devem receber umasuplementação diária de 200-300 UI de vitaminaD”[45]. Esse aporte diário recomendado (RDA) nãoconsidera o lactente “adequadamente” exposto aosol ou as diferenças raciais. Na verdade, nos EUA oraquitismo por deficiência de vitamina D é essencial-mente encontrado em lactentes negros amamenta-dos ao seio e temos a firme convicção de que esteslactentes devem receber suplementação regular devitamina D [66].

Metabolismo e necessidadesdo lactente prematuroEm nossa prática, recebemos regularmente telefone-mas de colegas, neonatologistas dos EUA ou doexterior que buscam aconselhamento sobre lactentescom raquitismo da prematuridade. Na maioria doscasos, a primeira medida de caráter nutricional reco-mendada por nossos colegas antes de nos consultarfora um aumento na ingestão de vitamina D. Todavia,acreditamos que na maioria dos casos o aumento é

desnecessário e queremos comprovar esta nossa ale-gação. Abordaremos a questão do metabolismo davitamina D no recém-nascido prematuro de modogradual, começando pelas reservas de vitamina D aonascimento e terminando pela ação da vitamina D nosórgãos que dela necessitam. Finalmente, abordare-mos alguns aspectos específicos da nutrição parenteraltotal (NPT).

Reservas de vitamina D ao nascimentoNa mais recente (1992) edição de uma obra sobreossos e metabolismo mineral [24] Haddad escreveu:“O nascimento prematuro impede a transferênciasuficiente de vitamina D ao feto.” Fundamentou suaafirmação num estudo que realizou com o Dr. Hillmanem 1975 [67]. Esta sua afirmação também baseia-seem estudos realizados no rato por Clemens & Fraser,que demonstraram que o transporte placentário de 25-(OH)D aumenta com a idade gestacional [68]. Toda-via, um exame cuidadoso dos dados de Hillman &Haddad [67] não confirmou a conclusão. No seuestudo compararam o 25-(OH)D do cordão de seterecém-nascidos a termo e de 19 recém-nascidos pre-maturos (de 31 a 37 semanas de gestação). Foi difíciluma análise crítica desse estudo, pois não foraminformadas as médias ou o desvio padrão: os dadosapresentados referem-se às crianças, individualmen-te. No entanto, depois de computar as médias e osDP’s constatamos concentrações de 18,5 ± 8,5 ng/mlem lactentes nascidos a termo em comparação com 15± 10,3 ng/ml em lactentes nascidos antes do termo(diferença não significativa). Além disso, o númerode lactentes a termo era muito pequeno e não houvecontrole quanto à raça, estação, dieta materna e expo-sição ao sol durante a gravidez, todos fatores impor-tantes que podem afetar o estado vitamínico-D da mãee conseqüentemente, o do feto.

Mais recentemente, Pittard et al. analisaram osangue do cordão de 27 recém-nascidos prematuros ede 24 recém-nascidos a termo. Nos lactentes nascidosa termo a concentração de 25-(OH)D no soro era de10,3 ± 6,8 ng/ml, enquanto nos lactentes prematurosera de 13,6 ± 8,2 ng/ml (média±DP)[69]. Neste últimoestudo a diferença também não foi significativa tendofaltado os registros relativos a raça, estação, dietamaterna e exposição ao sol. Num estudo de Chan etal.[70] a abordagem foi a correlação entre concentra-

aumento pequeno e semelhante na concentração de25-(OH)D do soro tanto nos lactentes a termo quantonos prematuros, o que estabelece o conceito de absor-ção semelhante de vitamina D [71].

Além disso, em 1986, Kovar et al. [73] estudarama absorção de outros metabólitos da vitamina D porlactentes de baixo peso ao nascimento (BPN). A umgrupo de 10 lactentes BPN administraram aleatoria-mente uma dose de 1,25-(OH)2D (n=5) ou de 1α-OHD3 (n=5). O grupo “controle” era constituído por umgrupo de adultos estudado anteriormente por Masonet al. [74]. Depois da administração de 1α-(OH) D3houve um lento aumento de 1,25-(OH)2D3 durante 24horas, comparável ao observado em adultos; depoisda administração de 1,25-(OH)2D3 a concentraçãosérica de 1,25-(OH)2D aumentou abruptamente den-tro de 6 horas, como também ocorreu nos adultos.Concluímos, a partir desses estudos que, apesar nãoter sido realizado um estudo bem conduzido e bemcontrolado da absorção da vitamina D e de seusmetabólitos, não há provas de deficiência óbvia deabsorção nos lactentes prematuros.

A produção de vitamina D na peleNão temos conhecimento de qualquer estudo sobre aprodução de vitamina D na pele de lactentes e muitomenos em recém-nascidos prematuros. Por razõesóbvias, os recém-nascidos prematuros hospitalizadostêm pouca (ou nenhuma) produção de vitamina D napele e dependem exclusivamente de fonte exógena.

A 25-hidroxilação da vitamina DNos dados previamente discutidos de Hillman [67],Pitgtard [69] ou Delmas [72] foi medida a taxa de 25-(OH)D no soro (em vez da vitamina D) depois deadministrada a vitamina D. Em tais circunstâncias aconcentração de 25-(OH)D refletiria tanto a eficáciada absorção quanto a 25-hidroxilação (menos a quan-tidade que foi submetida a outras hidroxilações oucatabolismo). Assim, tal como discutido antes, nãoacreditamos que estes dados apoiem seja uma absor-ção deficiente, seja a 25-hidroxilação da vitamina D.

1α-hidroxilação de 25-(OH)DNo estudo de Delmas concentrações semelhantes de25-(OH)D em lactentes a termo e prematuros eramacompanhadas de concentrações séricas mais eleva-

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ção de 25-(OH)D no soro e idade gestacional. Cons-tataram aumento significativo de 25-(OH)D no soro àmedida que aumentava a idade gestacional. Havia,contudo, grande dispersão dos valores e tambémneste estudo não foram considerados dieta, estação,raça materna e exposição ao sol. Concluímos dosestudos mencionados que (i) o estado vitamínico-Ddo lactente é afetado principalmente pelo estadovitamínico-D da mãe e (ii) que o impacto de menoridade gestacional sobre as reservas de vitamina D aonascimento não está definido, sendo mínimo, prova-velmente. Outra questão refere-se ao retardo do cres-cimento intra-uterino e se é causa de diminuição dasreservas de vitamina D ao nascimento. Na verdade, osrecém-nascidos pequenos para a idade gestacional(PIG) têm menores concentrações de minerais noosso ao nascimento [71]. No estudo de Minton et al.,lactentes PIG apresentaram concentração média de25-(OH)D no soro, ao nascimento, de 49,2 ng/ml oque não era significativamente diferente dos 40 ng/mldo grupo controle [71].

A absorção intestinal de vitamina DNo trabalho de 1975, Hillman e Haddad afirmaram oseguinte: “Existe a possibilidade de falha na absorçãode vitamina D quando a suplementação administradaoralmente a prematuros não promove o aumento dasconcentrações de 25-hidroxi D no soro”[67]. Umexame cuidadoso desses dados não ratificou estaconclusão. Na verdade, em todos os lactentes, apesarda baixa dose diária de vitamina D de 108 unidades,a concentração sérica de 25-(OH)D aumentou acima(e á vezes muito acima) do nível “raquítico” de 10 ng/ml á idade de um mês.

O estudo mais recente de Pittard et al. [69] confir-ma esses achados. Neste estudo, lactentes prematurosreceberam aleatoriamente de 400 a 800 UI de vitami-na D. Em ambos os grupos os valores séricos de 25-(OH)D foram mantidos acima do nível “raquítico”.Além disso, os lactentes que receberam 800 UI/diaapresentaram valores relativamente elevados, na fai-xa dos 60 ng/ml [69]. Delmas et al. [72] realizaramum estudo com 9 crianças a termo e 10 prematuros[72]. Todos os lactentes receberam diariamente 1000UI de vitamina D3, tendo sido examinadas aos dias 1,5 e 30 de vida. Foram alimentados com leite humanoque contém pouca vitamina D adicional (entre 20 e 80UI/l). Durante um período de 30 dias houve um

das de 1,25-(OH)2D em lactentes prematuros do quenos lactentes a termo [72], indicando capacidade maisdo que adequada de 1α-hidroxilação nos lactentesprematuros. Este aumento na taxa de 1,25-(OH)2Dnos lactentes prematuros também foi observado porCooke et al.[75] ou por Koo et al.[76]. Os valoresmais elevados são encontrados nas crianças comraquitismo [77] e ainda mais nos que têm fraturas [75]ou naqueles com baixa ingestão mineral [76]. Comreposição mineral adequada a concentração de 1,25-(OH)2D no soro voltará prontamente ao normal [77].Assim, não há provas de menor 1α-hidroxilação de25-(OH)D em lactente prematuro. Por outro lado, adeficiência de minerais parece estimular a produçãode 1,25-(OH)2D para aumentar a eficiência da absor-ção intestinal de Ca e P.

Efeitos do 1,25-(OH)2DNum estudo publicado em 1988 Ravid et al. sugeri-ram que recém-nascidos poderiam ter uma resistênciaperiférica ao 1,25-(OH)2D. Linfócitos do sangue docordão foram coletados de 16 lactentes a termo e de 8prematuros e comparados com as células mononu-cleadas de 15 doadores de sangue. O efeito inibidor do1,25-(OH)2D sobre a incorporação da timidina marcadainduzida pelos mitógenos nos recém-nascidos, erasignificativamente menor do que nos adultos masnenhuma diferença foi constatada entre os prematu-ros e os recém-nascidos a termo [78]. Dois comentá-rios sobre este estudo se fazem necessários: 1) não erao osso e tampouco o intestino que estava sendoestudado, mas os linfócitos; 2) sabemos que os linfó-citos do recém-nascido não são maduros. Sua respos-ta aos mitógenos pode ser diferente, independen-temente de qualquer “resistência” à ação do 1,25-(OH)2D.

Três estudos recentes tentaram testar a resposta(calcêmica) dos órgãos terminais ao 1,25-(OH)2D noprematuro. Dr. Chan et al. repartiram aleatoriamente32 prematuros (menos de 37 semanas, peso ao nasci-mento não especificado) em 4 grupos tratados dife-rentemente durante 3 dias; uma redução na concentra-ção do cálcio ionizado produziu-se no grupo placebocom um nadir em 12 a 48 horas; às 48 horas não haviaaumento significativo nos lactentes que recebiam 400UI por dia e nos tratados com 0,05 µg/kg de 1,25-(OH)2D; no entanto, os que receberam 1 mg de 1,25-

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(OH)2D apresentavam uma concentração mais eleva-da de cálcio ionizado em 48 horas [70]. Venkataramanet al., em outro estudo do mesmo grupo administra-ram de modo não aleatório, por via intramuscular,1,25-(OH)2D a 19 prematuros com menos de 32semanas a menos de 14 horas, e às 24 e 48 horas.Independentemente da dose, dava-se a redução docálcio em 24 horas que voltava a aumentar em 72horas [79]. Num terceiro estudo, Koo et al. adminis-traram a prematuros com menos de 1500 g, de formaaleatória, ou 1,25-(OH)2D ou nada. Constataram pro-funda diferença entre o grupo tratado no tocante àcalcemia total desses lactentes; além disso, a taxasérica de osteocalcina (uma das proteínas induzidaspelo 1,25-(OH)2D) aumentou adequadamente no gru-po tratado [80]. Os autores concluem que a hipo-calcemia neonatal dos prematuros é refratária ao1,25-(OH)2D, pois a dose de 4 µg/kg neles utilizadaera 20 vezes maior aos 0,2 µg/kg utilizados no adultopara provocar uma resposta hipercalcêmica [8]. Noentanto, a relação de 20:1 é menos impressionantequando expressa com relação à superfície corporal; naverdade ela se transforma no seguinte: 36 µg/m²contra 8,1 µg/m², ou seja, uma relação de 4,4:1.Finalmente, embora justifiquem-se outros estudos, oconceito de “resistência dos órgãos terminais” ao1,25-(OH)2D permanece não comprovado.

Raquitismo por carência de vitamina Dno prematuro?Na maioria dos prematuros são normais o estadovitamínico-D e o metabolismo dessa vitamina maspermanece a questão relativa aos acometidos porraquitismo: teriam suficiente vitamina D? Macintoshet al. estudaram os 15 sobreviventes de um grupo de29 recém-nascidos com peso de nascimento extrema-mente baixo (<1000 g), todos alimentados com leitehumano não enriquecido; 8 desses 15 prematurosdesenvolveram raquitismo apesar de aportes quotidi-anos de 2000 UI vitamina D2 e de concentraçõesséricas normais ou altas de 25-(OH)D; em 4 dentreeles o raquitismo curou-se espontaneamente e emoutros 4, com o 1α-(OH)D [82]. Koo et al. compara-ram 22 recém-nascidos com baixo peso, raquíticos ecom fraturas com 46 outros com raquitismo mas semfraturas; as concentrações médias de 25-(OH)D no soroeram de 36 ng/ml no primeiros grupo e de 38 ng/ml no

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segundo, completamente dentro dos limites normais;as taxas de 1,25-(OH)2D eram significativamentemais elevadas e as fosfatemias significativamentemenores no grupo sem fraturas [76]. Koo et al.concluiram que o estado vitamínico-D desses lactentesera normal e que a queda da fosfatemia e a elevaçãodas taxas de 1,25-(OH)2D eram indicativas de deficitmineral (particularmente de fósforo) como causa doraquitismo com fraturas [76]. Evans et al., num estu-do bem conduzido, administraram de forma aleatóriaa 81 recém-nascidos com peso de nascimento muitobaixo, seja 400 UI, seja 2000 UI por dia de vitaminaD; depois de 6 semanas nada constataram na avalia-ção radiológica dessas crianças e tampouco na con-centração sérica de osteocalcina - um índice damineralização óssea - mas a taxa de 25-(OH)D encon-trava-se significativamente mais elevada no grupoque recebia 2000 UI por dia [83]. Desses estudostodos concluímos que a carência de vitamina D nãoparece desempenhar papel significativo (se é que temalgum) na osteopenia (ou no raquitismo) da prema-turidade.

Vitamina D e alimentação parenteral total (APT)Um estudo interessante foi publicado por Koo et al.em 1989; 25 prematuros com cerca de 1100 g e 29semanas de idade gestacional, sob alimentaçãoparenteral total, com somente 25 UI por dia de vitami-na D foram repartidos aleatoriamente em dois grupos:um com baixos aportes de Ca (200 mg/l) e P (150 mg/l) e o outro com elevados aportes de Ca (600 mg/l) eP (460 mg/l). Nos dois grupos a concentração de 25-(OH)D manteve-se superior a 10 ng/ml (na verdade,a média foi de 30); constatou-se fosfatemia maisbaixa e taxa de 1,25-(OH)2D mais elevada no grupocom “aportes reduzidos de cálcio e fósforo”, indican-do que neste grupo a carência era mineral mais do quevitamínica-D [84]. Koo et al. também levantaram aquestão da estabilidade da vitamina D administradaatravés de um filtro de perfusão [85]. As condiçõesexperimentais in vivo eram as seguintes: filtro de 0,22microns e tubo plástico de 80 cm de comprimentoentre o sistema de distribuição e o cateter IV; acomparação compreendia 16 pares de amostras desolução para APT coletadas de frascos ou preparados,24 horas mais tarde, para que fosse estudada a estabi-lidade da vitamina D no frasco; 9 amostras foram

assim colhidas no final da perfusão de um lado e deoutro do filtro: constatou-se leve diminuição dasconcentrações de vitamina D no frasco entre 0 e 24horas mas nenhuma diferença entre os valores obtidosa montante ou a jusante do filtro [85].

ConclusãoEm definitivo, parece que o metabolismo da vitaminaD e as necessidades do prematuro deveriam ser estu-dadas de modo mais profundo. Uma frase extraída deum editorial anônimo do jornal Lancet publicado em1987 resume algumas de nossas idéias, sem contradi-zer nossa interpretação dos estudos acima menciona-dos: “A profilaxia regular mesmo com fortes doses devitamina D teve pouco impacto sobre a freqüência doraquitismo (da prematuridade)... Aportes mais eleva-dos de substratos (ou seja, de minerais) são necessá-rios para a maioria dos lactentes. Não cabem trata-mentos sistemáticos com metabólitos da vitaminaD”[86].


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Ácido fólicoAndrew E. Czeizel

Department of Human Genetics and Teratology, National Institute of Hygiene,WHO Collaborating Centre for the Community Control of Hereditary Diseases,

Gyály út 2-6, 1966 Budapest, Hungria

Introdução

A pesquisa das vitaminas geralmente compreendetrês fases: (1) a sua descoberta e o reconhecimento deseu papel na luta contra as deficiências nutricionais;(2) o período de entusiasmo (“as vitaminas são boaspara tudo”) e de ceticismo (“tomar suplementosvitamínicos só torna a urina mais cara”); (3) a idéia deque certas vitaminas podem prevenir doenças crôni-cas. Isto efetivamente foi observado no caso particu-lar do ácido fólico. Inicialmente, o ácido fólico foidescrito como o fator hidrossolúvel de “Wills” (ouvitamina B9), encontrada em um preparado com leve-dura em 1931 [1]. Mais tarde este fator foi isolado dosespinafres e denominado ácido fólico (do latim foliumque significa folha)[2]. Foi utilizado no tratamento daanemia macrocitária particularmente na mulher grá-vida. As mulheres grávidas passaram a receber fre-qüentemente suplementação de ácido fólico “paraque se sintam melhor”. Hoje em dia, o ácido fólicoparece proteger contra certos tipos de câncer [3,4],contra a aterosclerose, particularmente a doençaisquêmica do coração e os acidentes cerebrais [5], econtra certo número de malformações congênitas,principalmente os defeitos de fechamento do tuboneural. Esta revisão é consagrada a essas malformaçõesdo tubo neural.

Os folatos constituem um grupo de compostosheterocíclicos nos quais o ácido pteroico está conju-gado com um ou diversos resíduos de ácido L-glutâmico. Em geral, os termos folatos e ácido fólicosão considerados como sinônimos [6]. Outros utili-zam os folatos para designar os poliglutamatos quesão as formas desta vitamina naturalmente presentes

na alimentação e reservam o termo ácido fólico parao monoglutamato sintético, o ácido pteroilglutâmico.O tetra-hidrofolato (THF) é o composto presente emtodas as formas biologicamente ativas dos folatos,com diferentes substituições nas posições 5 e 10 donúcleo pteridina.

Importância biológica

Os folatos são fatores essenciais em dois processosbiológicos fundamentais [7]. Em primeiro lugar ser-vem de cofator para as enzimas implicadas nabiossíntese dos ADN e ARN. O THF aceita unidadesisoladas de carbono de diversos doadores, principal-mente o carbono 3 da serina para formar um “pool” decofatores intercambiáveis como o 5,10-metilene-THF,o 5,10-metenil-THF e o 10-formil-THF. Enquanto o10-formil-THF cede seu grupo formil a duas dasenzimas da síntese de novo das purinas (guanina eadenina), o 5,10-metilene-THF cede seu grupo C-1 àtimidina sintase que participa da síntese de novo daspirimidinas (timina). As necessidades de folatos au-mentam rapidamente durante as fases de crescimentorápido do embrião. Assim, na falta de folatos, asíntese do ADN é inibida e as células são incapazes defabricar ADN suficiente para a mitose. Isto leva a umcrescimento celular desequilibrado e finalmente àmorte celular.

Em segundo lugar, o grupo metila do 5-metil-THFé utilizado pela metionina sintase, uma enzima depen-dente da vitamina B12 para metilar a homocisteína emmetionina. Os distúrbios da remetilação da homo-cisteína em metionina produzem aumento da taxa de

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Ácido Fólico

homocisteína e a homocisteinemia ou a falta demetionina podem causar distúrbios no desenvolvi-mento fetal. Além disso, a perturbação desse ciclo demetilação resulta na incapacidade da célula emmetilar outros compostos importantes como proteí-nas, lípides e DNA.

Em conclusão, a interrupção da biossíntese doDNA e/ou do ciclo de metilação devido a deficiênciade folatos e/ou a um erro inato do metabolismo doácido fólico podem levar a anomalias do desenvolvi-mento do feto.

Defeitos do fechamento do tubo neural

Cinco defeitos diferentes podem ocorrer no processode fechamento do tubo neural entre o 15º e o 28º diadepois da concepção [8]. A anencefalia, a encefalocelee a mielomeningocele aberta são os tipos principais.Os defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) sãomalformação congênita freqüente (1/1000) e o núme-ro de bebês que são por ela afetados no mundo écalculada em cerca de 400.000 por ano. Todavia,existem variações muito grandes de freqüência se-gundo os países. As taxas mais elevadas (12/1000)foram observadas nos vales onde é minerado o carvãodo País de Gales [9] em contraste com a incidênciamuito menor 1/1000 na costa oeste dos Estados Uni-dos e da Austrália. A incidência de DFTN é de cercade 3 por 1000 nascimentos totais na Hungria [10].

A gravidade dos DFTN e o progresso no seutratamento podem ser ilustrados pelas cinco fases desua história. A anencefalia é uma malformação letalmas até o final da década de 50 a grande maioria dosrecém-nascidos acometidos por formas menos gravesfaleciam pouco tempo depois do nascimento. Duran-te a segunda fase, no correr dos anos 60, uma melhorasubstancial foi obtida graças às intervenções cirúrgi-cas precoces realizadas em todas as crianças portado-ras de spina bifida e encefalocele. Todavia, as seqüe-las mentais ou físicas obscureciam o prognóstico.Numa terceira fase foi feita uma seleção mais rigorosados casos operáveis procurando-se evitar os sofri-mentos inúteis o que constitui uma forma de eutanasiapassiva. A quarta fase, no começo dos anos 80, émarcada pelo rastreamento pré-natal dos DFTN pormeio da ecografia, pela dosagem da α-fetoproteínamaterna e pela amniocentese, às vezes; com efeito, a

ecografia localiza todos os casos de anencefalia en-quanto diagnostica 61% dos casos de spina bifida[11], permitindo a interrupção da gravidez caso seja odesejo dos pais, o que ocorre com mais freqüência.Hoje em dia, a prevenção primária, que constitui aquinta fase da história dessas graves e freqüentesmalformações leva à esperança de que venha a serevitado o maior número delas.

A grande maioria dos casos de DFNT é de origemmultifatorial. O caráter poligênico é demonstradopelo risco de recorrência que chega a ser 10 vezesmais elevado do que na população em geral [10]. Opapel desencadeante dos fatores ambientais é indica-do pelo gradiente da freqüência segundo a classesocial, sendo o DFTN mais freqüente entre famíliaspobres e menos educadas, o que coloca a má nutriçãocomo denominador comum dessas observações.Smithells e cols. [12] haviam observado taxas defolatos e riboflavina eritrocitários e de vitamina Cleucocitária significativamente reduzidas em seismulheres que haviam dado à luz um feto doente.Foram estas observações que levaram Smithells ecols. [13,14] a organizar o primeiro estudo de inter-venção profilática. O grupo constituído compreendia187 mulheres que já haviam tido uma criança enfermae que receberam um preparado multivitamínico(Pregnavit Forte®) contendo 0,36 mg de ácido fólicodurante pelo menos 28 dias antes da concepção até adata que seria a do segundo período menstrual. Ogrupo testemunha era constituído por 320 mulheresnão suplementadas com história semelhante de DFTNprévio. Esta mulheres deram à luz, respectivamente,a 1 (0,5%) e a 18 (5,6%) crianças acometidas porDFTN o que equivale a uma redução de 91% do risco.Todavia, em razão da decisão de um comitê de éticanão foi aplicada, neste estudo, a técnica aleatória. Istolevou o MRC (“Medical Research Council” = Conse-lho para a Pesquisa Médica) britânico a organizar umensaio aleatório, bi-anônimo (duplo-cego), do qualparticiparam sete países, notadamente a Hungria, deonde vieram 43% das participantes. No estudo doMRC foram usados preparados multivitamínicos,suplementos minerais e doses farmacológicas de áci-do fólico (4 mg) [15] na suplementação pericon-cepcional das 593 mulheres que já haviam tido umbebê enfermo, comprovando-se claramente uma re-dução de 72% no risco de recorrência de DFTN.

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Andrew E. Czeizel

A redução na recorrência de DFTN é muito signifi-cativa. No entanto, cerca de 95% desses casos ocor-rem sem que antes houvesse feto ou bebê portador deDFTN. Os primeiros casos dessas malformações cons-tituem, portanto, um problema maior de saúde publi-ca. Por outro lado, as doses farmacológicas de ácidofólico (>1mg) utilizadas para reduzir o risco derecorrência podem ter efeitos deletérios. Portanto,impunha-se o estudo sobre a eficácia das doses fisio-lógicas de ácido fólico. A organização do estudohúngaro de prevenção aos DFTN deriva logicamentedessas premissas.

O ensaio húngaro, aleatório e controlado

O ensaio foi realizado pelo centro de coordenação doprograma húngaro de planejamento familiar [16]. Asmulheres que planejavam uma gravidez (na maioriados casos a primeira) receberam diariamente, de

modo aleatório, ou um preparado multivitamínico(Elevit Pronatal ®) contendo, entre outros, 0,8 mg deácido fólico, ou um oligoelemento mineral à guisa deplacebo. Este tratamento, começado pelo menos 1mês antes da concepção, prosseguiu pelo menos até adata que seria a do segundo período menstrual. Das5.502 mulheres com gravidez confirmada foram ava-liados os bebês nascidos de 5.453 (99,1%) ao final doensaio: 30 de abril de 1993. A análise compreendeugravidezes informativas, ou seja, aquelas das quais sesabia que haviam terminado no curso do segundotrimestre em razão de alguma malformação do feto,por terem resultado em feto nascido morto ou acriança viva. Foram 2471 e 2391 no grupo tratado e nogrupo placebo, respectivamente. Houve 6 casos deDFTN no grupo que recebia o oligoelemento masnenhum no grupo que recebia suplemento multivi-tamínico, uma diferença significativa (p=0,014) se-gundo o teste de Fisher (Tabela I).

Tabela I: Dados finais sobre as gravidezes informativas que resultaram em malformações congênitas (o número demalformações diagnosticadas antes do nascimento que levaram à interrupção da gravidez é indicado entre parentesis).

Malformações isoladasDefeito do fechamento do tubo neuralHidrocefaliaMalformações cardiovascularesFenda palatinaLábio leporinoEstenose do piloroCriptorquidiaHipospadiasAgenesia retalMalformações urinárias obstrutivasTorcicoloLuxação dos quadrisDeformidade do péEncurtamento de um membroPectus excavatumHemangiona crânio-facialHérnia inguinalOutros

Malformações múltiplasSindrome de DownSindromes monogênicasSequência de imobilidade fetalOutros

Totalpor 1000

Tipos de malformaçõescongênitas

Multivitaminas (n=2.471)Ao nascimento

e antesApós o

nascimentoTotal

Oligoelementos (n=2.391)

006040020

1(1)00010305

2224(2)

004002640

00

4012

030

314

0026

00

10042660

10

4012

133

319

224

10

Ao nascimentoe antes

Após onascimento

Total

62

20238

1062

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Ácido Fólico

Os convincentes resultados do estudo do MRCsobre vitaminas situa a origem dos DFNT na carênciade ácido fólico. Os dados bioquímicos, todavia, sãomais favoráveis a uma vitamino-dependência ou seja,um erro inato do metabolismo dos folatos com basegenética mais do que uma deficiência alimentar devitamina [17,18]. Os efeitos sobre o embrião indica-riam um deficit local e a suplementação com ácidofólico promoveria a compensação pelo aumento daconcentração de folatos nos líquidos do meio nummomento crucial do desenvolvimento do tubo neural.O estudo de Kirke e cols.[19], por outro lado, sugere,que a taxa plasmática de vitamina B12 pode represen-tar um fator de risco independente de DFTP. É interes-sante notar, a esse propósito, que a atividade dametionina sintase no ser humano é a única função queé influenciada tanto pela taxa plasmática do ácidofólico quanto da vitamina B12.

Estes achados e hipóteses ainda não podem expli-car totalmente os mecanismos biológicos subjacentesque resultam no efeito protetor da suplementaçãopericoncepcional com preparados multivitamínicos/ácido fólico contra o DFTN. Dois estudos sobre esteassunto merecem ser mencionados. A deficiência demetionina pode ter um certo papel na origem doDFTN tal como sugerido pelas malformações obser-vadas nos embriões de rato em cultura [20]. Ametionina é convertida em S-adenosilmetionina, oúltimo doador de metila e necessário para a metilaçãodo DNA. No segundo estudo Steegers-Theunissen ecols. relataram que 31% das mães que tiveram bebêscom DFTN tinham intolerância à metionina (concen-trações anormalmente elevadas de homocisteína nosoro depois sobrecarga oral de metionina) enquantoapenas 1% das mulheres apresentavam a intolerânciana população em geral; esta intolerância à metioninapoderia ser a conseqüência de um bloqueio daremetilação da homocisteína em metionina. Um maiorconhecimento dos mecanismos envolvidos na dimi-nuição do risco de DFTN pela suplementação multi-vitamínica/ácido fólico deveria permitir com que secompreendesse porque esta suplementação não eli-mina o risco para todas as mulheres. A pesquisatambém deveria possibilitar o rastreamento das mu-lheres sujeitas a esse risco.

Outros efeitos possíveisSão necessários estudos adicionais para avaliar as

conseqüências da generalização da suplementaçãocom multivitaminas/ácido fólico sobre o feto e oestado de saúde das mães. Os resultados do estudohúngaro [16] que trouxe respostas para essa questãoencontram-se aqui resumidos. Foi observado aumen-to de 5% nas taxas de fertilidade [22] e de 50% nasgravidezes múltiplas [23] nas mulheres que haviamrecebido suplementação multivitamínica com rela-ção às que haviam recebido oligoelementos. No en-tanto, a mortalidade in utero, o nascimento de prema-turos ou o baixo peso ao nascimento, a relação dossexos (exceto nas gravidezes múltiplas) não eramdiferentes nos dois grupos [24,25].

A freqüência de malformações congênitas outrasalém das DFTN diagnosticadas durante a gravidez ouao nascimento era significativamente menor no grupocom suplementação multivitamínica do que no outro[26]. Depois de excluídos os casos de DFTN, as taxasdessas malformações diagnosticadas antes e ao nasci-mento eram, respectivamente, de 13,0 e de 22,2 pormil no grupo suplementado com oligoelementos(χ2=5,54; p=0,019) (Tabela I). O efeito das multi-vitaminas sobre a redução da freqüência das mal-formações foi 3,3 vezes maior do que a incidência dosDFTN, reduzindo-se o risco relativo em 0,60 (interva-lo de confiança de 95%: 0,38-0,92). A freqüência daassociação de algumas malformações como, por exem-plo, as malformações conotronculares (p=0,045) edentre elas os defeitos do septo ventricular (2 vs 8;p=0,051) ou a combinação de agenesia renal emalformações obstrutivas do trato urinário (1 vs 8;p=0,019) também era significativamente menor nogrupo suplementado com vitaminas do que nosuplementado com minerais.

Nenhuma diferença significativa entre os dois gru-pos foi observada aos 11 meses de idade no desenvol-vimento somático pós-natal (peso, estatura, períme-tro craniano) e no desenvolvimento mental das crian-ças nascidas após a suplementação [27]. Finalmente,incidência muito reduzida de reações maternas inde-sejáveis foi observada durante a suplementaçãovitamínica e nenhuma diferença entre os dois gruposfoi constatada no ganho de peso das mães durante agravidez [28]. Além disso, os ciclos menstruais forammais regulares (i.e., com variação mais leve) noperíodo pré-concepcional nas mães suplementadascom polivitamínicos [29] e as náuseas e os vômitos

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Andrew E. Czeizel

foram menos freqüentes nesse grupo no início dagravidez, o que pode ser atribuído à presença depiridoxina no preparado vitamínico [28].

Implicações práticas

Nos Estados Unidos, até 1989, os aportes diáriosrecomendados pela Academia Nacional de Ciências(RDA = Recommended Dietary Allowances; ANR =Aportes Nutricionais Recomendados) e os valores dereferência para a rotulagem dos produtos alimentaresestabelecidos pela “Food and Drug Administration”(US RDA) eram idênticos: 0,4 mg/dia para mulheresadultas e 0,8 mg/dia paras as mulheres grávidas elactantes [30]. Todavia, os ANR da Academia Nacio-nal de Ciências dos EUA foram diminuídos em 50% na10ª e última edição [31].

Existem três possibilidades de fornecer quantida-des adequadas de ácido fólico e vitaminas às mulheresem idade de procriar e que desejam engravidar.

Regimes ricos em folatos e outras vitaminasO organismo humano não sintetiza os folatos econseqüentemente, depende totalmente dos aportesalimentares. Os legumes frescos ou supergelados, asfrutas cítricas e seus sucos, o fígado, o pão integral eas leguminosas são as melhores fontes. Todavia, édifícil preencher os aportes recomendados de folatos(e de outros micronutrientes) a partir das fontes ali-mentares naturais somente, durante o período pré-concepcional, tanto mais sabendo-se que as ne-cessidades aumentam durante a gravidez por diferen-tes razões: (i) diminuição da absorção; (ii) aceleraçãode seu catabolismo em p-aminobenzoiglutamato eseus derivados acetilados [32]; aumento das perdasurinárias e (iv) transferências para o feto. Na Hungria,os aportes diário médios de folatos são de 0,16-0,18mg no período pré-concepcional [33], assim comodas mulheres inglesas [34] e americanas [35]. Épreciso dizer que os teores de folatos nos alimentossão extremamente variáveis e que são inativados pelocalor da cocção e pelos raios ultravioletas durante oarmazenamento. O nível de folatos é freqüentementeinadequado durante a gravidez mesmo nos paísesindustrializados em razão de aportes insuficientes e

do aumento das necessidades, sendo que uma rendamais elevada não garante forçosamente um melhorestado vitamínico [36]. Conseqüentemente, é difícilcompreender a recente redução nos aportes recomen-dados pela Academia Nacional de Ciências dos Esta-dos Unidos [3]. Isto explica, sem dúvida, porque certosperitos, tal como Bendich [37]tenham recentementerecomendado a volta às recomendações anteriores.

Suplementação multivitamínica e de ácidofólico sob a forma de cápsulas e comprimidosEste modo de administrar a suplementação e suaposologia suscitam diversas questões. Depois que oestudo do MRC (Medical Research Council) mos-trou, em 1991, que a ingestão de 4 mg de ácido fólicopor dia durante o período periconcepcional reduzia orisco de recorrência dos DFTN [15] os governosamericano [38] e britânico [39] recomendaram que asmulheres em situação de risco recebessem suplemen-tação durante esse período crítico, sob controle médi-co, com doses de 4 ou 5 mg/dia (os preparados com 4mg não existiam no Reino Unido). Muitos de nós,todavia, não aceitaram esta recomendação. Existiam,primeiramente, os estudos de Smithell e cols. [13,14]que mostraram de modo indiscutível que os prepara-dos multivitamínicos contendo 0,36 mg de ácidofólico diminuíam significativamente o risco derecorrência. O ácido fólico adicionado é convertidoem 5-metil-THF que facilmente chega a um nível desaturação. Com doses superiores aparece sempre maisácido fólico não metabolizado na urina; depois deingestão oral de 4 mg, mais de um quarto da dose éencontrada assim, não metabolizada, na urina [40].As doses farmacológicas de ácido fólico (>1 mg))podem, ademais, mascarar manifestações neurológi-cas de uma anemia perniciosa por carência de vitami-na B12, possibilitando a evolução da degeneração docordão espinhal póstero-lateral, da neuropatia ópticae de outras lesões neurológicas [41]. É verdade que aanemia perniciosa é extremamente rara nas mulheresem idade de procriar e que é totalmente curável pelaadministração de vitamina B12. Finalmente, doseselevadas de ácido fólico podem antagonizar drogasanticonvulsivantes nas mulheres epilépticas [42].Portanto, seria mais aconselhável uma suplementaçãomultivitamínica que contivesse uma dose fisiológica

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Ácido Fólico

do que uma dose farmacológica de ácido fólico paraa redução da recorrência de DFTN.

Os resultados do ensaio húngaro demonstraram,em 1992, que um preparado multivitamínico conten-do 0,8 mg de ácido fólico prevenia em mais de 70%a ocorrência do primeiro caso de DFTN [16]. Asobservações de Werler e cols. [43] sugerem, por outrolado, que uma suplementação diária com 0,4 mg deácido fólico (a dose mais freqüente nos preparadosvendidos livremente) durante o período pericon-cepcional reduzia em mais de 60% o risco dos DFTN.Assim, em setembro de 1992, o Serviço de SaúdePública Americano [44] e mais tarde, outras organiza-ções nacionais, recomendaram suplementação gene-ralizada com 0,4 mg de ácido fólico para todas asmulheres envolvidas com baixo risco de DFTN.Talvez seja prematuro limitar a mensagem da SaúdePública à suplementação com o ácido fólico, poistodos os dados sobre a redução do risco da primeiraocorrência foram obtidos com suplementos multivita-mínicos. Por diversas razões de ordem prática, arecomendação de um único suplemento de ácidofólico seria preferível se ficasse patente que o ácidofólico sozinho, em doses fisiológicas, reduz o riscode DFTN. O preço de venda de 0,4 mg de ácidofólico é inferior a 1/10 de um “penny” [37] e qual-quer monoterapia é mais simples do que uma polite-rapia. Além disso, a forma monoglutamato, que éutilizada nos preparados medicamentosos (e para oenriquecimento dos alimentos) tem biodisponibilidademais elevada do que os poliglutamatos de origemalimentar [45].

Na realidade, são três os argumentos em favor dautilização de multivitamínicos e de ácido fólico.Primeiramente, conforme os estudos de intervenção,não existe qualquer prova direta de que uma dosefisiológica de ácido fólico (de 0,4 mg, por exemplo)possa, sozinha, reduzir significativamente a ocorrên-cia de DFTN. O ensaio aleatório foi realizado com 0,8mg de ácido fólico associado a todo um complexovitamínico. Em segundo lugar, outros fatores desem-penham um importante papel no metabolismo doácido fólico. Este e a vitamina B12 estão ambasimplicadas na síntese do ADN. Além disso, outrasinterações vita-mínicas podem ser importantes naredução do risco de DFTN. A vitamina C, porexemplo, pode prevenir a oxidação do THF e contri-

buir para manter o “pool” metabólico dos folatos emseu nível ótimo. O piridoxal-5-fosfato está implicadono metabolismo da metionina, enquanto a cistationinasintase é uma enzima dependente da vitamina B6. Aconjugase do ácido fólico é uma zinco-metaloenzimae a absorção dos poliglutamatos no intestino é pior noscasos de deficit de zinco, de tal sorte que um nívelmedíocre de zinco poderia alterar o metabolismo dosfolatos nutricionais. Muitas pesquisas nutricionaisdocumentaram reduzida ingestão de vitamina C, vita-mina B6 e zinco por mulheres em idade de procriar,especialmente mulheres pobres. Em terceiro lugar, avitamina B12 também pode ser um fator de riscoindependente para DFTN [19] e os preparadosmultivitamínicos que contêm doses farmacológicasde vitamina B12 também podem ajudar a prevenir aanemia perniciosa. Assim, também deve ser conside-rada a inclusão de B12 juntamente com o ácido fólicoem qualquer programa de suplementação ou de enri-quecimento de alimentos para impedir os DFTN.Além disso, os preparados multivitamínicos podemter outros efeitos benéficos tal como a diminuição dosenjôos matinais [28].

O ensaio húngaro mostrou uma aparente proteçãode 100% contra DFTN no grupo suplementado commultivitaminas e ácido fólico incluído embora reco-nhecidamente, os números fossem relativamente pe-quenos. Nos outros centros do “Hungarian OptimalFamily Planning Program” (Programa de Planeja-mento da Família Húngara Ideal) o suplemento deácido fólico periconcepcional (4 mg) foi usado naprevenção da primeira ocorrência de DFTN. Dentre1779 nascimentos de caráter informativo houve so-mente um feto anencefálico quando o número espera-do era de 4,9.

Parece preferível recomendar o uso de preparadomultivitamínico contendo de 0,4 a 0,8 mg de ácidofólico. Assim, a dose diária de ácido fólico será de 0,5a 1 mg no período periconcepcional, ou seja, cerca de0,1 a 0,2 mg a partir das fontes alimentares e 0,4 a 0,8da suplementação. Em nosso programa sugerimosque as mulheres que usam pílulas anticoncepcionaisinterrompam a sua ingestão diária durante os 3 mesesde preparação para a concepção e as substituam porum mutivitamínico que contenha ácido fólico. Isto éespecialmente importante pois os anticoncepcionaisorais reduzem os níveis sangüíneos de folatos [46].

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Andrew E. Czeizel

Enriquecimento dos alimentos

Um dos principais problemas é que somente a metadedas mulheres planejam a gravidez nos Estados Uni-dos e na Hungria. Portanto, deve ser considerada aquestão do enriquecimento de cereais com ácidofólico [47,48] e algumas outras vitaminas [49]. Aadição de B12 em 1981 e ácido fólico em 1987 aoscereais do café-da-manhã fazem parte hoje da dietairlandesa e podem ter contribuído para a queda naincidência de DFTN em Dublin, de 4,7 em 1980, para1,3 por mil [19], sendo que só uma pequena parcelapode ser atribuída à interrupção de gravidezes com-prometidas. No entanto, com relação ao ácido fólico,talvez não seja possível enriquecer os alimentos a umnível que possa oferecer proteção contra DFTN semexpor outros grupos populacionais como os idosos,por exemplo, a um risco de manifestações neurológi-cas devidas à deficiência de vitamina B12. Recomen-da-se, portanto, que todas as três possibilidades acimasejam consideradas paralelamente para garantir op-ções às mulheres que planejam sua gravidez. Real-mente esperamos que estes métodos primários deprevenção não só reduzam os DFTN mas talvezcontribuam para a redução de outras anormalidadescongênitas.


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Vitamina KRüdiger von Kries

Paediatric Hospital, Heinrich Heine University of Düsseldorf,Moorenstrasse 5, D-40225 Düsseldorf, Alemanha

Introdução

A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel. Seu papelna homeostase normal foi reconhecido há cerca de 50anos. Por causa das poucas necessidades e abundantedisponibilidade a partir da dieta normal, a deficiênciade vitamina K é encontrada só muito raramente napopulação em geral. Nos adultos, hemorragias pordeficiência de vitamina K limitam-se quase exclusi-vamente aos pacientes com grave má absorção oucolestase e portanto, a deficiência de vitamina Knunca antes foi vista como uma ameaça maior àsaúde.

Nos recém-nascidos e na primeira infância, toda-via, o suprimento de vitamina K é crítico mesmo paracrianças saudáveis e a deficiência de vitamina K foiidentificada como a principal causa de uma condiçãoclínica descrita há cem anos atrás: a clássica doençahemorrágica do recém-nascido, uma condição que serestringe à primeira semana de vida [1]. A fisio-patologia desta condição, no entanto, só foi totalmen-te esclarecida na década passada. Há cerca de vinteanos foi reconhecida mais uma entidade caracteriza-da por grave hemorragia na primeira infância, causa-da por deficiência de vitamina K.

Uma detalhada e excelente revisão sobre fisiolo-gia, metabolismo e principais funções da vitamina K,escrita por um dos pioneiros na pesquisa sobre essavitamina foi publicada recentemente [2]. Algumaspartes essenciais dessa revisão serão brevemente re-sumidos mas o foco deste trabalho estará no papel quea vitamina K desempenha nos recém-nascidos e nolactente.

A vitamina K ocorre naturalmente sob duas for-mas: a filoquinona (vitamina K1) e numa série de

menaquinonas (vitamina K2). A filoquinona é a vita-mina K encontrada em plantas e é a principal fontenutricional dessa vitamina, enquanto as menaquinonassão sintetizadas por bactérias. As bactérias existentesna flora intestinal fisiológica sintetizam uma série demenaquinonas, principalmente as de 7 a 13. A maioriadessas menaquinonas, todavia, encontram-se firme-mente ligadas às membranas citoplasmáticas da bac-téria e é difícil imaginar que estas menaquinonasaltamente lipofílicas sejam absorvidas do cólon. Istocontrasta com a informação de que as menaquinonasconstituem cerca de 90% das reservas de vitamina Kencontradas no fígado do adulto. Existem boas pro-vas, contudo, de que a reposição hepática dessasmenaquinonas de cadeia longa é muito mais lenta doque a da filoquinona [3,4]. Esta é uma vitamina Kbiologicamente importante enquanto a contribuiçãodas menaquinonas para o suprimento de vitamina Kainda carece de esclarecimento.

A função biológica da vitamina K é a de promovera conversão em γ-carboxiglutamato (Gla) dos resí-duos de glutamato ligados à proteína numa variedadede proteínas encontradas no osso, rins e baço. O papelda γ-carboxilação na ativação (fatores II, VII, IX e X)do sistema de coagulação foi o primeiro a ser reco-nhecido. Tal como foi demonstrado mais recente-mente as proteínas C e S, inibidoras da coagulação,também são vitamino-K dependentes. O papel da γ-carboxilação da osteocalcina - uma proteína óssea -também suscita muito interesse e a deficiência devitamina K também pode estar relacionada com os-teoporose e fraturas nas pessoas idosas [5-9].

As ferramentas diagnósticas para a avaliação doestado vitamínico-K no ser humano foram aperfeiçoa-das nas últimas décadas. Até 1980 o único teste dispo-

30 Anais Nestlé 1996;53:30-36

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Vitamina K

nível para detectar a deficiência de vitamina K era oclássico teste da coagulação para o tempo daprotrombina. A determinação individual dos fatoresda coagulação vitamino-K dependentes era possívelmas não acrescentava muita informação adicional. Oprimeiro marco foi o desenvolvimento das técnicasHPLC para medir concentrações endógenas de vita-mina K [10]. O aperfeiçoamento de técnicas sensíveis(Elisa) para medir os precursores da protrombina não-carboxilados ou só parcialmente carboxilados, tam-bém denominados PIVKA-II (proteína II induzidapela ausência de vitamina K ou por antagonistas)forneceu a oportunidade de investigar a deficiênciasubclínica de vitamina K [11]. O valor diagnóstico dediferentes testes para avaliar a deficiência de vitaminaK na infância foi objeto de recente revisão [12]. Oefeito dos sistemas plasmáticos de transporte sobre asdosagens de vitamina K no soro e sua relação com adisponibilidade de vitamina K para os diferentesórgãos surgiu recentemente como um novo desafiopara todos os que se interessam pela pesquisa sobre avitamina K [13].

Fisiologia do fornecimento de vitamina Kao feto e ao recém-nascido

Fornecimento in uteroOs resultados da dosagem da vitamina K1 no sanguedo cordão e no sangue materno foram publicados pelaprimeira vez em 1981 [10]. A concentração no sanguedo cordão é muito mais baixa do que no sanguematerno. Foi constatado um aumento dose-dependen-te no sangue do cordão depois da administração dedoses farmacológicas de vitamina K à mãe, mas esteaumento só representava uma fração do aumento dataxa de vitamina K1 no plasma materno. A barreiraplacentária explica a escassez das reservas hepáticasde vitamina K no feto e no recém-nascido. As primei-ras determinações das taxas de vitamina K1 e devitamina K2 no fígado fetal devem-se ao grupo do Dr.Shearer [14]. A vitamina K1 pode ser detectada nofígado em concentrações da ordem de 1 a 2 ng/g detecido hepático a partir da 10ª semana de gestação.Concentrações comparáveis (média: 1,3ng/g de te-

cido hepático) foram encontradas em fetos com maisidade (19-27 semanas) e ao nascimento nos nascidosa termo (1 ng/g de fígado). Estes valores só são 1/5 dosencontrados no fígado à idade adulta. Outra observa-ção surpreendente está na ausência de qualquer vestí-gio de menaquinona (vitamina K2) no tecido hepáticofetal. Esta situação contrasta com a do adulto no qualas menaquinonas representam, em concentraçõesmolares, de 75 a 97% da vitamina K total armazenadano fígado.

Período neonatal e primeira infância

As reduzidas reservas de vitamina K depositadasdurante a vida intra-uterina bastam ao feto até onascimento na grande maioria dos casos [15-17]. Ashemorragias precoces por carência de vitamina K (ouseja: as que ocorrem nas primeiras 24 horas) sãoextremamente raras caso a mãe não tenha tomadomedicamentos que interferem com o metabolismo davitamina K [18]. As reservas de vitamina K do recém-nascido, no entanto, esgotam-se rapidamente a nãoser que quantidade suficiente de vitamina K sejafornecida nos primeiros dias de vida.

Os lactentes exclusivamente alimentados ao seiosão os que correm maior risco de deficiência devitamina K durante a primeira semana de vida. Isto seexplica por duas razões: 1) o baixo teor de vitamina Kno leite materno e 2) o processo da lactação quefreqüentemente requer alguns dias para se firmar. Aprimeira razão é, provavelmente, menos importantedo que a segunda. Com efeito, caso um indicador decarência de vitamina K (PIVKA II) seja identificadoem mais de 60% dos recém-nascidos aleitados exclu-sivamente ao seio no 5º ou 6º dia de vida, a média deingestão diária de leite terá sido significativamentemenor nos PIVKA II-positivos do que nos PIVKA II-negativos [19].

Como PIVKA II tem uma meia-vida plasmática demais de 48 horas, sua presença no 5º ou 6º dia de vidareflete uma carência de vitamina K tanto passadaquanto presente. Somente 15% dos recém-nascidosPIVKA II positivos apresentam testes de coagulaçãoanormais no 5º dia de vida. Nos lactentes, os aportesquotidianos de leite materno haviam sido constante-

mente inferiores a 100 ml nos dias precedentes en-quanto haviam sido superiores a 100 ml em pelomenos um dos quatro dias precedentes nos PIVKA IIpositivos mas com testes de coagulação normais.Ingestões diárias de apenas 100 a 200 ml de leitematerno (correspondentes a aportes de vitamina K daordem de 0,1 a 0,2 g/kg) parecem fornecer ao recém-nascido vitamina K suficiente para que tenha umacoagulação normal [19].

Os aportes de vitamina K de lactentes alimentadosexclusivamente ao seio mantêm-se críticos depois doperíodo neonatal; o teor de vitamina K do leite huma-no maduro é de apenas 1-2 g/l [20]. Em compensação,os aportes de lactentes alimentados com mamadeirasão cerca de 20 a 30 vezes maiores, o que explica asconcentrações plasmáticas de vitamina K muito maiselevadas nas crianças nutridas artificialmente [21].

As provas bioquímicas de carência de vitamina Kpodem ser encontradas pelos métodos extremamentesensíveis de detecção do PIVKA II em certo númerode lactentes aleitados ao seio. Os primeiros estudoseuropeus que recorreram a este indicador [22-24]encontraram-no em quase 10% de lactentes nutridosexclusivamente ao seio com idades de 4 a 8 semanas,enquanto que o PIVKA II nunca é encontrado noslactentes alimentados com mamadeira. Estes relatosforam recentemente confirmados [25]. Concentra-ções de PIVKA II superiores a 4 AU/ml foram cons-tatadas no Japão em 0,5% de uma série de mais de5000 recém-nascidos e lactentes de 4 a 6 semanasnutridos exclusivamente ao seio [26]. Com base nasinformações atualmente disponíveis ignora-se se asdiferenças bem conhecidas entre a flora intestinal dascrianças nutridas ao seio (ausência quase total dasbactérias que produzem menaquinonas) e das criançasnutridas artificialmente (abundante flora produtora demenaquinonas) contribuem para os baixos níveis devitamina K nos lactentes aleitados ao seio [27-28].

Teores de vitamina K no leite materno,leite de vaca e fórmula infantilO teor de vitamina K1 no leite materno é muito menordo que no leite de vaca. Empregando métodos HPLCfoi demonstrado que sua concentração no leite mater-no está entre 1,1 e 6,5 g/l, enquanto no leite de vaca éde 2 a 5 vezes maior [20]. O teor de vitamina K no leite

materno varia em função do teor de gordura do leite eda ingestão nutricional de vitamina K pela mãe [29].O teor de vitamina K do leite materno pode seraumentado pela ingestão de preparados com vitaminaK ou ingerindo uma dieta rica em vitamina K [29,30].

O teor de vitamina K do leite de vaca também variaem função da época do ano (maiores concentrações devitamina K no verão e outono) e em função da raça davaca (maior concentração de vitamina K no leite dasvacas das ilhas anglo-normandas do que nas holande-sas). Em compensação, as fórmulas industrializadassão suplementadas com vitamina K e portanto, de ummodo geral, o teor dessa vitamina é constante, situan-do-se entre 30 e 70 g/l dependendo do fabricante e damarca [20].

Hemorragias por deficiência de vitamina Kem recém-nascidos e na primeira infânciaA hemorragia por deficiência de vitamina K queocorre dentro das primeiras 24 horas de vida (hemor-ragia por deficiência precoce de vitamina K) freqüen-temente afeta o sistema nervosos central. Esta síndromemuito rara é observada quase exclusivamente emcrianças cujas mães tomaram drogas como as anticon-vulsivantes durante a gravidez. Para prevenir suamanifestação as mulheres que tomam anticonvulsi-vantes durante a gravidez devem tomar uma suple-mentação de vitamina K durante as duas últimassemanas de gravidez [18].

Os casos clássicos de hemorragia por deficiênciade vitamina K, também chamados de “doença hemor-rágica do recém-nascido” surgem, tipicamente, no 2ºe 4º dias de vida, especialmente em recém-nascidosque só receberam pequenas quantidades de leite ma-terno nesses primeiros dias. Os locais típicos em quese manifesta a hemorragia são o trato gastrintestinal,o umbigo, pele e mucosa nasal. A hemorragia cerebralé rara na forma clássica de deficiência de vitamina K,enquanto a hemorragia depois da circuncisão no pri-meiro dia de vida é comum nas crianças amamentadasao seio que não receberam a vitamina K profilática. Adeficiência de vitamina K em recém-nascidos podeser explicada pela reduzida ingestão de leite particu-larmente em recém-nascidos amamentados ao seio talcomo descrevemos anteriormente.

Depois do período neonatal a hemorragia por de-

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ficiência de vitamina K pode ocorrer em qualqueridade na presença de condições patológicas que impe-dem a absorção dessa vitamina como a fibrose císticae diversas doenças associadas com colestase. Umacondição específica da primeira infância”, a “doençahemorrágica tardia do recém-nascido” no entanto, foidescrita com base em critérios clínicos: hemorragiade lactentes alimentados ao seio na 2ª à 12ª semanasde vida, com incidência superior a 50% de hemorra-gias cerebrais. A hemorragia pode ser o primeirosintoma de uma colestase subjacente que poderá serencontrada em uma proporção substancial de casos.

A etiologia dessa hemorragia tardia do recém-nascido não é bem conhecida. O fato de serem afeta-dos predominantemente lactentes alimentados ao seiosugere um fator alimentar. Tendo em vista a conheci-da variabilidade do teor de vitamina K no leite mater-no, é bem possível que um teor constantemente baixode vitamina K no leite de algumas mães resulte numsuprimento insuficiente de vitamina K. No entanto,investigações sobre o teor de vitamina K tanto no leitede mães cujas crianças tiveram a doença hemorrágicado recém-nascido quanto no de mães testemunhascom crianças mostraram distribuição quase idênticade concentrações de vitamina K no leite de cada grupo[31]. Portanto, uma causa puramente dietética dahemorragia tardia por deficiência de vitamina K pare-ce improvável.

Uma explicação alternativa poderá estar na máabsorção devida à colestase, pois os ácidos biliaressão essenciais para a absorção de vitamina K [32]. Osparâmetros laboratoriais indicativos de colestase po-dem apresentar-se apenas levemente anormais emmuitos lactentes com hemorragia tardia por deficiên-cia de vitamina K [27]. No entanto, a absorção devitamina K pode sofrer uma redução crítica até mes-mo com uma colestase mínima [33].

Maiores necessidades por parte de lactentes aco-metidos por hemorragia tardia por eficiência de vita-mina K seria uma terceira hipótese. Um caso, no qualo nível plasmático de vitamina K1 era normal nomomento da hemorragia foi recentemente descrito[34]. No Vietnam, uma epidemia de hemorragia tar-dia ocorreu depois da introdução de um talco quecontinha vestígios de uma substância semelhante àcumarina [35]. Pouquíssimas crianças têm maioresnecessidades de vitamina K e para essas são necessá-

rias altas doses de vitamina K durante toda a vida paramanter uma homeosatase normal [36,37].

Finalmente, é importante assinalar que nas déca-das de 1970 e 1980 raramente os casos da doençahemorrágica do recém-nascido haviam recebido do-ses profiláticas de vitamina K. Subseqüentes investi-gações epidemiológicas mostraram que a hemorragiatardia por deficiência de vitamina K pode ser preve-nida pela administração parenteral de vitamina K (1mg de vitamina K1 ao nascimento) [38].

Profilaxia parenteral com vitamina Ke câncer na infânciaDuas recentes publicações despertaram preocupa-ções sobre uma possível relação entre a profilaxiaparenteral com a vitamina K e câncer infantil [39,40].A primeira fundamentava-se no “British Birth CohortStudy” de 1970. Neste estudo foi registrado grandenúmero de parâmetros perinatais de crianças nascidasem uma semana de abril de 1970 e estas criançaspassaram a ser observadas durante toda sua vida. Deum conjunto de cerca de 16.000 crianças 34 apre-sentaram diversas formas de câncer à idade de 10anos. Uma comparação entre os fatores perinatais decrianças com câncer e controles apontou um númerosignificativamente maior de profilaxia com vitaminaK entre os casos de câncer do que entre os controles.Depois de ajustes relativos aos fatores confusionais asprobabilidade foram estabelecidas em 2,3. Esta ob-servação, no entanto, não comprovava uma relaçãocausal entre a administração parenteral de vitamina Ke o câncer infantil, pois esta questão não estavaembutida na hipótese a priori. Para testar essa possi-bilidade foi realizado um estudo de casos em Bristol.Inesperadamente a hipótese foi confirmada (relaçãode possibilidade 1,97; intervalo de confiança 1,3-3).

Embora estes resultados não pudessem ser confir-mados em dois grandes estudos subseqüentes [41,42]uma relação potencial entre a profilaxia parenteralcom vitamina K e o câncer infantil não pode serdefinitivamente afastada com os dados atualmentedisponíveis tal como assinalaram muito claramenteFraper e McNinh [43]. Com base na incidência decâncer nos países que utilizam a profilaxia com vita-mina K e nos que não a utilizam e com base nasalterações na incidência de câncer antes e depois da

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introdução geral da profilaxia parenteral com vitami-na K não existem provas de um maior risco devido àadministração parenteral dessa vitamina. Os estudosanalíticos realizados posteriormente também não con-firmaram o efeito inicialmente postulado pelo Prof.Golding. Uma duplicação ou triplicação do risco decâncer em seguida à profilaxia parenteral com vitami-na K parece muito improvável. Um pequeno fator deaumento de 1,2 no risco de câncer, no entanto, nãopode ser excluído. Outros estudos de casos controla-dos sobre esta questão estão atualmente em curso emdiversos países europeus e seus resultados são espera-dos para 1995.

Em virtude da atual incerteza alguns países muda-ram suas recomendações de profilaxia parenteral paraoral (Grã-Bretanha, Alemanha, Austrália e Holanda.A profilaxia oral com vitamina K é recomendada pararecém-nascidos saudáveis. A via de administraçãorecomendada varia em diferentes países: doses diári-as de 25 g na Holanda ou fortes doses repetidas de 0,5g na Grã-Bretanha ou 1 mg na Alemanha (vitaminaK1) ao nascimento, na alta do hospital e à idade de 4-6 semanas [44].

A via oral e a parenteral na administraçãoprofilática de vitamina K são igualmenteeficazes?Existe um número considerável de estudos bioquí-micos e de mensuração de PIVKA II que sugerem queas pequenas doses diárias de vitamina K administra-das a bebês alimentados ao seio são eficazes naprevenção da doença hemorrágica tardia do recém-nascido [45,46]. Doses orais múltiplas de vitamina K(p.ex., 3 x 1 mg na Alemanha) não se mostraram tãoeficazes quanto uma só dose parenteral. Dez casos dehemorragia tardia por deficiência de vitamina K fo-ram observados na Alemanha depois de profilaxiapela via oral no período de abril a setembro de 1993.Com base em investigações anteriores um máximo de5 casos seria esperado durante esse período caso avitamina K tivesse sido administrada pela via parenteral.

Uma vez que é difícil o licenciamento de um prepa-rado com pequenas doses de vitamina K oral na Alema-nha e no Reino Unido, a vitamina K em doses maiorespela via oral parece ser a única opção nesses países. A

dose recomendada para a profilaxia repetida foi au-mentada para 3 x 2 de vitamina K1 na Alemanha. Autilização de preparados micelares de vitamina Kpossivelmente ainda melhore a eficácia de repetidasdoses orais profiláticas de vitamina K, num regime detrês doses. A absorção de vitamina K a partir dessepreparado parece melhor e menos variável em recém-nascidos saudáveis do que a absorção de preparadosconvencionais de vitamina K [48]. O registro dessepreparado de vitamina K para uso geral na profilaxiafoi solicitado em diversos países europeu.

O registro da freqüência de hemorragias por defi-ciência de vitamina K depois da introdução destenovo preparado pode fornecer a prova de que as dosesorais repetidas de vitamina K são equivalentes àadministração da dose única pela via parenteral. Ospais, pelo menos, acolherão a perspectiva de não maisser necessária uma agressão com agulha para que seusbebês saudáveis ultrapassem a primeira infância semcomplicações hemorrágicas.


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aleatoriamente 49 recém-nascidos de peso muito bai-xo (700-1100 g, um grupo particularmente vulnerá-vel) que precisaram de ventilação com 72 horas devida e a eles administraram ou palmitato de retinil ouum placebo, a cada dois dias, por via intramuscular.Não foi constatada diferença alguma na taxa de mor-talidade e a incidência da DBP, as necessidades deoxigênio e as outras complicações da prematuridadenão foram significativamente diferentes entre os doisgrupos. Nenhum desses lactentes apresentou, nummomento qualquer, taxas de retinol que refletissemgrave deficiência (<100 µg/l) e a análise conjunta dosdois grupos não permitiu que se definisse o valorprognóstico do estado vitamínico-A com relação àinstalação de uma DBP. É interessante observar queeste estudo foi interrompido na metade depois de umainvestigação por causa da natureza dolorosa das inje-ções e da ausência de benefícios do tratamento.

As deficiências acentuadas de vitamina A são hojemenos freqüentes nos prematuros em razão do pro-gresso nos cuidados nutricionais. Anteriormente, quase75% do retinol administrado por via venosa perdia-seao longo dos tubos de perfusão, afetando de maneiradesfavorável o fornecimento de vitamina A à criança.O palmitato de retinil e as vitaminas lipossolúveis sãoadministrados sempre mais freqüentemente com so-luções lipídicas injetadas por via venosa, eliminandoas perdas que ocorriam no sistema de perfusão [1].Estas modificações podem ter diminuído o impactopotencial da vitamina A suplementar sobre a doençapulmonar do prematuro pela redução do número derecém-nascidos com grave deficiência de vitamina A.RUSH e cols. [5] também relataram que a administra-ção enteral de vitamina A é eficaz e permite a obten-ção de taxas plasmáticas satisfatórias desde que as

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A vitamina A e o prematuro

Muito do interesse na vitamina A em relação aoprematuro está no seu papel de ajudar a manter aintegridade das membranas epiteliais, especialmenteno pulmão. Na deficiência de retinol, o epitélio datraquéia é substituído por células escamadas com aperda das células ciliadas e das células produtoras demuco. Estas alterações são semelhantes às encontra-das na displasia broncopulmonar (DBP) e especula-sesobre a possibilidade de ser a deficiência de retinol umimportante fator etiológico no desenvolvimento daDBP.

Um recente artigo de revisão de Zachman [1]delineia a fisiologia da transferência transplacentáriado retinol e examina a adequação das reservas fetaisde vitamina A. O retinol acumula-se no fígado fetaldurante a gravidez por um mecanismo de transporteativo através da placenta do complexo retinol-prote-ína transportadora (RBP, para “retinol binding protein”sintetizada no fígado). Apesar dos resultados contra-ditórios parece que as reservas de retinol são signifi-cativamente menores no prematuro do que no recém-nascido a termo ou nas crianças com mais idade. Porisso, uma proporção maior de crianças prematurastêm profundas deficiências de retinol (<0,02 µmoles/g de fígado) ou dispõem de reservas apenas suficien-tes (0,02-0,07 µmoles/g de fígado).

Dois ensaios clínicos aleatórios e controlados,cujos resultados foram publicados no final dos anos80, reforçaram a idéia de que uma suplementação devitamina A poderia reduzir a incidência e a gravidadedas DBP. Nos dois, a morbidade do grupo suple-mentado foi inferior à do grupo placebo [2,3]. Maisrecentemente, PEARSON e cols. [4] subdividiram

Resumos de artigos selecionadosna literatura recente sobre vitaminasna gravidez e na primeira infância

Resumos de artigos selecionados na literatura recente sobre vitaminas na gravidez e na primeira infância

crianças possam ser alimentadas com leite, mas queas injeções intramusculares produzem taxas maiselevadas. Tendo em vista sua natureza dolorosa não sepode afirmar, todavia, que injeções regulares de vita-mina A sejam clinicamente justificadas.

Apesar desses progressos, PEEPLES e cols. [6]acompanharam um conjunto de 67 recém-nascidosprematuros (750-1400 g), alimentados por via enteral,até 93 semanas de idade pós-concepcional (equiva-lente a 1 ano após o termo normal) e constataram apersistência da taxa de retinol baixa e de RBP durantetodo o período. A 33 e 38 semanas de idade pós-concepcional as taxas de retinol e de RBP correla-cionavam-se com maior duração da alimentaçãointravenosa. Enquanto as taxas plasmáticas de retinolaumentavam regularmente do termo até a idade de 9meses, as taxas de RBP estabilizaram-se nas 57 sema-nas de idade pós-concepcional mas permanecerambaixas (<0,95 µmol/l) em um número significativo decasos. Os autores mencionam, mais adiante, que odesenvolvimento ponderal e estatural destes lactentestambém era medíocre e que as hospitalizações fre-qüentes por causa de infeções intercorrentes eram aregra. Outros dados quantitativos são necessáriosneste grupo de crianças “de risco” para constatar se oestado vitamínico-A tem um papel etiológico na mor-bidade subseqüente.


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Aleitamento ao seio e suplementaçãocom vitamina A

A deficiência subclínica de vitamina A é comum emmuitas partes do mundo em desenvolvimento, sendocausa de maior morbidade e mortalidade por doençasinfecciosas do lactente e na primeira infância.STOLTZFUS e cols. [7] suplementaram 153 mãesindonésias em uma observação clínica aleatória ebianônima (duplo-cega) durante 1 a 3 semanas pós-parto com uma única cápsula de vitamina A ouplacebo. A concentração de retinol no leite de mãesque receberam a suplementação era mais elevadaassim como as concentrações de retinol no soro desuas crianças. Este é um meio eficaz e barato deprevenir a deficiência de vitamina A nas populaçõesde mães e lactentes “de risco”.

Referência bibliográfica7. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW, et al. High dose

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Vitaminas na infecção pelo “HIV” e “AIDS”Existem sempre mais provas de que a deficiência decertos micronutrientes específicos pode ter um signi-ficado etiológico tanto no aumento da taxa de trans-missão perinatal do Vírus da imunodeficiência huma-na-1 (“HIV-1”; Human immunodeficiency virus-1)quanto no progresso da “AIDS” (Acquiredimmunodeficiency syndrome). A vitamina A é consi-derada a priori como tendo potencial por causa de seuefeito estimulador sobre o sistema imune. É um dosprincipais fatores na manutenção da integridade dassuperfície das mucosas. Baixos níveis de vitamina Atambém podem contribuir para uma maior carga devírus pelo deficit funcional das células T e B e reduzira transmissão de anticorpos através da placenta. Estu-dos realizados em pacientes adultos com infecçãopelo HIV e AIDS também comprovam o papel das

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vitaminas B6, ácido fólico e B12 na progressão daimunodeficiência e no desenvolvimento de seqüelasneuropatológicas. Até o momento são escassas asinformações relativas aos pacientes pediátricos.

SEMBA e cols. [8] examinaram 179 adultos depen-dentes de drogas intravenosas e encontraram níveis devitamina A<1,05micromoles/l, um nível indicativode deficiência subclínica. Os níveis eram mais baixosnos indivíduos HIV-1 soro-positivos do que nos soro-negativos mas, tanto nos indivíduos infetados quantonos não infetados os níveis mais baixos de vitamina Aassociavam-se a contagem mais baixa de CD4, indi-cação de imunidade celular prejudicada. SEMBA ecols. [9] realizaram subseqüentemente um estudoprospectivo com 567 mulheres grávidas em Malawi,todas soro-positivas para a infecção pelo HIV-1, a fimde verificar as taxas de transmissão da infecção a seusfilhos à idade de 1 ano. Cento e quarenta e seiscrianças morreram no curso do primeiro ano de vida.O seu estado quanto à infecção pelo HIV-1 não foidefinido, mas suas mães tinham as mais baixas taxasséricas de vitamina A registradas no grupo (0,78µmoles/l). Algumas dessas crianças certamente fale-ceram de doenças associadas à AIDS. Dentre aquelascujo estado no tocante ao HIV pôde ser determinadoà idade de 1 ano, 84 (22%) estavam contaminadas. Asmães de lactentes infectados pelo HIV tiveram taxasséricas de vitamina A significativamente mais baixasdurante a gravidez e depois, durante o período deamamentação (0,86 vs 1,07 µmoles/l, p<0,0001). Emuma análise por regressão logística, o estado vitamínicoda mãe e o número de suas células CD4 prediziam,independentemente, a transmissão vertical da infec-ção. O risco relativo de transmissão era de 4,38 paraas taxas séricas de vitamina A<0,70 µmoles/l compa-rado a um risco de referência de 1 para taxas devitamina A>1,40 µmoles/l (intervalo de confiança de95%: 0,12-0,37). Esta relação altamente significativasugere que a vitamina A ou alguma outra variávelnutricional estreitamente ligada a ela, têm papeletiológico importante na transmissão da infecção peloHIV. Um estudo de intervenção é aguardado comimpaciência tendo em vista a facilidade e o baixocusto do tratamento em comparação com outrostratamentos potenciais da infecção pelo HIV.

Num artigo de revisão RALL e MEYDANI [10]ressaltam que toda uma série de funções imunes

dependem da vitamina B6. Esta vitamina desempenhaum papel crítico no metabolismo dos ácidos nucléicose das proteínas e, através de estudos no animal, foidemonstrado que a carência desta vitamina afeta osórgãos linfóides, a imunidade celular e humoral e quea produção de anticorpos sofre alteração, nesta situa-ção. Todas essas funções são importantes na patogeniados distúrbios relativos à AIDS e poderiam talvezdesempenhar um papel na transmissão materno-fetalda infecção. Recentemente, BAUM e cols. [11] iden-tificaram elevada incidência de deficiência de vitami-na B6 nos doentes adultos infectados pelo HIV apesarde aportes alimentares aparentemente suficientes. Aetiologia e o significado dessas constatações não sãoconhecidos mas exigem, com urgência, investigaçõesmais aprofundadas.

Poderia também haver deficiência de vitamina B12e de ácido fólico na infecção pelo HIV e o metabolis-mo dessas vitaminas poderia ser anormal. Poucotrabalho de pesquisa foi realizado com criançasinfectadas e a maioria dos trabalhos em adultos con-siste de relatórios de casos. No entanto, dos dadosdisponíveis temos alguma provas de significativasdeficiências em alguns grupos de pacientes. KIEBURTZe cols. [12] examinaram 64 pacientes adultos encami-nhados a uma clínica neurológica em razão deneuropatia e mielopatia. Dez de 49 pacientes nosquais foi avaliado o estado vitamínico relativo à B12apresentaram metabolismo anormal dessa vitamina.Dentre oito tratados com vitamina B12 cinco apresen-taram melhoras da neuropatia embora sem alteraçãoda mielopatia. Nove apresentaram testes de Schillinganormais, indicando que a má absorção era um dosfatores envolvidos mesmo na ausência de sintomasgastrintestinais. HERBERT [13] também identificoudeficiência de B12 em cerca de 30% dos pacientesportadores de AIDS, concluindo, também, que a máabsorção ocorre mesmo na ausência de sintomasintestinais explícitos. Quanto ao ácido fólico, HABIBIe cols. [14] relatam três casos de crianças com AIDSque apresentavam sintomas neurológicos: dois ti-nham quantidade acentuadamente reduzidas de ácidofólico no fluido cérebro-espinal (CSF) com altosníveis de neopterina nesse fluido (as neopterinas sãouma característica bem conhecida de infecção porvírus e da ativação dos macrófagos e podem antago-nizar o ácido fólico). Estes novos achados requeremulteriores estudos.

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Lactação, vitamina B6 e comportamentodo lactente

Foi demonstrado que a forma ativa da vitamina B6, ofosfato de piridoxal (PLP), é um cofator essencial demuitas funções no sistema nervoso central. Afeta asíntese dos neurotransmissores, a mielinização e asíntese dos aminoácidos. Através de todos esses me-canismos age sobre o comportamento e os proces-sos de aprendizagem e memorização. Certos fenôme-nos convulsivos do lactente (ver mais adiante), poroutro lado, foram a ele imputados. GUILARTE [15]resumiu em uma revisão geral seus efeitos sobre abioquímica cerebral dos neurotransmissores e discu-tiu as várias conseqüências comportamentais dosestados de carência de fosfato de piridoxal.

Uma série de experiências foram realizadas no ratopor GROZIAK e KIRKSEY [16] para estudar os efeitosda deficiência de vitamina B6 sobre o desenvolvimen-to neuronal e das estruturas cerebrais. Estes ratosreceberam um regime padronizado, seja deficiente devitamina B6 administrado durante a gestação, sejadurante a gestação e o período de lactação e aleita-mento. Uma redução significativa no número deneurônios foi uma das conseqüências dessa carência,

enquanto o número de neurônios contraídos e danifi-cados aumentou até 15 vezes. Uma redução no núme-ro dos troncos dendríticos dos neurônios estrelados eda densidade sináptica nas diversas camadas doneocórtex também foi comprovada.

Prosseguindo nessa via, MCCULLOUGH e cols.[17] fizeram recentemente uma série de observaçõessobre os efeitos de aportes marginais de vitamina B6sobre o comportamento dos lactentes e inter-relaçõesmãe-criança. Lactantes egípcias foram estudadas emuma região onde a concentração de vitamina B6 noleite parece menor da encontrada em mulheres ame-ricanas (<500 nmoles/l). Em 69 dessas mulheres taxasreduzidas de fosfato de piridoxal associavam-se apesos de nascimento inferiores, refletindo, como norato, o efeito da menor disponibilidade de PLP sobreo desenvolvimento fetal. O escore de BRAZELTON foiutilizado para avaliar de que forma as crianças podiamser consoladas, a rapidez com que chegavam a umestado de choro e irritabilidade. Relações significati-vas foram comprovadas entre a concentração de B6 noleite dessas mulheres e as respostas desfavoráveisneste sistema de cotação. Um nível marginal de vita-mina B6 também tinha conseqüências sobre as inte-rações com quem cuida da criança sob a forma deausência de resposta às vocalizações, consolo menoseficaz ao sofrimento da criança e maior utilização dosirmãos no cuidar da criança. Tais resultados já deve-riam ser objeto de uma intervenção, administrando-sevitamina B6 ou placebo às mães, de forma bianônimae medindo-se os efeitos deste tratamento sobre o pesode nascimento, o crescimento e as diferentes variáveiscomportamentais do lactente.

Durante os últimos dez anos tornou-se sempremais evidente a existência de um estado de deficiên-cia relativa de vitamina B6 em numerosas comunida-des, como comprovam as concentrações de B6 encon-tradas no leite das lactantes quando comparadas comas recomendações atuais [18]. A suplementação doregime dessas mães com vitamina B6 é um meioeficaz de aumentar os aportes dos recém-nascidosamamentados ao seio [19]. Os efeitos dessa suplemen-tação sobre o crescimento dos lactentes são menosevidentes. No estudo de uma intervenção onde 20mães e seus lactentes foram suplementados comvitamina B6 o ganho ponderal das crianças entre 7 e 28dias correlacionava-se positivamente com os aportes


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de B6 e taxas séricas de fosfato de piridoxal, assimcomo o peso ao nascimento [19]. KANG-YOON e cols.[19] ressaltam, todavia, que apesar de suplementaçãocorreta com B6 e às vezes até “super” correta - certasmães receberam quantidades 10 vezes superiores aosaportes diários recomendados (RDA) - as quantida-des fornecidas ao lactente pelo leite da mãe raramentepreenchiam as recomendações em vigor. Isto aliáslevanta a questão de serem realistas ou não essasrecomendações e se a medida da taxa plasmática defosfato de piridoxal permite avaliar corretamente oestado vitamínico relativo à B6. LEKLEM [20] fezrevisão dos métodos disponíveis para avaliar o estadovitamínico relativo à B6, compreendendo a taxa defosfato de piridoxal e de piridoxal (a forma primáriada B6), a excreção urinária do ácido 4-piridóxico (oprincipal metabólito do metabolismo da B6) e outrosindicadores mais indiretos. Não parece possível, apartir desses dados todos, deduzir quais devem ser osaportes das mulheres lactantes, pois não sabemos seas recomendações devem basear-se sobre as necessi-dades da mãe ou sobre as do bebê amamentadoexclusivamente ao seio, dado que raramente são pre-enchidas as recomendações, mesmo com grandessuplementações à mãe.


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Deficiência de vitamina B12e mães vegetarianas

A vitamina B12 é um cofator essencial da síntese doácido desoxirribonucléico (ADN ou DNA) e do me-tabolismo eritrocitário. A vitamina B12 é tambémcofator enzimático na conversão do metilmalonil-CoA em succinil-CoA. O aumento da excreção urináriade ácido metilmalônico (AMM) constitui, portanto,um indicador simples de um estado de deficiência quefoi utilizado recentemente para verificar se os aportesde crianças alimentadas ao seio eram adequados quan-do as mães seguiam uma estrita dieta vegetariana eexcluem da alimentação todas as fontes de vitaminaB12 como a carne e os produtos lácteos [21]. SPECKERe cols. [22] mostraram, assim, que essas mulheres têmteor menor de vitamina B12 no leite, concomi-tantemente com menor taxa sérica e que seus lactentestêm elevada excreção urinária de AMM.

Numerosos casos de grave deficiência de vitaminaB12 nos lactentes amamentados exclusivamente aoseio por mães vegetarianas foram publicados. KÜHNEe cols. [23] relataram o caso de um lactente de 9 mesescuja mãe há 10 anos excluíra de sua dieta todas asproteínas animais. O desenvolvimento desta criançafoi normal até os 6 meses, quando manifestaram-sefraqueza, atrofia muscular e regressão mental. Asanomalias hematológicas compreendiam pancitopeniae megaloblastose; a excreção urinária de AMM apre-sentava-se acentuadamente aumentada. O tratamentocom a vitamina B12 trouxe rápida melhora clínica ebioquímica, sem deficit neurológico secundário.GRAHAM e cols. [24], contudo, relataram seis casosde carência clinicamente evidente de B12 num períodode 10 anos em crianças amamentadas ao seio de mãesvegetarianas. Estas crianças caracterizavam-se pelairritabilidade, anorexia, falta de ganho ponderal emedíocre crescimento cerebral. O acompanhamentoa longo prazo mostrou deficit intelectual em doisdeles, ressaltando assim as conseqüências eventuaisde uma deficiência de vitamina B12 sobre o desenvol-vimento neurológico posterior.

À medida que cresce a popularidade do vegetaria-nismo no ocidente seria preciso maior atenção para asnecessidades de suplementar mãe e criança com vita-mina B12. MICHAUD e cols. [25] sugeriram o rastrea-mento dos lactentes “de risco” (os lactentes de peitode mães estritamente vegetarianas, por exemplo) pela

busca de AMM na urina para identificar aqueles cujosaportes de vitamina B12 são limitados e para os quaisa suplementação seria recomendada. Uma pesquisarecente com 27 mães vegetarianas lactantes mostrou,no entanto, um nível adequado de B12 nos seus bebês,pois numerosos pais conhecedores da necessidade devitamina B12 suplementar haviam tomado as medidasnecessárias [26]. Não existem informações sobre ascomunidades vegetarianas dos países em desenvolvi-mento onde é improvável que as mulheres tenhamacesso fácil aos suplementos vitamínicos e nem mes-mo que tenham conhecimento dessa necessidade.


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Vitamina C

A vitamina C possui diversas funções importantesque foram muito bem resumidas por GERSHOFF [27].O papel da vitamina C na proteção contras as infec-ções e, indiretamente, na síntese do colágeno, foiexaminado no contexto da ruptura prematura dasmembranas e da infecção amniótica. CASANUEVA ecols. [28] compararam os dados recolhidos de 10mulheres nas quais ocorrera a ruptura prematura dasmembranas com os de 19 testemunhas, excluídas assubmetidas a cesariana. Infelizmente, os anteceden-tes relativos ao tabagismo não foram especificadosembora se saiba que o fumo reduz a taxa da vitamina

C. O nível de vitamina C foi determinado num depó-sito leucocitário - o teor de vitamina C nos leucócitosmodifica-se lentamente e pode ser considerado amedida dos níveis teciduais de vitamina C. Nenhumadessas mulheres apresentava real deficiência de vita-mina C mas a presença de infecção do âmnio e aruptura prematura da membranas (pode haver relaçãocom a síntese do colágeno) associavam-se a taxasmenores de vitamina C, embora os autores não conse-guissem isolar estes dois fatores na análise que fize-ram. Estes resultados são estritamente preliminares.Contudo, são intrigantes e merecem estudos pros-pectivos mais aprofundados abrangendo concepto,avaliação de fatores predisponentes à ruptura precocedas membranas e amnionite, ambas causa freqüentede parto precoce.

VOHRA e cols. [29] examinaram os efeitos dasuplementação com vitamina C sobre o quimiotatismodos neutrófilos de 20 recém-nascidos na metade dosquais suspeitava-se de septicemia e que haviam ini-ciado tratamento com antibióticos. A vitamina Caumentou significativamente o quimiotatismo dosneutrófilos nos dois grupos e os autores vêem umapossível ação da vitamina C nos recém-nascidossuspeitos de septicemia. Assinalam que a vitamina Cmelhora a migração dos neutrófilos quando ocorremsituações de anormalidade da sua função como nasíndrome de Chediak-Higashi, na doença sépticagranulomatosa crônica e na síndrome dos leucócitos“preguiçosos”.

Esta conclusão deve ser acolhida com cautela. Avitamina C, hidrossolúvel, é um importante antioxi-dante de radicais livres. A ceruloplasmina tambémage como importante antioxidante no plasma. Íonsmetálicos livres, especialmente os íons ferrosos, po-dem iniciar lesões oxidativas pela geração de radicaislivres. No soro isto é minimizado pela presença detransferrina e pela ação importante mas pouco conhe-cida da “ferrioxidase” da ceruloplasmina que conver-te ferro ferroso em ferro férrico. Surpreendentemente,GUTTERIDGE [30] mostrou que altos níveis de vita-mina C podem inibir a atividade ferrioxidásica daceruloplasmina impedindo esta conversão. Quandoas concentrações de vitamina C são elevadas e as deceruloplasmina baixas, a vitamina C age como pró-oxidante em vez de antioxidante.

SILVERS e cols. [13] aplicaram esta descoberta


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básica da pesquisa fisiológica ao prematuro. Ativida-de antioxidante do plasma, ácido ascórbico e concen-tração de ceruloplasmina foram medidas no curso dasduas horas seguintes ao nascimento em 49 prematu-ros nascidos depois de 24 a 36 semanas de gestação.Os valores para a ceruloplasmina eram freqüentementemuito baixos, como esperado, mas foram registradosvalores elevados de até 185 micromoles/l para o ácidoascórbico. Tanto a concentração de ácido ascórbicoquanto a relação ascorbato/ceruloplasmina relaciona-vam-se inversamente com a atividade antioxidante doplasma; em outras palavras, níveis maiores de vitami-na C, particularmente em relação com as concentra-ções de ceruloplasmina resultaram em menor ativida-de antioxidante no plasma. Estes resultados foramrelacionados com o desfecho da gravidez nos lactentesestudados. Dos 49 lactentes, os oito que morreramtinham peso de nascimento mais baixo, os maioresníveis de ácido ascórbico, as mais elevadas relaçõesascorbato/ceruloplasmina e menos atividade antioxi-dante no plasma. Esta foi uma observação de estudocom um conjunto relativamente pequeno de lactentes.No entanto, previne contra o uso de suplementos devitamina C para melhorar a função leucocitária emprematuros quando podem ocorrer efeitos colateraispotencialmente prejudiciais, pró-oxidantes, na vigên-cia de altas concentrações.

Outra questão relaciona-se com a ampla variaçãonos níveis de vitamina C nesses lactentes. ARAD ecols. [32] mediram os níveis de ácido ascórbico nolíquido cefalorraquidiano (LCR) de 17 prematuros e13 lactentes a termo. Os níveis são elevados e presu-mivelmente refletem altas concentrações de ácidoascórbico no tecido nervoso, relativamente poupadoem tempos de depleção geral nos tecidos. Estes auto-res demonstraram uma correlação negativa entre osníveis de ácido ascórbico do LCR e do plasma,indicativa da existência de um sistema de transporteativo para o ácido ascórbico através da barreira san-gue-cérebro. ORIOT e cols. [33] avançaram um passoa mais, medindo o ascorbato do LCR nos casos deasfixia neonatal. Eles afirmam que, dado um gradien-te de concentração de 4:1 entre os neurônios e o LCR,para o ácido ascórbico, os níveis no LCR do ácidoascórbico deveriam aumentar significativamente nocaso de lesão cerebral. Dez crianças foram estudadas;dessas, 5 eram portadoras de encefalopatia hipóxica-

isquêmica (EHI) de grau II ou III, das quais 3 falece-ram; em compensação, as 5 crianças com EHI de grauI recuperaram-se totalmente. Os níveis de ácidoascórbico no LCR eram significativamente mais ele-vados (p<0,001) nos lactentes com graus II e III dandoapoio à hipótese por eles aventada. DVIR e cols. [34]também analisaram a questão do ácido ascórbico naasfixia fetal através do exame do sangue do cordão.Em 17 lactentes com sinais de padecimento fetal massem sintomas de EHI (p.ex., anormalidades cárdio-tocográficas e baixo pH no cordão) os níveis de ácidoascórbico eram significativamente maiores do que osmedidos em 21 lactentes com o exame cárdio-toco-gráfico normal. Os autores comentam que mesmo umleve padecimento fetal pode produzir danos neuronaiscom a resultante saída de ácido ascórbico do LCR.Neste caso, a associação entre a morte dos recém-nascidos e as elevadas taxas de ácido ascórbico docu-mentada por SILVERS e cols. [31] poderia refletir umaasfixia subjacente, tendo como conseqüência secun-dária a perda da atividade antioxidante do plasma.


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Anais Nestlé 1996;53:37-47 43

Vitamina E

A importância biológica da vitamina E deve-se, demodo geral, as suas propriedades antioxidantes. Avitamina E (alfa-tocoferol) é o principal antioxidantelipossolúvel não-enzimático do organismo. Encon-tra-se essencialmente ligadas às membranas e é parteintegrante da sua dupla camada lipídica. Pode reagircom o oxigênio derivado dos radicais livres produzi-dos pela oxidação dos ácidos graxos insaturados dosfosfolípides da membrana, transferindo um íon hidro-gênio quando ocorre uma reação peroxidativa emcadeia. A vitamina E então torna-se, ela própria, umradical livre mas, por causa de sua relativa estabilida-de encerra-se a propagação da peroxidação lipídica,sendo minimizados os danos à membrana.

Os prematuros são considerados relativamente de-ficientes de vitamina E ao nascimento por causa dosbaixos teores plasmáticos dessa vitamina. Isto parecedevido, parcialmente, à reduzida permeabilidade daplacenta para os lípides e portanto, também para asvitaminas lipossolúveis. Além disso, o lactente tembaixas concentrações de lipoproteínas de baixa densi-dade (LDL) ao nascimento e por isso, reduzida capa-cidade de transportar vitamina E aos tecidos. Noentanto, enquanto os níveis sérico podem parecerbaixos, a vitamina E encontra-se principalmente liga-da aos tecidos e pode existir em quantidade suficientenas membranas celulares, pelo menos inicialmente.MIYAKE e cols. [35] examinaram a suscetibilidadedas membranas dos glóbulos vermelhos à peroxidaçãono recém-nascido a termo usando como modelo amembrana do glóbulo vermelho desprovida de ferro(um potente pró-oxidante). Os níveis de tocoferoleram semelhantes nas membranas dos glóbulos ver-melhos do cordão, de adultos e da mãe, garantindoproteção efetiva contra a oxidação. Uma vez exauridoo tocoferol, no entanto, a peroxidação desenvolve-senum ritmo mais rápido nas células fetais por causa doelevado teor de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA),ácido araquidônico e ácido docosahexanóico nasmembranas das células neonatais. MINO [36] acreditaque uma combinação de níveis mais baixos detocoferol, altos níveis de PUFA’s nas membranascelulares e exposição aos radicais oxigênio quando daventilação mecânica tornam o prematuro altamentesuscetível ao “stress” oxidativo.


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A retina tem certas características que a tornamparticularmente suscetível aos danos da oxidaçãocomo um abundante suprimento de sangue e umaelevada taxa de metabolismo oxidativo. Além disso,as membranas do segmento externo dos bastonetescontêm pelo menos 65% de PUFA’s, a mais altaconcentração em qualquer tecido. O prematuro tam-bém se desloca de um meio relativamente hipóxicopara outro relativamente rico em oxigênio no nasci-mento, recebendo, freqüentemente, oxigênio suple-mentar por longos períodos de tempo. Presume-seque os danos oxidativos às sensíveis células cônicasmigratórias impedem a formação da vascularizaçãonormal da retina causando a retinopatia da prema-turidade (RDP).

PENN e cols. [37] mantiveram ratos recém-nasci-dos numa atmosfera de oxigênio a 60% durante 14dias. Um significativo grau de obliteração dos vasosda retina foi constatado em comparação com ratosmantidos ao ar ambiente. O α-tocoferol retiniano e oácido ascórbico sofreram redução de 34 e 20% res-pectivamente nos ratos expostos ao oxigênio, suge-rindo o consumo de vitaminas antioxidantes em con-seqüência da exposição ao oxigênio e aos danos pelosradicais livres. Intervenção na dieta materna comadição de vitamina C não reduziu as lesões vascularesna retina mas a suplementação com vitamina E provo-cou aumento no soro dos filhotes o que reduziu a vaso-obliteração retiniana.

Apesar das boas razões teóricas, afirmar que asuplementação com vitamina E previne a RDP é algodifícil de estabelecer na prática. Recentemente, numagrande observação clínica de suplementação de vita-mina E [38], 778 lactentes foram subdivididos, alea-toriamente, para receberem vitamina E profilática ouplacebo. Nenhuma criança com peso >1500g tinhamais do que uma leve RDP e nenhuma teve seqüelascicatriciais (grave retinopatia com descolamento daretina, determinando cegueira). Dos 424 com peso aonascimento <1500 g (lactentes sujeitos ao maior riscode desenvolverem RDP) os que receberam suple-mentação de vitamina E apresentavam menos RDP setratados no curso dos primeiros dias depois do nasci-mento. No entanto, a maioria tinha leve RDP queregredia espontaneamente. Somente 3/208 (suple-mentados) contra 9/216 (placebo) desenvolveramgrave RDP mas a diferença não foi significativa. No

Poucos dados existem sobre os benefícios daprofilaxia pela vitamina E na prevenção da hemorra-gia intraventricular. CHISWICK e cols. realizaram aprimeira observação clínica controlada e aleatóriacom a vitamina E administrada a recém-nascidos,objetivando, especificamente a incidência da hemor-ragia intraventricular e constataram significativa re-dução em crianças suplementadas (intervalo de con-fiança de 95% em 15-36% para o risco diminuído).Numa observação subseqüente cujos resultados fo-ram comparados aos do grupo controle anterior, umainjeção intramuscular única de 20 mg/kg de vitaminaE foi administrada ao grupo tratado. A incidência dehemorragia intraventricular foi novamente menor de10-32% [43]. É possível, no entanto, que a reduçãoocorrida na hemorragia intraventricular no transcor-rer do tempo seja devida a fatores outros além daadministração de vitamina E, como, por exemplo,cuidados obstétricos melhores compreendendo o usode esteróides antenatais. Os autores afirmam que avitamina E captura os radicais livres durante as lesõesisquêmicas, limitando a progressão da doença. LAWe cols. [39] assinalam que a hemorragia intraventricularsozinha, acompanhada de deficit neurológico consi-derável afeta no máximo 3% de recém-nascidos depeso muito baixo. Julgam que, na melhor das hipóte-ses, a vitamina E profilática preveniria esse deficit emno máximo 2,5% das crianças tratadas. Eis que,novamente, tal como na retinopatia da prematuridade(RDP) os benefícios profiláticos da vitamina E pare-cem marginais.

Estudos orientados para a prevenção de lesões pul-monares e displasia bronco-pulmonar (DBP) subse-qüente pela administração profilática de vitamina E aprematuros têm sido decepcionantes. Dois estudosaleatórios nada comprovaram quanto à suplementaçãocom a vitamina E. Isto poderia refletir a complexida-de dos mecanismos patogênicos da doença pulmonarcrônica no recém-nascido compreendendo, entre ou-tros fatores, barotraumatismo, infecção e permanên-cia do ducto arterioso bem como a toxicidade dooxigênio. Além disso, como assinala RUSSELL [44],outros sistemas antioxidantes podem ter importânciaigual na patogênese da DBP (p.ex., o nível de supe-róxido dismutase) nos quais não interfere a terapiapela vitamina E.

A deficiência de vitamina E no recém-nascido


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mesmo trabalho, todavia [38], JOHNSON e cols. com-binaram seus dados em uma meta-análise com 5outras observações clínicas aleatórias sobre a vitami-na E na RDP. Surge então uma pequena mas signifi-cativa redução na RDP grave em decorrência deprofilaxia com a vitamina E. LAW e cols. [39], noentanto, analisaram dados de 7 observações aleatóriase controladas de suplementação de vitamina E (exclu-ído o trabalho de Johnson e cols.) e não constataramqualquer benefício na prevenção de RDP grave. Por-tanto, a questão permanece aberta mas parece claroque é pequeno qualquer benefício oferecido pelaprofilaxia com a vitamina E.

QUINN e cols. [40], ainda baseando-se nos dadosde JOHNSON e cols. [38] analisaram os efeitos daidade gestacional e da idade pós-natal no desenvolvi-mento da retinopatia da prematuridade. Seja qual foro tratamento empreendido, quanto mais prematurasas crianças mais tardiamente desenvolveram RDPpós-natal. O tratamento com a vitamina E retardousignificativamente a eclosão da retinopatia (8,3 con-tra 6,9 semanas pós-natais ou 36,7 contra 37,7 sema-nas de idade concepcional; p<0,01). Os autores afir-mam que o atraso na eclosão da RDP pode conferiruma vantagem clínica, pois, quanto maior a precoci-dade da RDP tanto mais provável que se torne doençagrave e tanto menores as possibilidades de êxito coma crioterapia.

EHRENKRANZ [41] ressalta que o tratamento deprematuros com vitamina E tem seus próprios incon-venientes. A formulação disponível na Europa é pre-parada à base de óleo de oliva e já foi demonstrado queé ineficaz na produção adequada de níveis séricos devitamina E (ITALIAN COLLABORATIVE GROUP) [42].A vitamina E oral, antes usada amplamente, parecepredispor à enterocolite necrotizante por causa dehiperosmolaridade e essa via não mais é recomenda-da. No entanto, o manejo nutricional cuidadoso dorecém-nascido deve incluir provisão fisiológica ade-quada de micronutrientes, compreendendo as vitami-nas. Com isto em mente, EHRENKRANZ [41] reco-menda que os neonatologistas procurem estabelecerníveis séricos de vitamina E de 1-3 mg/dl, respeitadosos limites fisiológicos. Nesses níveis a suplementaçãocom vitamina E nunca foi associada a efeitos adver-sos. Estes níveis podem ser alcançados com seguran-ça mediante doses precoces de vitamina E intramus-cular, ou pela alimentação parenteral ou enteral.

prematuro pode causar anemia hemolítica comtrombocitopenia. ZIPURSKY e cols. [45], no entanto,não conseguiram demonstrar qualquer benefício daprofilaxia com a vitamina E sobre a contagem dehemoglobina e plaquetas embora poucas das criançasnão tratadas desenvolvessem anemia e todos os ali-mentos recebidos por via enteral (inclusive leite ma-terno) contivessem quantidades consideráveis de vi-tamina E. PINHEIRO e cols. [46] fazendo o relatosobre uma observação bianônima e aleatória menor,sobre a suplementação de vitamina E e ferro, tambémnão tiveram sucesso em demonstrar benefícios sobreos parâmetros hematológicos e também não demons-traram qualquer efeito sobre o crescimento do lactente.Aqui aplica-se, novamente, a probabilidade de se terreduzido a incidência genérica da deficiência de vita-mina E graças à melhoria na nutrição neonatal ocor-rida na última década o que constitui, na verdade, umacrítica ao estudo de ZIPURSKY e cols. [45].

Baixos níveis de alfa-1-antitripsina podem predis-por os lactentes afetados a um amplo espectro dedoenças hepáticas. As lesões parecem resultar doefeito tóxico de dejetos oxidados que se originam deproteases parcialmente esgotadas. PITTSCHIELER [47]relata sobre uma grande observação com 800 lactentesdo norte da Itália, heterozigóticos para a deficiênciade alfa-1-antitripsina e que foram identificados atra-vés de um programa de triagem neonatal. Foi admi-nistrada vitamina E pela via oral a um grupo escolhidoaleatoriamente de 400 desses lactentes e todos foramexaminados aos 2 e 5 meses de idade. O comprometi-mento do fígado foi significativamente menor emcrianças suplementadas tal como aferido pela dosa-gem de enzimas hepáticas (AST e ALT) aos 2 mas nãoaos 5 meses de idade no grupo de crianças suplemen-tadas. Aos 2 meses os valores médios da relaçãoplasmática α-tocoferol/colesterol eram de 5,87 (des-vio padrão 1,9) e 7,40 (DP 2,9) em 50 lactentessuplementados e em 50 não suplementados, respecti-vamente. A relação média vitamina E/colesterol em19 heterozigotos MZ portadores de lesões hepáticas,quer tenham sido suplementados quer não, era baixacomparada à média de 81 heterozigotos MZ semacometimento hepático. Estes dados são favoráveis àsuplementação sistemática com vitamina E de todosos lactentes reconhecidamente heterozigóticos ou, naverdade, homozigótico para o deficit de alfa-1-anti-tripsina.


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Deficiência da tiamina e doença neurológicaA deficiência da tiamina foi há muito identificadacomo a causa de (i) beri-beri tropical (insuficiênciacardíaca e neuropatia periférica), da (ii) encefalopatiade Wernicke e psicose de Korsakoff, ambas associa-das ao alcoolismo do adulto. Nestas doenças osglóbulos vermelhos e a tiamina do LCR sofrem acen-tuada depleção. Recentemente, a deficiência de tiaminafoi identificada como a causa de outra doença neuro-lógica, a da ataxia sazonal em nigerianos. Em seguidaao relato de um tratamento com tiamina de uma

mulher grávida e de uma criança de 14 anos realizadocom sucesso, ADAMOLEKUN e cols. (48) publicaramos resultados de uma observação bianônima, contro-lada com placebo, sobre a eficácia da tiamina naataxia sazonal dos nigerianos. Somente 14 pacientesforam estudados, no entanto, todos foram monitoradosintensamente durante 72 horas ao final das quaistodos receberam tiamina suplementar. Os sete quereceberam placebo pioraram durante o período deobservação, enquanto os que receberam tiamina me-lhoraram, com o desaparecimento completo de todosos sinais neurológicos no momento da alta. Esteresultado é altamente significativo e sugere uma agu-da anormalidade bioquímica, embora sem lesão es-trutural do sistema nervoso central.

A deficiência da tiamina não é encontrada só noalcoolismo ou entre aqueles que vivem em regiõestropicais onde as condições de nutrição não são ideais.Uma publicação recente da Austrália [49] descreveum lactente de três meses de idade amamentado aopeito de mãe aborígine portadora da forma menosfreqüente de beri-beri, “Shosin beriberi” (insuficiên-cia cardíaca, vasoconstrição e grave acidose metabó-lica). Não foi possível descobrir a causa da deficiênciade tiamina na mãe. Adicionalmente, SEEAR e cols.[50] descrevem a constatação inesperada de encefa-lopatia de Wernicke num exame post mortem de trêscrianças que morreram após alimentação enteral pro-longada e como isto fez com que avaliassem o estadotiamínico de outros pacientes de alto risco. De 80pacientes tratados em unidades de terapia intensivadurante duas semanas pelo menos, 10% apresenta-vam níveis de tiamina no limite inferior enquanto em4% havia deficiência declarada. Dos 27 pacientesalimentados via gastrostomia, nenhum apresentavadeficiência mas 4 de seis pacientes que recebiamquimioterapia apresentavam evidência bioquímicade deficiência e todos melhoraram com suplementosorais. Concluem que a deficiência de tiamina não éincomum mas freqüentemente não é diagnosticadapor causa da pobreza de sinais clínicos definidos.

Uma vez que a deficiência de tiamina é causa deataxia, dois estudos recentes abordaram o papel datiamina em condições de ataxia não causadas pordeficiência nutricional. POLONI e cols. [51] identifi-caram deficiência de tiamina no sangue e no LCR emadultos com ataxias neuro-degenerativas, muito su-gestivas de transtornos no metabolismo da tiamina. A


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ataxia, todavia, não melhorou quando 10 pacientesreceberam suplementação de tiamina num período deum ano. PEDRAZA e BOTEZ [52] também estudaram59 pacientes com ataxia de Friedreich e atrofiaolivopontocerebelar (AOPC), ambas ataxias heredi-tárias bem caracterizadas. Enquanto os níveis sangüí-neos de tiamina não eram significativamente diferen-tes entre estes dois grupos de pacientes e controles, osníveis de tiamina no LCR encontravam-se diminuí-dos tanto na ataxia de Friedreich quanto na AOPC,novamente indicativos de transtorno no metabolismoda tiamina.

Existem, todavia, problemas metodológicos notocante à avaliação bioquímica do estado tiamínico eisto reflete, de modo geral, nosso limitado conheci-mento sobre o papel da tiamina particularmente nadoença neurológica. Recente trabalho sobre a metodo-logia da mensuração da tiamina no sangue [53] suge-riria que a medida da tiamina leucocitária e do piro-fosfato de tiamina nos glóbulos vermelhos pela utili-zação de HPLC são promissores, sendo indicadoresmais sensíveis dos níveis de tiamina do que a dosagemda transcetolase nos glóbulos vermelhos.

Referências bibliográficas48. Adamolekun B, Adamolekun WE, Sonibare AD, Sofo-

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Agradecimentos:O Comitê Editorial exprime seus profundos agradeci-mentos à Dra. Stella Imong, -”Department of ChildHealth, St. Michael”s Hospital, Bristol” do ReinoUnido - por sua excelente contribuição no preparodesta revisão.


INFORMAÇÃO DESTINADA EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DA SAÚDEIMPRESSO NO BRASIL OA/LN CT.

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vitaminas na gravidez e na primeira infância - … · ou transmitida seja qual for o meio...

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