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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA

MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

RÉGIS SANTANA DE FIGUEIRÊDO

COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA MIDRIÁTICA E DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES DE FENILEFRINA A 2,5% E A 10% EM PACIENTES

DIABÉTICOS SUBMETIDOS A ANGIOGRAFIA FLUORESCEÍNICA

FORTALEZA 2007

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA

MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA




Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Farmacologia Clínica. Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho Co-orientador: Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru

FORTALEZA 2007




Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Farmacologia Clínica.

Aprovada em 16 de julho de 2007.

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho (Orientador) Universidade Federal do Ceará - UFC

Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru (Co-orientador) Universidade Federal do Ceará - UFC

Prof. Dr. Acácio Alves Souza Lima Filho Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP

À minha família, em especial à minha esposa, Lilia, pela compreensão e pelo inestimável apoio.

Aos meus pais, pelo estímulo contínuo às atividades intelectuais.

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho, pela honra de tê-lo como meu

Orientador e pela oportunidade do convívio com um modelo ímpar de organização.

Ao Prof. Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra, pela colaboração na preparação do

protocolo de pesquisa que regeu este trabalho;

Ao Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, meu Co-orientador, pela execução da

análise estatística dos resultados desta pesquisa;

À coordenadora, Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, em nome de quem

agradeço aos demais docentes que colaboraram na condução do curso de Mestrado

em Farmacologia Clínica da UFC;

Aos funcionários da UNIFAC e do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da

UFC, pelo suporte essencial.

Ao laboratório Ophthalmos, pela seriedade com que preparou as amostras de colírio

de fenilefrina, com o rigor acadêmico do mascaramento e com todas as

características que o protocolo exigia. Registre-se aqui: sem ônus algum para os

pesquisadores;

Ao Centrocárdio de Juazeiro do Norte – CE, em especial ao Dr. José Olegário Filho,

por generosamente ter cedido as unidades gravadoras de Holter e por ter executado

a leitura e a análise dos referidos dados.

Aos colegas cardiologistas Elaine, Thales e José Landim, pela ajuda na seleção dos

pacientes.

Aos vários colegas clínicos e diabetólogos que encaminharam pacientes.

Ao Hospital Santo Inácio que cedeu as instalações físicas onde o experimento foi

realizado.

Ao Dr. Antônio Botelho Barroso, meu colega de Mestrado e principal incentivador, e

à respectiva família, pelas inúmeras acolhidas e estadias;

Ao Dr. Hildegardo Antônio Landim Santana, meu colega de Mestrado e cunhado, e à

respectiva família, pela fraternal companhia e pelas estadias.

Aos voluntários envolvidos na pesquisa, pela compreensão e pela participação

espontânea.

Aos meus colegas de Mestrado, pelo agradável e enriquecedor convívio.

Aos meus alunos João Francisco Santana Neto e Davi Almeida, pelo valoroso auxílio

na monitoração dos pacientes.

Às minhas auxiliares de enfermagem, Marlene e Francisca, por possibilitarem a

realização dos exames de angiografia fluoresceínica aos domingos.

“Ao se chegar muito perto da árvore, pode-se perder a noção da floresta”.

Sir William Osler

RESUMO

COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA MIDRIÁTICA E DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES DE FENILEFRINA A 2,5% E A 10% EM PACIENTES DIABÉTICOS SUBMETIDOS A ANGIOGRAFIA FLUORESCEÍNICA. RÉGIS SANTANA DE FIGUEIRÊDO. Dissertação (Mestrado). Programa de Pós-graduação em Farmacologia. Universidade Federal do Ceará. Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho. Co-orientador: Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru. Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, com grupos em paralelo e controle ativo foi conduzido para comparar os efeitos cardiovasculares da solução aquosa de fenilefrina a 2,5% versus a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica, e também para comparar a eficácia dessas soluções na dilatação pupilar. Os voluntários foram atendidos no Hospital Santo Inácio, em Juazeiro do Norte, Ceará, e randomicamente alocados em dois grupos. Os pacientes no grupo A receberam uma gota de proximetacaína a 0,5%, de tropicamida a 1% e de fenilefrina a 2,5% em ambos os olhos, enquanto os do grupo B receberam proximetacaína a 0,5%, tropicamida a 1% e fenilefrina a 10%. A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram mensuradas cinco minutos antes e em vários instantes após a instilação de fenilefrina no fórnice conjuntival ao longo de um período de três horas. As alterações no ritmo cardíaco foram gravadas por uma unidade de Holter em todos os pacientes. A área pupilar foi calculada antes e sessenta minutos após a instilação de fenilefrina. Dos quarenta e três pacientes envolvidos, 22 foram alocados no grupo A e 21, no grupo B. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos na média da pressão arterial sistólica após a instilação de fenilefrina. Essa observação também foi válida para todos os instantes em relação à média da pressão diastólica, menos em um (150 minutos), onde o grupo da fenilefrina a 10% registrou valor mais alto (P = 0,0460). Um aumento significativo na média da pressão arterial (sistólica e diastólica - P < 0,001) foi igualmente verificado no momento da injeção endovenosa de fluoresceína nos dois grupos. Não se observou diferença estatisticamente significante entre os grupos na média da freqüência cardíaca. As mudanças no ritmo cardíaco não se relacionaram com o uso da fenilefrina em qualquer dos grupos. A magnitude da dilatação pupilar sessenta minutos após o uso da fenilefrina não foi diferente entre os grupos. Diante destes resultados, pôde-se concluir que, após uma única instilação, a fenilefrina a 2,5% comparada à fenilefrina a 10% foi igualmente capaz de induzir e de manter adequada midríase em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica. O aumento na pressão arterial que seguiu a injeção de fluoresceína, principal mudança nos parâmetros cardiovasculares analisados, provavelmente não se relacionou diretamente com qualquer das concentrações de fenilefrina usadas. Palavras-chave: Fenilefrina. Fenilefrina – farmacologia. Fenilefrina – efeitos adversos. Angiofluoresceinografia. Midríase. Diabetes Mellitus.

ABSTRACT COMPARISON OF MYDRIATIC EFFICACY AND CARDIOVASCULAR EFFECTS OF 2.5% PHENYLEPHRINE AND 10% PHENYLEPHRINE IN DIABETIC PATIENTS UNDERGOING FLUORESCEIN ANGIOGRAPHY. RÉGIS SANTANA DE FIGUEIRÊDO. Dissertation (Master Degree). Pharmacology Post-Graduation Programme. Federal University of Ceará. Supervisor: Professor Manoel Odorico de Moraes Filho, MD, PhD. Co-supervisor: Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, MD, PhD.

A prospective, randomized, double-blind study with groups in parallel and active control was conducted to compare the cardiovascular effects of aqueous solution of phenylephrine 2.5% versus 10% in diabetic type 2 patients undergoing fluorescein angiography, and also to compare their efficacy on pupillary dilation. The volunteers at the Santo Inácio Hospital, in Juazeiro do Norte, Ceará were randomized into two groups. Patients in group A received one drop of 0.5% proxymetacaine, 1% tropicamide, and 2.5% phenylephrine in both eyes, whereas those in group B received 0.5% proxymetacaine, 1% tropicamide, and 10% phenylephrine. Blood pressure and heart rate were measured five minutes before and several times after phenylephrine eyedrop instillation for a period of three hours. Alterations in cardiac rhythm were recorded by Holter in all patients. Pupil surface was measured before and sixty minutes after phenylephrine instillation. Forty three patients were allocated into 22 patients (group A) and 21 patients (group B). There was no significant difference in the mean systolic blood pressure after phenylephrine instillation between the two groups. This observation was also valid for all but one instant where the mean diastolic blood pressure (150 minutes) was significantly higher in 10% phenylephrine group (P = 0.0460). A significant raise in mean systolic and diastolic blood pressure was registered at the moment of intravenous fluorescein injection in both groups (P < 0.001). No statistically significant difference was detected in the mean heart rate. Changes in cardiac rhythm could not be attributed to phenylephrine in either group. The amount of pupillary dilation at sixty minutes did not differ between the groups. In conclusion, after a single dose instillation, 2.5% phenylephrine compared to 10% phenylephrine was equally able to induce and keep adequate pupil dilation in diabetic type 2 patients undergoing fluorescein angiography. The raise in blood pressure following fluorescein injection was the main change observed in the cardiovascular parameters analyzed and probably did not relate to the use of any phenylephrine concentration.

Keywords: Phenylephrine. Phenylephrine – pharmacology. Phenylephrine – adverse effects. Fluorescein angiography. Mydriasis. Diabetes Mellitus.

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - Estrutura química do cloridrato de (-)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol ................................ 20

FIGURA 2 - Anatomia do segmento anterior do olho (NETTER, 1999) ........................................................................ 21

FIGURA 3 - Histologia da íris (JAGIELLONIAN UNIVERSITY, 2007) ........................................................................ 22

FIGURA 4 - Frascos envasados com fenilefrina para o estudo ao lado da preparação comercialmente disponível no Brasil .................................................................... 31

FIGURA 5 - Materiais utilizados no estudo .................................. 33 FIGURA 6 - Retinógrafo Opto ADS 1.5 utilizado no estudo ......... 34 FIGURA 7 - Evolução temporal da pressão arterial sistólica

mensurada no grupo A ............................................. 38 FIGURA 8 - Evolução temporal da pressão arterial sistólica

mensurada no grupo B ............................................. 39 FIGURA 9 - Pressão arterial sistólica (mmHg) mensurada nos

grupos A e B nos diversos tempos ........................... 42 FIGURA 10 - Variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS) .......... 42 FIGURA 11 - Evolução temporal da pressão arterial diastólica

mensurada no grupo A ............................................. 45 FIGURA 12 - Evolução temporal da pressão arterial diastólica

mensurada no grupo B ............................................. 46 FIGURA 13 - Pressão arterial diastólica (mmHg) mensurada nos

grupos A e B nos diversos tempos ........................... 49 FIGURA 14 - Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD) ....... 49 FIGURA 15 - Evolução temporal da pressão arterial média

calculada para o grupo A .......................................... 52 FIGURA 16 - Evolução temporal da pressão arterial média

calculada para o grupo B .......................................... 53 FIGURA 17 -

Pressão arterial média (mmHg) calculada para os grupos A e B nos diversos tempos ........................... 55

FIGURA 18 - Variação da pressão arterial média (ΔPAM) ............ 55

FIGURA 19 - Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo A ............................................................................... 58

FIGURA 20 - Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo B ............................................................................... 58

FIGURA 21 - Freqüência cardíaca (batimentos/min) verificada nos grupos A e B nos diversos tempos .................... 60

FIGURA 22 - Variação da freqüência cardíaca (ΔFC) ................... 60 FIGURA 23 - Média ± desvio padrão do número de batimentos

cardíacos nos grupos A e B, de acordo com o Holter ........................................................................ 62

FIGURA 24 - Freqüência cardíaca máxima verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter ................................. 62

FIGURA 25 - Freqüência cardíaca mínima verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter ................................. 63

FIGURA 26 - Freqüência cardíaca média verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter ..................................... 63

FIGURA 27 - Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter ........................................................................ 64

FIGURA 28 - Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no Holter ................................................................... 65

FIGURA 29 - Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter ........................................................................ 66

FIGURA 30 - Ocorrências de pausas no Holter ............................. 67 FIGURA 31 - Área pupilar, em mm2, medida antes e após a

instilação dos midriáticos .......................................... 68 FIGURA 32 - Variação na área pupilar, em mm2, antes e após a

instilação dos midriáticos (T60) ................................. 69 FIGURA 33 - Relação entre a pigmentação da íris e a variação

na área pupilar nos grupos A e B ............................. 70

LISTA DE QUADROS

QUADRO 1 - Midríase e cicloplegia induzidas por fenilefrina (PDR, 2000) .............................................................................. 22

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Características da amostra ............................................ 36 TABELA 2 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP)

da PA sistólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ........................................ 37

TABELA 3 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ........................................ 38

TABELA 4 - Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 40

TABELA 5 - Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 41

TABELA 6 - Valores da média e do desvio padrão de ΔPAS ............ 43 TABELA 7 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP)

da PA diastólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ................................... 44

TABELA 8 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ................................... 45

TABELA 9 - Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 47

TABELA 10 - Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 48

TABELA 11 - Valores da média e do desvio padrão de ΔPAD ............ 50 TABELA 12 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP)

da PA média (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ........................................ 51

TABELA 13 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ........................................ 52

TABELA 14 - Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 53

TABELA 15 - Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 54

TABELA 16 - Valores da média e desvio padrão de ΔPAM ................ 56

TABELA 17 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ............. 56

TABELA 18 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ............. 57

TABELA 19 - Comparações entre os valores da freqüência cardíaca verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ..................................................... 59

TABELA 20 - Valores da média e do desvio padrão de ΔFC .............. 61 TABELA 21 - Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter . 64 TABELA 22 - Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no

Holter ............................................................................. 65 TABELA 23 - Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter .... 66 TABELA 24 - Ocorrência de pausas de acordo com o Holter ............. 67

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Δ - Variação

μl - Microlitro

ANOVA - Analisys of variance (análise de variância) Bpm - Batimentos por minuto DL50 - Dose letal média DP - Desvio padrão Et al. - Et alii (e outros) EV - Via endovenosa FC - Freqüência cardíaca HPLC - High-performance liquid chromatography (cromatografia líquida de

alta performance) IM - Via intramuscular IMC - Índice de massa corporal MAO - Monoamino-oxidase mmHg - Milímetros de mercúrio Nm - Nanômetro o C - Graus Celsius PA - Pressão arterial PDR - Physician’s Desk Reference SC - Via subcutânea T - Tempo Tmax - Tempo onde ocorre a máxima concentração sérica

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS ................................................................................ 09 LISTA DE QUADROS .............................................................................. 11 LISTA DE TABELAS ................................................................................ 12 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ................................................... 14

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................... 16

1.1 Farmacologia da Fenilefrina ........................................................... 20

1.1.1 Farmacologia Clínica ...................................................................... 21

1.1.2 Toxicologia ...................................................................................... 24 1.2 Angiografia Fluoresceínica ............................................................. 25 1.3 Relevância e Justificativa ............................................................... 26 2 OBJETIVOS ................................................................................................... 28 2.1 Geral .................................................................................................. 28 2.2 Específicos ....................................................................................... 28 3 MÉTODO ......................................................................................................... 29 3.1 Aspectos Éticos ............................................................................... 29 3.2 Pacientes .......................................................................................... 29 3.3 Delineamento do Estudo ................................................................. 30 3.4 Análise Estatística ........................................................................... 34 4 RESULTADOS ..................................................................................... 36 5 DISCUSSÃO ......................................................................................... 71 6 CONCLUSÃO ....................................................................................... 77 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................... 78 APÊNDICE A – Formulário de relato de caso (CRF) .............................. 83 APÊNDICE B – Termo de consentimento esclarecido para participação na pesquisa .............................................................................................. 101 ANEXO A – Documento comprobatório de aprovação do protocolo de pesquisa pelo Comitê de Ética em Pesquisa - UFC ................................ 103

16

1 INTRODUÇÃO

A realização de muitos dos procedimentos oftálmicos, cirúrgicos ou

diagnósticos, exige, com certa freqüência, a obtenção prévia de midríase

medicamentosa. Com esse propósito, a fenilefrina é amplamente usada com

diferentes concentrações em ambientes ambulatoriais ou hospitalares, de forma

isolada ou em associação com agentes antimuscarínicos de curta duração, como a

tropicamida. Os primeiros estudos sobre o uso ocular do cloridrato de fenilefrina

datam de 1933 e foram publicados por Heath (1936).

Heath e Geiter (1949) publicaram o primeiro relato de efeitos sistêmicos

secundários ao uso tópico ocular de fenilefrina a 10% em um estudo evolvendo 120

indivíduos, reportando-se à possibilidade de conseqüente elevação leve da pressão

arterial (PA) em apenas 2% dos pacientes. McReynolds e colaboradores (1956)

através de um estudo com a participação de 100 pacientes hipertensos, cujas

pupilas foram dilatadas com fenilefrina a 10%, observaram a possibilidade de uma

pequena elevação de 6% na PA (menos do que 10 mmHg).

A partir da década de 1960, surgiram relatos de eventos cardiovasculares

agudos, possivelmente, relacionados ao uso tópico ocular de fenilefrina a 10%.

Esses eventos incluíam crises hipertensivas, infarto agudo do miocárdio, arritmias

cardíacas, cefaléia intensa, hemorragia subconjuntival e parada cardíaca

(LANSCHE, 1966; SOLOSKO & SMITH, 1972; WILENSKY & WOODWARD, 1973;

FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978).

Da década de 1970 em diante, trabalhos comparando a potência do efeito

midriático de diferentes concentrações de fenilefrina foram publicados, mostrando

que não houve diferença estatisticamente significativa entre as concentrações 2,5%

e 10% (HADAD et al., 1970; SMITH et al., 1976). A possibilidade de elevação

significativa e conseqüente da PA, aferida 90 minutos após a instilação da fenilefrina

na superfície ocular, não foi observada com tais concentrações (SMITH et al., 1976).

Brown e colaboradores (1980) avaliaram os efeitos do uso tópico ocular

da solução aquosa de fenilefrina a 10% na PA e na freqüência cardíaca (FC) de 100

indivíduos, tendo como grupo controle 50 pacientes expostos apenas à solução

aquosa de tropicamida a 1%, um antimuscarínico destituído de efeito vasopressor.

Em cada grupo, uma gota de midriático foi instilada em ambos os olhos de cada

participante, em intervalos de 02 minutos por um período total de 04 minutos. As

17

aferições foram realizadas imediatamente antes da instilação de qualquer colírio e

nos tempos 05, 15 e 30 minutos após a última instilação. Os autores chegaram à

conclusão de que não houve diferença estatística significante entre grupos referente

aos efeitos na PA e na FC.

Só a partir de 1985, quando o tempo para obtenção de máxima

concentração sérica (Tmax) de fenilefrina pós-instilação no fórnice conjuntival foi

determinado por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) como sendo

entre 10 e 20 minutos (CHIEN & SCHOENWALD, 1985; KUMAR et al., 1985), é que

a comparação entre os efeitos cardiovasculares secundários ao uso tópico de

diferentes concentrações de fenilefrina para obtenção de midríase adjuvante em

diversos procedimentos oftálmicos passou a ser melhor investigada do ponto de

vista metodológico.

Jennings e Sullivan (1986) conduziram ensaio duplo-cego onde os

pacientes receberam apenas tropicamida a 1%, apenas fenilefrina a 2,5%, uma

combinação das duas drogas ou um placebo. A PA e a FC foram determinadas em

intervalos de 05, 10 e 15 minutos após a instilação no fórnice conjuntival.

Observaram que não houve mudança significativa na PA sistólica ou diastólica em

qualquer dos grupos, notando um leve, porém significante, descenso na FC nos

grupos que receberam fenilefrina a 2,5%.

Em um estudo realizado por Kumar e colaboradores (1985), de caráter

duplo-cego, prospectivo e randomizado, compararam-se a absorção sistêmica e o

efeito na pressão arterial da solução oftálmica aquosa de cloridrato de fenilefrina a

2,5% versus a solução viscosa a 10%, em 24 pacientes submetidos a cirurgia

vitreorretiniana. Concluíram que os níveis plasmáticos foram consistentemente mais

altos para a solução a 10% em 10, 20 e 60 minutos após a instilação conjuntival (P <

0,02). Entretanto, embora observando níveis de pressão arterial sistólica e diastólica

mais altos no grupo que recebeu a solução a 10%, não houve diferença estatística

significante.

Em um outro estudo, realizado com desenho semelhante por Duffin e

colaboradores (1983), com a participação de 44 pacientes, a solução oftálmica

aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% ou a solução viscosa a 10% foram usadas

em pacientes submetidos a cirurgia de catarata. Pôde-se concluir que não houve

diferença significante na elevação média da pressão arterial, porém se observou que

em pacientes com íris mais pigmentada houve uma manutenção mais efetiva da

18

midríase durante o manuseio intra-operatório entre aqueles que receberam a

solução de fenilefrina a 10%.

A potência midriática das soluções aquosas de fenilefrina a 2,5% e a 10%

foi comparada por Tanner e Casswell (1997) em um ensaio prospectivo e

randomizado, do qual participaram 115 pacientes submetidos a facectomia. As

soluções de fenilefrina foram utilizadas quatro vezes, em período de uma hora, em

associação com ciclopentolato a 1%. Os autores concluíram que a concentração de

2,5% foi igualmente capaz de induzir e de manter a midríase em relação à

concentração de 10%, durante a extração da catarata por facoemulsificação ultra-

sônica ou pela técnica extracapsular programada.

Em estudo duplo-cego e randomizado em que 564 pacientes foram

envolvidos, Yospaiboon e colaboradores (2004) compararam a magnitude da

dilatação pupilar induzida por uma única instilação em ambos os olhos de fenilefrina

a 2,5% (271 pacientes) ou a 10% (292 pacientes), ambas as concentrações

associadas à tropicamida a 1%. Também compararam os efeitos na PA e na FC.

Concluíram que a associação de fenilefrina a 10% com tropicamida a 1% foi mais

efetiva com respeito à amplitude da midríase obtida (P < 0,05). Não observaram

diferença significante nas alterações de PA sistólica ou diastólica entre os grupos,

porém, verificaram que a FC média foi mais elevada após o uso da fenilefrina a 10%.

Em pacientes diabéticos, Weiss e colaboradores (1995) verificaram por

meio de um ensaio duplo-cego que não houve diferença na potência midriática entre

as concentrações de fenilefrina 2,5% e 10%. Para tal, 127 pacientes receberam

fenilefrina a 2,5% em cada olho ou fenilefrina a 2,5% em um olho e a 10% no outro

olho ou ainda fenilefrina a 10% nos dois olhos. Tropicamida a 1% foi associada a

todas as combinações.

Hankim e colaboradores (1990) comparando os efeitos na FC e na PA em

200 pacientes submetidos à extração extracapsular da catarata sob anestesia por

neuroléptico ou geral, utilizaram fenilefrina a 2,5% ou a 5% para a obtenção de

midríase pré-operatória. Detectaram um aumento de 1,0 a 5,0 mmHg na média da

PA sistólica ou diastólica entre aqueles que receberam fenilefrina a 2,5%,

comparado com 17,0 a 26,0 mmHg no grupo da concentração a 5%. Um leve

decréscimo na FC de 5,0 a 6,0 batimentos por minuto (bpm) foi igualmente

observado em cada grupo. Concluíram que a menor concentração de fenilefrina é

mais segura, particularmente em pacientes hipertensos.

19

Chin e colaboradores (1994) em estudo prospectivo, randomizado e

duplo-cego, monitoraram PA, FC, traçado eletrocardiográfico e oximetria de 89

pacientes que receberam uma gota de tropicamida a 1% associada a uma gota de

solução salina ou de fenilefrina a 2,5% ou a 10%, em cada olho, no pré-operatório

de cirurgia de catarata. Nos grupos que receberam fenilefrina, documentaram

aumento significativo da PA em pacientes não-hipertensos no início do ato cirúrgico,

em 05, 10, 15 e 20 minutos intra-operatórios e nas primeiras três horas após a

cirurgia. Em pacientes hipertensos também foi notado aumento nos valores de PA,

porém não-significativo. Não houve diferença estatística em relação à PA entre os

grupos que receberam fenilefrina. Alterações na oximetria ou no traçado

eletrocardiográfico sugestivas de isquemia ou de arritmia não foram observadas.

Malhotra e colaboradores (1998) publicaram os resultados de um

experimento duplo-cego, prospectivo e randomizado, com uma amostra de 54

pacientes, que comparou os efeitos cardiovasculares de soluções aquosas de

fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes sem história de doença cardiovascular

submetidos a facectomia. Concluíram que não houve diferença estatisticamente

significante nas alterações detectadas na PA ou na FC entre as concentrações de

fenilefrina utilizadas.

A cirurgia de catarata também foi o procedimento escolhido por Kenawy e

Jabir (2003) para comparar os efeitos sobre a PA das soluções aquosas de

fenilefrina a 2,5% e a 10%. O estudo prospectivo, randomizado e com características

de mascaramento recrutou 53 pacientes submetidos a facoemulsificação ultra-sônica

sob anestesia tópica. Cada participante teve a pupila dilatada com uma gota de

tropicamida a 1%, de diclofenaco sódico a 0,1% e de ciclopentolato a 1%. A

fenilefrina a 2,5% ou a 10% foi utilizada 30 minutos antes da cirurgia em três

aplicações com intervalo de 5 minutos. A PA foi mensurada antes da instilação

ocular da fenilefrina, antes da cirurgia na sala de anestesia e no período pós-

operatório. Os pacientes normotensos do grupo que recebeu fenilefrina a 2,5%

tiveram um aumento médio na PA sistólica de 22 mmHg (P = 0,003). Neste grupo,

todos os pacientes hipertensos exibiram aumento significativo na PA sistólica (P =

0,01) e diastólica (P = 0,009). No grupo que recebeu fenilefrina a 10%, houve um

aumento médio de 34,4 mmHg na PA sistólica (P = 0,001) e de 10,5 mmHg na PA

diastólica (P = 0,077) entre os pacientes normotensos. Já nos hipertensos, detectou-

se um aumento médio na PA sistólica de 22,8 mmHg (P = 0,015) e de 16,8 mmHg,

20

na PA diastólica (P = 0,033). Os autores concluíram que houve aumento médio

significativo na PA sistólica nos dois grupos, máximo entre 10 e 20 minutos após a

instilação da fenilefrina e maior no grupo da concentração 10%.

Ainda hoje, a concentração da solução de fenilefrina recomendada para

obtenção de midríase em procedimentos oftálmicos continua motivo de debate.

1.1 Farmacologia da Fenilefrina

A fenilefrina é uma droga simpaticomimética sintética que difere

quimicamente da epinefrina pela ausência do grupo hidroxila na posição 4 do anel

benzeno (Figura 1) (BRUNTON et al., 2006). O cloridrato de fenilefrina (C9H13NO2.

HCl) é o sal do l-isômero derivado sinteticamente da feniletilamina e tem peso

molecular de 203,67 dáltons. Trata-se de um composto branco, cristalino, não-

higroscópico, prontamente solúvel em água e em álcool e que possui ponto de fusão

entre 138 a 142° C, sendo relativamente estável (HEATH & GEITER, 1949). É um

potente agente alfa1-adrenégico com pouco ou nenhum efeito beta-adrenégico

(KUMAR et al., 1985).

FIGURA 1 – Cloridrato de (-)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol.

O início da ação é observado de 10 a 15 minutos após aplicação de

fenilefrina por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). O efeito é imediato quando

administrada por via endovenosa (EV). A ação dura de 30 minutos a 2 horas por via

IM; de 15 a 30 minutos por via EV e em torno de 1 hora por via SC. A meia-vida

plasmática é de 2,5 horas. Aproximadamente 90% da eliminação se dão pela urina.

A biotransformação ocorre no fígado e no intestino para conjugados fenólicos pela

ação da monoamino-oxidase (MAO) (LACY et al., 2003).

21

1.1.1 Farmacologia Clínica

A fenilefrina é usada por via parenteral ― IM, SC ou EV ― no tratamento

da hipotensão, em insuficiência vascular no choque e em casos selecionados de

taquicardia supraventricular. Pode ser utilizada em anestesia loco-regional como

vasoconstrictor. Outra aplicação clínica é na congestão da mucosa nasal e

nasofaríngea para alívio sintomático (BRUNTON et al., 2006). Nos adultos, a dose

inicial não deve exceder 5,0 mg por via SC ou IM e 0,5 mg, por via EV (LACY et al.,

2003).

Em oftalmologia, embora um efeito hipotensor ocular possa ser detectado

em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, o uso é praticamente restrito como

midriático em determinados procedimentos oftálmicos e em uveítes, por ativação

receptor-dependente do músculo radial da íris (dilatador da pupila) (Figuras 2 e 3).

Entretanto, há um risco de indução de glaucoma agudo de ângulo estreito em

pacientes susceptíveis (POTTER, 1981).

FIGURA 2 – Anatomia do segmento anterior do olho (NETTER, 1999).

22

FIGURA 3 – Histologia da íris (JAGIELLONIAN UNIVERSITY, 2007).

Aplicada no olho, a fenilefrina age localmente como um potente

vasoconstrictor e midriático, exercendo pouco efeito sob a acomodação (HEATH &

GEITER, 1949). As características dos efeitos midriático e cicloplégico produzidos

por duas concentrações do cloridrato de fenilefrina estão mostradas no Quadro 1.

Concentração da

solução (%)

Midríase máxima

(minutos)

Duração da

midríase (horas)

Paralisia da

acomodação

2,5 15-60 3 traço

10 10-60 6 leve

QUADRO 1 – Midríase e cicloplegia induzidas por fenilefrina (PDR, 2000).

A absorção sistêmica de quantidades suficientes de fenilefrina através dos

vasos conjuntivais e episclerais, assim como ao nível da mucosa nasal e oral, pode

levar ao surgimento de efeitos alfa-adrenérgicos sistêmicos, incluindo elevação da

pressão arterial que pode ser seguida de bradicardia reflexa. O Tmax da fenilefrina

se encontra entre 10 e 20 minutos após a instilação no fórnice conjuntival (CHIEN &

SCHOENWALD, 1985; KUMAR et al., 1985).

23

O modo preconizado para uso tópico ocular da fenilefrina é de uma gota

do colírio diretamente instilada no fórnice conjuntival 30 a 60 minutos antes do

procedimento oftálmico a ser realizado: diagnóstico ou cirúrgico. Se for necessário, a

instilação pode ser repetida, devendo-se evitar mais do que uma aplicação por olho

por hora (FRAUNFELDER & MEYER, 1985; PDR, 2000). O uso de um anestésico

local previamente reduz a ardência causada pela solução de cloridrato de fenilefrina

(LYLE & BOBIER, 1977; APT & HENRICK, 1980; GHOSE et al., 2001).

Acima de 10% dos pacientes se queixam de ardência transitória após a

aplicação de fenilefrina na superfície ocular. Entre 1 e 10% relatam: cefaléia frontal

ou holocraniana, visão embaçada, fotofobia ou lacrimejamento (LACY et al., 2003).

Casos raros de reações cardiovasculares sérias, incluindo arritmias

ventriculares, infarto agudo do miocárdio e hemorragia subaracnóidea têm sido

reportados após o uso da solução oftálmica a 10% de fenilefrina e, possivelmente,

também a 2,5%, principalmente, em pacientes com doença cardiovascular pré-

existente (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; FRAUNFELDER & MEYER, 1985).

Doses excedentes de fenilefrina ou a aplicação em olhos ou anexos

oculares cirurgicamente manipulados ou traumatizados bem como o uso em

pacientes com hipossecreção lacrimal ou durante anestesia podem levar à absorção

de quantidades suficientes para produzir uma resposta vasopressora sistêmica (LAI,

1989; FRAUNFELDER et al., 2002).

Uma elevação significativa da pressão arterial, embora rara, tem sido

reportada após a instilação conjuntival de doses recomendadas da solução de

fenilefrina 10% (única disponível comercialmente neste país). Cuidado, pois, deve-se

ter com a administração desta solução em pacientes com hipertensão, diabetes

insulino-dependente, hipertireoidismo, arteriosclerose generalizada ou doença

cardiovascular (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; FRAUNFELDER & MEYER,

1985).

O uso da solução oftálmica de fenilefrina a 10% deve ser evitado em

infantes menores de um ano (BORROMEO-MCGRAIL et al., 1973). Se necessário,

deve-se dar preferência à solução a 2,5% (não-disponível comercialmente neste

país). Recomenda-se cautela, entretanto, especialmente em crianças de baixo peso

(ROSALES et al., 1981).

Não se sabe se a fenilefrina é excretada no leite; como muitas drogas o

são, deve haver cautela na administração em lactantes (PDR, 2000). A ausência de

24

riscos na gravidez ainda não foi estabelecida (PDR, 2000). Em idosos, há relatos de

picos hipertensivos (WILENSKY & WOODWARD, 1973) e a solução de fenilefrina a

10% deve, sempre que possível, ser evitada (LACY et al., 2003).

As contra-indicações ao uso de fenilefrina incluem feocromocitoma,

hipertensão arterial grave, hipersensibilidade à droga, glaucoma de ângulo estreito,

pancreatite aguda, hepatite, trombose vascular periférica ou mesentérica, doença

miocárdica, insuficiência coronariana grave, recém-nascidos de baixo peso (inclusive

na concentração 2,5%), aneurisma cerebral, arteriosclerose grave (FRAUNFELDER

& MEYER, 1985; LACY et al., 2003) e hipotensão ortostática idiopática

(ROBERTSON, 1979).

A administração simultânea de fenilefrina ou até 21 dias após o uso de

inibidores da MAO requer cuidadosa supervisão e ajustes de dosagens, pois

exacerbação dos efeitos adrenérgicos pode ocorrer. Há relatos de que o uso

simultâneo da solução oftálmica de fenilefrina a 10% com beta-bloqueadores tem

causado crise hipertensiva aguda e, em um caso, ruptura de aneurisma cerebral

congênito (PDR, 2000). O efeito de agentes adrenérgicos sobre a pressão arterial

também pode ser potencializado por antidepressivos tricíclicos. Em pacientes sob

tratamento com guanetidina ou agentes bloqueadores adrenérgicos sistêmicos pode

ocorrer reversão rápida do efeito midriático (PDR, 2000). O uso tópico concomitante

em pacientes atropinizados pode potencializar o efeito hipertensivo e induzir

taquicardia especialmente em infantes (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978;

FRAUNFELDER & MEYER, 1985; TAKATA, 1989).

1.1.2 Toxicologia Há raros relatos associando o uso tópico ocular de fenilefrina 10% com

sérios eventos cardiovasculares, incluindo arritmias ventriculares e infarto agudo do

miocárdio (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978). Esses episódios, alguns fatais,

ocorreram, na maioria, em pacientes idosos com doença cardiovascular pré-

existente (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; WESLEY, 1983). Em adultos jovens, a

dose limite segura é de 1,5 mg por via EV e de 10 mg por via SC (FRAUNFELDER &

SCAFIDI, 1978). Os sintomas de superdosagem incluem vômitos, hipertensão

arterial, palpitação, parestesia e extra-sístoles ventriculares (LACY et al., 2003). O

25

tratamento é de suporte e, em casos extremos, fentolamina por via endovenosa

pode ser usada (LACY et al., 2003).

A dose letal média (DL50) oral da fenilefrina em ratos é de 350 mg/kg e no

camundongo, de 120 mg/kg (PDR, 2000). Nenhum estudo foi até então conduzido

para avaliar o potencial carcinogênico, mutagênico ou de interferência na fertilidade.

Também não há relatos de estudos em mulheres gestantes. A fenilefrina tem fator

de risco “C” na gravidez (PDR, 2000).

1.2 Angiografia Fluoresceínica

A fluoresceína, também chamada de resorcinolftaleína, uranina ou

amarelo de uranina, resulta da interação do ácido anidrido ftálico com o resorcinol

em uma solução alcalina de sal sódico (C20H10O5Na2). É de coloração laranja-

avermelhada, possui baixo peso molecular (362,27 dáltons) e apresenta alta

solubilidade em água. Integra o grupo das substâncias chamadas fluorescentes, isto

é, capazes de emitir luz visível (em outro comprimento de onda) enquanto expostas

diretamente a luzes de menor comprimento de onda. Em outras palavras, se exposta

à luz de comprimento de onda entre 465-490 nm (azul), a fluoresceína absorve

energia que instabiliza sua molécula. A reestabilização é feita pelo retorno dos seus

elétrons para seus níveis energéticos prévios, obtida pela liberação de energia

luminosa. A energia é liberada, sob a forma de luz visível, em um comprimento de

onda maior (verde), entre 520-530 nm (lei de Stokes) (VILELA et al., 2005).

Uma vez na corrente sangüínea, a fluoresceína se liga (80%) à albumina,

às globulinas e, em menor grau, às hemácias, sendo os 20% livres responsáveis

pela fluorescência emitida. É eliminada quase que integralmente nas primeiras 24

horas pelos rins e pelo fígado, mas traços residuais podem ser detectados até sete

dias após a administração. Uma dose de 500 mg é obtida após a injeção de 5,0 ml

de fluoresceína a 10% ou de 2,5 ml de fluoresceína a 20%. A substância deve ser

injetada rapidamente (4-6 segundos), em bolo, através de um butterfly 19, 21 ou 23,

em veia periférica, tradicionalmente a basílica mediana (cubital) (VILELA et al.,

2005).

Após 8-10 segundos da injeção periférica, a fluoresceína alcança o

destino no plano coróideo, quando se iniciam os registros. As imagens podem ser

26

capturadas em filmes ou direto em sistema digital. Em média, o exame todo dura de

5 a 10 minutos e, eventualmente, emprega-se o recurso de imagens tardias.

A incidência de complicações relacionadas à angiografia fluoresceínica é

de aproximadamente 5%, sendo 35 vezes mais prováveis nos casos com história

prévia (KWITEROVICH et al., 1991). Vômitos e náuseas representam de 1-15%

dessas complicações, seguidos por urticária (1,2%); síncope (0,29%); tromboflebite,

febre e necrose no sítio da injeção (0,05-0,13%); problemas respiratórios (0,02%);

problemas cardíacos (0,01%); convulsões (0,007%) e morte (0,00045%) (YANNUZZI

et al., 1986). Essas reações adversas não têm mecanismo único. As hipóteses

incluem participação vasovagal, reação alérgica de hipersensibilidade imediata,

liberação de histamina sem base alérgica, contaminantes do frasco-ampola,

descarga medular relacionada com a ansiedade, efeito vasoespástico tóxico direto,

efeito paralelo dos midriáticos e, por fim, a combinação desses fatores (YANNUZZI

et al., 1986).

As principais aplicações da angiografia fluoresceínica residem na análise

hemodinâmica dos fluxos coróideo, papilar e retiniano, na verificação do estado do

epitélio pigmentado da retina, na localização e no diagnóstico de foco(s) e de

anomalia(s) da fluorescência normal. Esses aspectos são válidos também para o

seguimento de várias doenças do segmento posterior do olho, dentre elas, a

retinopatia diabética. Para obtenção de uma angiografia fluoresceínica com boa

qualidade técnica, uma midríase satisfatória é imprescindível (VILELA et al., 2005;

JOHNSON et al., 2006). Especialmente nos pacientes diabéticos, o uso da fenilefrina

associada à tropicamida é recomendável, visto que a pupila de grande parte dos

diabéticos dilata precariamente com o antimuscarínico apenas (HUBER et al., 1985).

1.3 Relevância e justificativa

Motivados pela observação de efeitos cardiovasculares adversos,

supostamente, ligados ao uso tópico de solução oftálmica de fenilefrina a 10% em

pacientes da própria prática médica, procurou-se fazer uma consulta informal a

diversos serviços do meio oftalmológico, em diferentes regiões do Brasil, podendo

constatar a falta de critérios para o emprego do colírio de fenilefrina a 10%, incluindo

dose, intervalo entre instilações no fórnice conjuntival, análise prévia de contra-

27

indicações formais, monitoração de efeitos colaterais e possíveis interações

medicamentosas.

Sabidamente, os pacientes diabéticos são candidatos naturais a vários

procedimentos que requerem dilatação pupilar, dentre eles a angiografia

fluoresceínica. Também são potenciais portadores de micro e macroangiopatias

(STRATTON et al. 2000; STEVENS et al., 2001; DE LUCCIA, 2003; STEVENS et al.,

2004), portanto reais beneficiários de um regime mais seguro para o emprego de

solução ocular de fenilefrina.

Para melhor observar alterações de parâmetros como PA, ritmo e FC é

que se selecionou uma amostra de pacientes diabéticos do tipo 2 com indicação

para realização de angiografia fluoresceínica, com o objetivo de se poder propor um

esquema de uso racional para esse midriático e vasoconstrictor.

28

2 OBJETIVOS

2.1 Geral

Verificar a eficácia midriática e os efeitos cardiovasculares do uso tópico

ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5%, comparada à solução a

10%, em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica.

2.2 Específicos

Investigar alterações na pressão arterial diastólica, sistólica e média

provocadas pelo uso tópico ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a

2,5% e a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia

fluoresceínica. Avaliar o efeito da administração tópica ocular de solução aquosa de

cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% na freqüência cardíaca de pacientes

diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica. Verificar a ocorrência, no Holter, de pausas, de alterações do segmento

ST e de atividade ectópica ventricular ou supraventricular, após o uso ocular de

solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes diabéticos

do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica. Comparar a intensidade da midríase induzida por solução aquosa de

cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2,

submetidos a angiografia fluoresceínica.

29

3 MÉTODO

3.1 Aspectos éticos

Depois de elaborado protocolo de pesquisa clínica de acordo com os

padrões estabelecidos pelo ICH-GCP Harmonized Tripartite Guideline for Good

Clinical Practice (1996), este foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da

Universidade Federal do Ceará – COMEPE, sendo aprovado por estar em

conformidade com as diretrizes e normas regulamentadas para pesquisa envolvendo

seres humanos na Resolução nº 196/96 e 251/97 do Conselho Nacional de Saúde -

Ministério da Saúde e de acordo com a Declaração de Helsinque (1965) e as

revisões de Tokyo (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), Somerset Oeste

(1996) e Edimburgo (2000) (BRASIL, 1996, 1997) (Anexo A).

3.2 Pacientes

Para o estudo, foram selecionados 43 pacientes de um total de 69

voluntários, no Serviço de Oftalmologia do Hospital Santo Inácio, em Juazeiro do

Norte, Ceará, entre dezembro de 2004 e setembro de 2005. Os voluntários eram de

ambos os sexos, diabéticos do tipo 2 e com idade acima de 40 anos. Foram

selecionados aqueles com índice de massa corporal entre 20 e 30 kg/m2 e que, após

exame oftalmológico completo, preenchiam critérios clínicos de indicação para

angiografia fluoresceínica em ambos os olhos. Na avaliação inicial de cada

candidato, foram incluídos a história médica pregressa e o uso de medicações

sistêmicas ou tópicas, as quais foram, regularmente, mantidas (Apêndice A). Um

eletrocardiograma pré-estudo foi realizado em cada voluntário. Todos os

participantes receberam informações pertinentes ao estudo e por concordarem com

os princípios adotados, livremente, assinaram o termo de consentimento (Apêndice

B).

Foram excluídos do estudo os candidatos com registros ambulatoriais

consistentes com hipertensão arterial descontrolada (estágio 2: PA sistólica ≥ 160

mmHg ou PA distólica ≥ 100 mmHg). Também foram excluídos aqueles portadores

de infarto agudo do miocárdio prévio, angina, arritmia cardíaca (extrassistolia

supraventricular e ventricular), freqüência cardíaca abaixo de 50 batimentos por

30

minuto, uso de inibidores da MAO, doença cerebrovascular, aneurisma cerebral, uso

de medicação regular considerada clinicamente significante para a não-seleção na

semana que precedeu o início do estudo e história de hospitalização por qualquer

motivo nas seis semanas antecedentes à participação na pesquisa.

3.3 Delineamento do estudo

O estudo obedeceu ao caráter duplo-cego e foi delineado de forma que os

pacientes fossem randomicamente selecionados pelo método de permutações em

blocos. Para tanto, utilizaram-se 11 blocos de 4 pacientes com as 6 permutações

possíveis para dois tratamentos. Assim, a cada quatro pacientes que aceitavam

participar do estudo, dois eram sorteados para terem as pupilas dilatadas com

fenilefrina a 2,5% (grupo A) e os outros dois, com fenilefrina a 10% (grupo B)

(ARMITAGE & BERRY, 1994).

Dos 43 pacientes voluntários envolvidos, 22 foram alocados no grupa A e

21, no grupo B.

A seguinte técnica de dilatação pupilar foi empregada em todos os

pacientes:

1°. Instilação de 1 gota de proximetacaína a 0,5% (Anestalcon® - Alcon

Laboratórios do Brasil Ltda., São Paulo, Brasil) em cada olho;

2º. Intervalo de 2 minutos;

3º. Instilação de 1 gota de tropicamida a 1% (Mydriacyl 1%® - Alcon

Laboratórios do Brasil Ltda., São Paulo, Brasil) em cada olho;

4º. Intervalo de 10 minutos;

5º. Instilação de 1 gota de fenilefrina a 2,5% ou a 10% em cada olho (Laboratório

Ophthalmos, São Paulo, Brasil).

Na preparação das amostras dos colírios de fenilefrina, cuidado foi

tomado para que o mesmo tipo frasco que contém a preparação comercialmente

disponível no Brasil (Allergan Fenilefrina 10% ®) fosse envasado com as soluções

utilizadas neste estudo (Figura 4).

31

FIGURA 4 – Frascos envasados com fenilefrina para o estudo ao lado da preparação comercialmente disponível no Brasil.

No momento da instilação de qualquer colírio, o frasco foi mantido na

posição mais vertical possível, de maneira a padronizar o volume da gota de

fenilefrina dispensada (30 µl). Assim, no grupo A, cada paciente recebeu uma dose

de fenilefrina de 1,5 mg e, no grupo B, de 6,0 mg.

A monitoração do ritmo cardíaco foi feita por 3 horas, de forma contínua,

através de Holter (Dynamics 3000 – Cardio Sistemas, São Paulo, Brasil) (Figura 5),

iniciando-se antes da instilação de qualquer colírio. As informações originadas

incluíram número de batimentos cardíacos e a freqüência cardíaca máxima, mínima

e média no período avaliado (pouco mais de 3h). Também foram registradas

atividades ectópicas (ventriculares e supraventriculares), alterações no segmento ST

e pausas. Foram excluídos dos resultados os exames com mais de 25% de artefatos

e, obviamente, aqueles em que não houve registro por falha na unidade gravadora

ou mau contato em eletrodos, reconhecidos problemas do método.

Os valores da PA (sistólica e diastólica) e da FC (bpm) foram obtidos por

meio de registros digitais (Dyna- Klock – I.E.M., Stolberg, Alemanha) (Figura 5),

iniciando-se cinco minutos antes da instilação da fenilefrina (TP5) e,

consecutivamente, nos tempos: zero (T0 - instilação da fenilefrina), de 5 em 5

minutos nos primeiros trinta minutos (T5, T10, T15, T20, T25 e T30), de 15 em 15 até a

32

primeira hora (T45 e T60) e de 30 em 30 minutos até completar 3 horas da instilação

da fenilefrina (T90, T120, T150 e T180). As aferições foram feitas em pulso direito, com o

aparelho sendo mantido no mesmo nível do precórdio em todos os pacientes.

Os valores da PA média foram calculados através da fórmula: PA média =

[PA diastólica + 1/3 (PA sistólica – PA diastólica)].

A variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS) nos tempos T10, T15, T20

(ocasião teórica do Tmax da fenilefrina) e no tempo correspondente à injeção

endovenosa de fluoresceína (TI) foi calculada em função da PAS medida em T0,

definida como a PAS basal, conforme a seguinte expressão:

100.)(

)()(

0

0

TPASTPASTPAS

PAS i −=Δ

onde PAS(Ti) denota a PAS mensurada em um dado instante Ti (T10, T15, T20, TI) e

PAS(T0) corresponde à PAS verificada em T0.

Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD):

100.)(

)()(

0

0

TPADTPADTPAD

PAD i −=Δ

Variação da pressão arterial média (ΔPAM):

100.)(

)()(

0

0

TPAMTPAMTPAM

PAM i −=Δ

Variação da freqüência cardíaca (ΔFC):

100.)(

)()(

0

0

TFCTFCTFC

FC i −=Δ

33

FIGURA 5 – Materiais utilizados no estudo.

Os pacientes foram mantidos acomodados confortavelmente em cadeira,

em sala com ar condicionado (23 - 25°C). A injeção endovenosa de 2,5 ml de

fluoresceína a 20% (Laboratório Ophthalmos, São Paulo, Brasil) e a realização dos

registros angiográficos ocorreram no mínimo e, sempre que possível, aos 60 minutos

após a instilação de fenilefrina no fórnice conjuntival. Quando a injeção de

fluoresceína não coincidiu com o tempo 60 minutos (T60), foram obtidos registros da

PA e da FC no momento da injeção, o que, invariavelmente, ocorreu poucos minutos

após o T60. Embora originalmente não fazendo parte do protocolo, registros também

passaram a ser consistentemente obtidos no instante da punção venosa (TP) a partir

de certo momento durante o ensaio, para um melhor julgamento de picos

observados nesses parâmetros no instante da injeção do corante (TI).

As outras variáveis avaliadas incluíram a pigmentação da íris (leve,

moderada e intensa) e a área pupilar (mm2) pré e pós-midríase, esta calculada pelo

software do retinógrafo utilizado para os registros angiográficos (ADS 1.5 – Opto,

São Paulo, Brasil) (Figura 6), a partir de fotografia do segmento anterior do olho.

Para tal medida, a intensidade de iluminação e a distância para focalização do

segmento anterior foram pré-fixadas e utilizadas como padrão em todas as

fotografias. Após obtenção da foto, a função para cálculo de área foi selecionada e

34

oito pontos foram manualmente dispostos no bordo pupilar, nas posições cardinais,

servindo como referência para a área desejada.

A variação na área pupilar (ΔAP) no tempo T60, em mm2, foi calculada em

função da área pupilar pré-instilação de midriáticos (APPré), conforme a seguinte

expressão: ΔAP = AP(T60) – APPré.

FIGURA 6 – Retinógrafo Opto ADS 1.5 utilizado no estudo.

3.4 Análise estatística

As variáveis quantitativas foram, inicialmente, analisadas pelo teste de

Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade da distribuição. A estatística

descritiva compreendeu o cálculo da média e do desvio padrão (DP) para as

variáveis onde a normalidade foi constatada, ou da mediana e do intervalo

interquartil (percentil 25; percentil 75) para as variáveis não-paramétricas.

Comparações entre os grupos A e B foram feitas mediante o uso do teste t para

variáveis não-emparelhadas (dados normais) ou do teste U de Mann-Whitney (dados

não-paramétricos). O teste t para variáveis emparelhadas foi usado para comparar

os valores da área pupilar, em um mesmo grupo, antes e após a aplicação da

fenilefrina. Na avaliação de variáveis como freqüência cardíaca e pressão arterial

(diastólica, sistólica e média), utilizou-se a análise de variância (ANOVA) com

medidas repetidas para verificar diferenças entre os tempos, em um mesmo grupo, e

35

o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos tempos. Para

identificar diferenças na área pupilar entre os graus de pigmentação da íris em um

mesmo grupo, foi usada a análise de variância (ANOVA), seguida pelo teste de

Tukey para comparações múltiplas entre os diversos graus de pigmentação.

As variáveis qualitativas foram analisadas pelo teste exato de Fisher.

Em todos os casos, estabeleceu-se em 0,05 (5%) a probabilidade α do

erro tipo I (nível de significância).

Os dados foram analisados pelo software estatístico GraphPad Prism®

versão 4.03 para Windows® (GraphPad Software, San Diego, California, EUA).

Para o cálculo do tamanho da amostra, utilizou-se o software PASS –

Power Analysis and Sample Size (NCSS, Kaysville, USA, 2005), tomando-se como

base a variável variação da área pupilar, isto é, a diferença entre a área pupilar

medida após a instilação do midriático (T60) e aquela mensurada antes da instilação.

Deseja-se mostrar que o efeito midriático da fenilefrina a 2,5% (grupo A) não é

inferior ao da fenilefrina a 10% (grupo B), tratando-se, pois, de estudo de não-

inferioridade. Para tanto, definiu-se como margem de não-inferioridade o valor de 5

mm2, ou seja, a diferença na área pupilar entre os grupos A (teste) e B (referência)

deve superior a -5 mm2. Tal valor denota a diferença clinicamente tolerável entre os

tratamentos teste e referência (grau de inferioridade). Estabeleceu-se ainda em 5% a

probabilidade α do erro tipo I (nível de significância do teste). O desvio padrão, por

sua vez, foi estimado em 6 mm2. Assim, considerando um poder do estudo de 80%,

o tamanho da amostra foi calculado em 19 pacientes em cada grupo. Aumentando-

se o poder do estudo para 85%, o tamanho da amostra deveria aumentar para 22

pacientes em cada grupo.

36

4 RESULTADOS As características dos participantes em cada grupo referentes à idade, ao

gênero, aos dados antropométricos, ao uso de beta-bloqueador e/ou de insulina e ao

número de medicamentos anti-hipertensivos estão relacionadas na Tabela 1. Não

foram constatadas diferenças estatisticamente significantes na análise dessas

características entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%, em todos os

parâmetros analisados.

TABELA 1 – Características da amostra.

Característica Grupo A Grupo B

Tamanho da amostra 22 21

Idade (anos)1 59,36 ± 8,04 59,95 ± 10,42

Gênero M = 11/22 (50%) F = 11/22 (50%)

M = 11/21 (52,38%) F = 10/21 (47,62%)

Peso (kg)1 64,32 ± 8,18 66,26 ± 12,40

Altura (cm)1 159,00 ± 8,53 159,43 ± 7,68

IMC (kg/m2)1 25,42 ± 2,41 25,84 ± 2,87

Insulina 10/22 (45,45%) 5/21 (23,81%)

Beta-bloqueador 2/22 (9,09%) 2/21 (9,52%)

Insulina + Beta-bloqueador 1/22 (4,54%) 1/21 (4,76%)

Número de anti-hipertensivos2 0,50 (0,00 a 2,00) 1,00 (1,00 a 2,00)

1. Média ± desvio padrão. 2. Mediana e intervalo interquartil. M: masculino; F: feminino. IMC: índice de massa corporal

Os valores da PA sistólica (em mmHg) obtidos nos dois grupos (valor

mínino, valor máximo, média e DP), em cada tempo pré-estabelecido, estão

demonstrados nas Tabelas 2 e 3. As Figuras 7 e 8 exibem o comportamento

temporal da PA sistólica nos grupos A e B, respectivamente.

37

TABELA 2 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos. Tempo (minutos) Valor Mínimo Valor Máximo Média DP

05 pré-instilação 106 231 155,32 28,72

Zero = instilação 116 230 153,18 26,85

05 120 234 150,95 26,3410 112 209 148,32 25,7915 113 232 151,32 28,4920 114 231 146,55 28,01 25 110 232 144,95 26,8230 110 183 144,45 20,5445 115 190 142,14 19,6360 107 242 168,72 37,78Punção venosa* 139 221 170,69 24,81

Injeção fluoresceína EV

145 242 183,14 26,09

90 106 164 140,68 18,67 120 109 203 140,18 20,93 150 95 202 137,95 22,74 180 116 210 146,32 23,10 * Dados coletados em apenas 13 dos 22 pacientes

38

TABELA 3 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos. Tempo (minutos)

Valor Mínimo Valor Máximo Média DP

05 pré-instilação

108 195 150,48 24,35

Zero = instilação

108 193 147,52 22,38

05 97 190 146,14 25,4210 111 185 145,95 21,8215 110 197 146,62 23,8720 113 201 148,86 26,0925 112 218 147,33 26,29 30 102 215 146,62 27,0845 104 201 148,67 25,2660 124 241 166,05 30,48Punção venosa*

123 234 159,09 31,91

Injeção fluoresceína EV#

118 233 174,70 26,52

90 107 197 148,38 20,45120 105 191 144,14 23,26150 108 197 142,48 23,40 180 103 190 146,76 22,21* Dados coletados em apenas 11 dos 21 pacientes # Dados coletados em apenas 20 dos 21 pacientes

0102030405060708090

100110120130140150160170180190200210

TP5 T0 T5 T10 T15 T20 T25 T30 T45 T60 T90 T120 T150 T180

Pres

são

arte

rial

sis

tólic

a (m

mH

g)

FIGURA 7 – Evolução temporal da pressão arterial sistólica mensurada no grupo A. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A.

39

0102030405060708090

100110120130140150160170180190200210


Pres

são

arte

rial

sis

tólic

a (m

mH

g)

FIGURA 8 – Evolução temporal da pressão arterial sistólica mensurada no grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B.

No grupo A (Figura 7), utilizando-se a análise de variância com medidas

repetidas para verificar diferenças entre os tempos no mesmo grupo (ANOVA: F =

6,884; P < 0,0001) e o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos

tempos, verificaram-se, no T60, os maiores valores de PA sistólica após a instilação

da fenilefrina (valores de P < 0,05). Nessa análise, não foram incluídos os dados

obtidos no momento da punção e da injeção de fluoresceína EV, pois esses

registros não foram documentados em todos os pacientes. Os valores significantes

de P pelo teste de comparações múltiplas de Tukey para os dados de PA sistólica no

grupo A estão expressos na Tabela 4.

40

TABELA 4 – Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey

Tempos (minutos) Valor de P (significantes)

05 pré- instilação > 90 < 0,05 05 pré- instilação > 120 < 0,05 05 pré- instilação > 150 < 0,01 Zero < 60 < 0,05 Zero > 150 < 0,05 05 < 60 < 0,01 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,01 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

No grupo B (Figura 8), através da análise de variância com medidas



tempos, verificaram-se, no T60, os maiores valores de PA sistólica durante todo o

período de monitoração (valores de P < 0,001). A Tabela 5 expressa os valores de P

que se mostraram significantes para essas comparações no grupo B.

No tempo correspondente à punção venosa, houve registro dos valores

de PA e FC em apenas 13 dos 22 pacientes no grupo A e em 11 dos 21, no grupo B.

Em um paciente no grupo B não foi injetada a fluoresceína EV por significativa

resposta vagal, com hipotensão e lipotimia após a punção venosa. Por esse motivo,

os valores correspondentes a esses tempos não foram incluídos na análise do

comportamento temporal da PA dentro do mesmo grupo.

41

TABELA 5 – Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey Tempos (minutos) Valor de P

(significantes) 05 pré- instilação < 60 < 0,001 Zero < 60 < 0,001 05 < 60 < 0,001 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,001 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

Optando por excluir o paciente do grupo B no qual não se injetou a

fluoresceína e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois

grupos no instante TI, considerado um T60 corrigido, pôde-se observar no grupo A

que os maiores valores de PA sistólica ocorreram no instante TI (ANOVA: F =

14,750; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90,

T120, T150, T180: P < 0,001). A mesma observação também foi válida considerando

apenas os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F = 12,740; P < 0,0001 e teste de

Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001).

A Figura 9 mostra a comparação dos dados da PA sistólica (mmHg)

aferida nos grupos A e B nos diversos tempos. Os dados são expressos como média

e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram

constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível

de significância de 5%.

A variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS), em termos percentuais,

verificada nos grupos A e B na ocasião teórica do Tmax da fenilefrina (T10, T15 e T20)

e no momento da injeção endovenosa de fluoresceína (TI), tomando-se como PA

sistólica basal a mensurada em T0, está demonstrada na Figura 10. Os dados são

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes

do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis

42

independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes

entre os grupos A e B nos tempos avaliados, embora em T20, o valor de P (0,0532)

tenha se aproximado do nível de significância adotado no estudo (0,05) (Tabela 6).

0102030405060708090

100110120130140150160170180190200210

Grupo A Grupo BTP5 T0 T5 T10 T15 T20 T25 T30 T45 T60TP TI T90 T120 T150 T180

Pres

são

arte

rial

sis

tólic

a (m

mH

g)

FIGURA 9 – Pressão arterial sistólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

T0 T10 T15 T20 TI-20

-10

0

10

20

30

40

50Grupo AGrupo B

Tempos

Vari

ação

da

pres

são

arte

rial

sis

tólic

a (%

)

FIGURA 10 – Variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS), em termos percentuais, verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAS basal a mensurada em T0. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados, embora em T20, o valor de P (0,0532) esteja próximo do nível de significância adotado (0,05).

43

TABELA 6 – Valores da média e do desvio padrão de ΔPAS, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.

Tempo Grupo A Grupo B Valor de P

T10 -2,7371 ± 9,9043 -0,7927 ± 6,8299 0,4600

T15 -1,1065 ± 7,8282 -0,5031 ± 6,8578 0,7898

T20 -4,1595 ± 8,3589 0,8977 ± 8,2920 0,0532

TI 21,3117 ± 17,7348 18,3269 ± 11,8654 0,5295

Os valores da PA diastólica (mmHg) obtidos nos dois grupos (valor


demonstrados nas Tabelas 7 e 8. As Figuras 11 e 12 exibem o comportamento

temporal da PA diastólica nos grupos A e B, respectivamente.

44

TABELA 7 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos. Tempo (minutos)



76 122 96,96 13,71

Zero = instilação

73 124 92,91 14,22

05 71 138 94,36 15,6410 69 119 93,18 13,4615 72 135 94,86 15,5120 68 125 92,46 13,6025 71 132 92,05 14,4630 72 108 89,64 9,7845 75 111 89,64 10,5060 72 165 105,27 24,12Punção venosa*

91 142 109,38 15,88


84 165 116,09 19,61

90 68 113 89,46 11,31120 68 112 88,59 12,24150 65 106 85,09 12,33180 69 126 89,86 13,58* Dados coletados em apenas 13 dos 22 pacientes

45

TABELA 8 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos. Tempo (minutos)



74 124 94,57 14,94

Zero = instilação

74 128 93,67 13,49

05 61 120 90,95 15,9310 69 126 91,91 16,0515 73 127 94,48 15,6520 66 134 95,00 18,1325 70 127 94,19 15,3030 72 131 94,57 16,3545 68 117 93,29 15,7860 75 154 107,24 18,66Punção venosa*

72 148 102,18 20,89


73 153 112,05 17,46

90 70 122 94,52 13,93120 67 121 93,33 15,79150 73 117 93,10 13,17180 70 121 92,76 14,57* Dados coletados em apenas 11 dos 21 pacientes # Dados coletados em apenas 20 dos 21 pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140


Pres

são

arte

rial

dia

stól

ica

(mm

Hg)

FIGURA 11 – Evolução temporal da pressão arterial diastólica mensurada no grupo A. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A.

46

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140


Pres

são

arte

rial

dia

stól

ica

(mm

Hg)

FIGURA 12 – Evolução temporal da pressão arterial diastólica mensurada no grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B.

No grupo A (Figura 11), utilizando-se a análise de variância com medidas



tempos, verificaram-se, no T60, os maiores valores de PA diastólica após a instilação

da fenilefrina (valores de P < 0,05). Nessa análise, não foram incluídos os dados

obtidos no momento da punção e da injeção de fluoresceína EV, por motivos já

expressos. Os valores significantes de P pelo teste de comparações múltiplas de

Tukey para os dados de PA diastólica no grupo A estão demonstrados na Tabela 9.

47

TABELA 9 – Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey. Tempos (minutos) Valor de P

(significantes) 05 pré- instilação > 150 < 0,001 Zero < 60 < 0,001 05 < 60 < 0,01 05 > 150 < 0,05 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,01 15 > 150 < 0,05 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

No grupo B (Figura 12), através da análise de variância com medidas



tempos, verificaram-se, no T60, os maiores valores de PA diastólica durante todo o

período de monitoração (valores de P < 0,001). A Tabela 10 expressa os valores de

P que se mostraram significantes para essas comparações no grupo B.

48

TABELA 10 – Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey. Tempos (minutos) Valor de P


Excluindo o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína e

refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante

TI, observou-se no grupo A que os maiores valores de PA diastólica ocorreram no

instante TI (ANOVA: F = 15,540; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10,

T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001 e TI > T60: P < 0,05). A mesma

observação também foi válida para os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F = 12,350;

P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150,

T180: P < 0,001).

A Figura 13 mostra a comparação dos dados da PA diastólica (mmHg)

aferida nos grupos A e B nos diversos tempos. Os dados são expressos como média

e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Constatou-

se diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B no tempo T150 (P =

0,0460).

A variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD), em termos percentuais,

verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PA

diastólica basal a mensurada em T0, está demonstrada na Figura 14. Os dados são

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes

do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis

49

independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes

entre os grupos A e B nos tempos avaliados (Tabela 11).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140


*

Pres

são

arte

rial

dia

stól

ica

(mm

Hg)

FIGURA 13 – Pressão arterial diastólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Constatou-se uma diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B no tempo T150 (P = 0,0460).

T0 T10 T15 T20 TI-20

-10

0

10

20

30

40

50Grupo AGrupo B

Tempos

Vari

ação

da

pres

são

arte

rial

dia

stól

ica

(%)

FIGURA 14 – Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD), em termos percentuais, verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAD basal a mensurada em T0. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados.

50

TABELA 11 – Valores da média e do desvio padrão de ΔPAD, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.


T10 0,7963 ± 9,6008 -1,9927 ± 8,5584 0,3214

T15 2,3716 ± 8,6915 0,7926 ± 7,5135 0,5283

T20 -0,0850 ± 8,1683 1,1747 ± 10,5504 0,6630

TI 26,3622 ± 19,9419 19,5553 ± 14,6912 0,2190

Os valores da PA média (mmHg) calculados nos dois grupos (valor


demonstrados nas Tabelas 12 e 13. As Figuras 15 e 16 mostram o comportamento

temporal da PA média nos grupos A e B, respectivamente. As Tabelas 14 e 15

mostram os valores significantes de P pelo teste de comparações múltiplas de Tukey

para os dados de PA média no grupo A e no grupo B, respectivamente.

51

TABELA 12 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos. Tempo (minutos)



87,33 157 116,41 18,05

Zero = instilação

87,33 159,33 113 17,24

05 88,67 170 113,23 18,5410 86,67 143,67 111,47 16,8915 90,67 167,33 113,68 19,1720 83,33 160,33 110,49 17,5925 87,33 165,33 109,68 17,9430 87,33 126,33 107,91 12,4345 91 130,67 107,14 12,7360 83,67 190,67 126,36 27,99Punção venosa*

107,67 163,33 129,82 18,14


111 190,67 138,44 20,82

90 80,67 129,67 106,53 13,07120 81,67 141 105,85 14,54150 75 138 102,71 14,98180 84,67 147,33 108,68 15,64* Dados coletados em apenas 13 dos 22 pacientes

52

TABELA 13 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos. Tempo (minutos)



86 143,67 113,20 17,42

Zero = instilação

86 145,33 111,62 15,27

05 75,67 140 109,33 18,6710 85,67 145,67 109,92 17,3615 85,33 146,67 111,86 17,8620 87 152,33 112,95 20,1325 84 157,33 111,91 18,5830 83,33 159 111,94 19,3545 80 144,33 111,75 18,3160 96,33 183 126,84 22,06Punção venosa*

89 176,67 121,15 23,99


92,67 179,67 132,93 19,42

90 84,33 147 112,48 15,59120 80,33 142,33 110,27 17,68150 86,67 142,67 109,56 16,02180 81 141 110,76 16,53* Dados coletados em apenas 11 dos 21 pacientes # Dados coletados em apenas 20 dos 21 pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160


Pres

são

arte

rial

méd

ia (m

mH

g)

FIGURA 15 – Evolução temporal da pressão arterial média calculada para o grupo A. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A. ANOVA: F = 7,398; P < 0,0001.

53

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160


Pres

são

arte

rial

méd

ia (m

mH

g)

FIGURA 16 – Evolução temporal da pressão arterial média calculada para o grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B. ANOVA: F = 6,616; P < 0,0001. TABELA 14 – Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey. Tempos (minutos) Valor de P

(significantes) 05 pré- instilação > 120 < 0,05 05 pré- instilação > 150 < 0,001 Zero < 60 < 0,01 Zero > 150 < 0,05 05 < 60 < 0,01 05 > 150 < 0,05 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,01 15 > 150 < 0,05 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

54

TABELA 15 – Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey. Tempos (minutos) Valor de P


Ao se excluir o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína

e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante

TI, observou-se no grupo A que os maiores valores calculados de PA média

ocorreram no instante TI (ANOVA: F = 16,280; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5,

T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001 e TI > T60: P < 0,05).

Tal observação também foi verificada para os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F =

14,110; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90,

T120, T150, T180: P < 0,001).

A Figura 17 exibe a comparação entre os dados da PA média calculada

para os grupos A e B, nos diversos tempos. Na Figura 18, pode-se observar a

variação da pressão arterial média (ΔPAM), em termos percentuais, calculada nos

grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PA média basal a

calculada em T0. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes

entre os grupos A e B nos tempos avaliados (Tabela 16).

55

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160


Pres

são

arte

rial

méd

ia (m

mH

g)

FIGURA 17 – Pressão arterial média (mmHg) calculada para os grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

T0 T10 T15 T20 TI-20

-10

0

10

20

30

40

50Grupo AGrupo B

Tempos

Vari

ação

da

pres

são

arte

rial

méd

ia (%

)

FIGURA 18 – Variação da pressão arterial média (ΔPAM), em termos percentuais, calculada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAM basal a calculada em T0. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados.

56

TABELA 16 – Valores da média e desvio padrão de ΔPAM, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.


T10 -0,9913 ± 9,1818 -1,5661 ± 6,9208 0,8185

T15 0,6683 ± 7,1975 0,1022 ± 6,1887 0,7840

T20 -2,0315 ± 7,2680 0,9364 ± 8,4228 0,2224 TI 23,9235 ± 18,2633 18,8881 ± 12,2706 0,3056

Os dados inerentes à FC (valor mínimo, valor máximo, média e DP)

obtidos em cada grupo por registros digitais, nos diversos tempos, podem ser

analisados nas Tabelas 17 e 18.

TABELA 17 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos. Tempo (minutos)



57 107 81,55 11,55

Zero = instilação

59 106 81,14 11,54

05 65 104 81,82 10,1110 60 107 81,18 11,2615 60 105 82,00 11,8720 59 106 81,55 12,1625 58 105 81,09 11,5630 60 105 81,23 10,9145 58 103 81,18 10,9260 54 113 83,55 15,10Punção venosa*

54 113 83,39 16,84


54 113 83,77 14,71

90 59 101 78,18 10,25120 55 100 78,59 11,80150 59 93 77,59 9,49180 56 102 78,68 12,11* Dados coletados em apenas 13 dos 22 pacientes

57

TABELA 18 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos. Tempo (minutos)



59 103 78,33 13,13

Zero = instilação

61 108 78,43 12,74

05 58 112 77,19 14,8710 59 116 79,14 14,8015 58 118 78,10 13,6120 59 105 78,19 13,0225 56 104 77,86 13,2030 57 107 77,81 13,5045 55 102 76,57 13,1560 62 108 79,00 12,54Punção venosa*

53 105 79,00 17,01


58 106 79,35 14,34

90 58 99 76,57 13,28120 58 103 75,57 13,37150 62 98 77.33 11,41180 55 96 75,19 12,18* Dados coletados em apenas 11 dos 21 pacientes # Dados coletados em apenas 20 dos 21 pacientes

As Figuras 19 e 20 ilustram a evolução temporal da FC nos grupos A e B,

respectivamente. Os valores significantes de P pelo teste de comparações múltiplas

de Tukey para os dados da FC no grupo A estão demonstrados na Tabela 19. No

grupo B, houve diferença significante apenas entre o tempo 10 e o tempo 180 (T10 >

T180: P < 0,05). Para essas comparações, não se incluíram os tempos

correspondentes à punção venosa e à injeção de fluoresceína EV por motivos já

conhecidos.

58

05

101520253035404550556065707580859095

100105


Freq

üênc

ia c

ardí

aca

(bat

imen

tos/

min

)

FIGURA 19 – Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo A. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A. Utilizou-se a análise de variância (ANOVA) com medidas repetidas para verificar diferenças entre os tempos no mesmo grupo e o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos tempos. ANOVA: F = 6,021; P < 0,0001.

05

101520253035404550556065707580859095

100105


Freq

üênc

ia c

ardí

aca

(bat

imen

tos/

min

)

FIGURA 20 – Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B. Utilizou-se a análise de variância (ANOVA) com medidas repetidas para verificar diferenças entre os tempos no mesmo grupo e o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos tempos. ANOVA: F = 2,204; P = 0,0098. T10 > T180: P < 0,05 (teste de Tukey).

59

TABELA 19 – Comparações entre os valores da freqüência cardíaca verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey. Tempos (minutos) Valor de P

(significantes) 05 pré- instilação > 150 < 0,01 Zero > 150 < 0,05 05 > 90 < 0,05 05 > 150 < 0,01 10 > 150 < 0,05 15 > 90 < 0,05 15 > 120 < 0,05 15 > 150 < 0,01 20 > 150 < 0,01 25 > 150 < 0,05 30 > 150 < 0,05 45 > 150 < 0,05 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

Ao se excluir o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína

e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante

TI, observou-se no grupo A (ANOVA: F = 5,203; P < 0,0001) que a FC no instante TI

foi maior que em T90 e T150 (teste de Tukey: P < 0,001) e que em T120 e T180 (teste de

Tukey: P < 0,01). Já no grupo B, embora a ANOVA tenha revelado que os tempos

são significantemente diferentes (F = 1,900; P = 0,0266), o teste de Tukey, que

comparou os tempos dois a dois, não detectou diferenças estatisticamente

significantes.

A Figura 21 exibe a comparação da FC entre os grupos A e B nos

diversos tempos. Os dados são expressos como média e desvio padrão e foram

analisados pelo teste t para variáveis independentes, não sendo constatadas

diferenças estatisticamente significantes.

Na figura 22, vê-se a variação da freqüência cardíaca (ΔFC), em termos

percentuais, observada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se

como FC basal a mensurada em T0. Não foram constatadas diferenças

estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados (Tabela

20).

60

05

101520253035404550556065707580859095

100105


Freq

üênc

ia c

ardí

aca

(bat

imen

tos/

min

)

FIGURA 21 – Freqüência cardíaca (batimentos/min) verificada nos grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

T0 T10 T15 T20 TI-15

-10

-5

0

5

10

15

20Grupo AGrupo B

Tempos

Vari

ação

da

freq

üênc

iaca

rdía

ca (%

)

FIGURA 22 – Variação da freqüência cardíaca (ΔFC), em termos percentuais, verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como FC basal a mensurada em T0. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados.

61

TABELA 20 – Valores da média e do desvio padrão de ΔFC, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.


T10 0,3053 ± 6,5529 0,8482 ± 7,8591 0,8065

T15 1,2183 ± 6,3467 -0,2203 ± 7,8335 0,5110

T20 0,5619 ± 5,9798 -0,1182 ± 7,0868 0,7350

TI 3,3369 ± 11,9172 1,1082 ± 12,0495 0,5505

Na avaliação pelo Holter, foram excluídos 3 dos 22 exames no grupo A.

Na análise dos pacientes incluídos nesse grupo, o número de batimentos mínimo

observado foi de 11.352 e o máximo de 18.033 (média de 14.738,74; DP de

1.913,50). Para a freqüência cardíaca mínima, obteve-se um mínimo de 35 bpm e

um máximo de 81 bpm (média de 66,32; DP de 11,23). Os valores da freqüência

cardíaca máxima variaram de um mínimo de 78 bpm a um máximo de 214 bpm

(média de 126,37; DP de 36,23). A freqüência cardíaca média variou de 60 a 97 bpm

(média de 80,89; DP de 11,43).

No grupo B, após a exclusão de 7 dos 21 exames de Holter, constatou-se

um número de batimentos mínimo de 10.937 e um máximo de 17.378 (média de

14.546,43; DP de 1.977,05). Para a freqüência cardíaca mínima se obteve um

mínimo de 40 bpm e um máximo de 74 bpm (média de 62,50; DP de 10,55). Os

valores da freqüência cardíaca máxima variaram de um mínimo de 78 bpm a um

máximo de 152 bpm (média de 117,07; DP de 18,50). A freqüência cardíaca média

variou de 61 a 104 bpm (média de 80,64; DP de 11,93). Não houve diferença

estatística significante entre os grupos A e B em relação ao número de batimentos

cardíacos no período e à FC (Figuras 23, 24, 25 e 26).

62

0

2500

5000

7500

10000

12500

15000

17500

Grupo A Grupo B

Núm

ero

de b

atim

ento

sca

rdía

cos

FIGURA 23 – Média ± desvio padrão do número de batimentos cardíacos nos grupos A e B, de acordo com o Holter. Dados analisados pelo teste t para variáveis independentes, não sendo constatada diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

0

25

50

75

100

125

150

175

Grupo A Grupo BFreq

üênc

ia c

ardí

aca

máx

ima

(bat

imen

tos/

min

)

FIGURA 24 – Freqüência cardíaca máxima verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter. Dados expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não se constatou diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

63

01020304050607080

Grupo A Grupo B

Freq

üênc

ia c

ardí

aca

mín

ima

(bat

imen

tos/

min

)

FIGURA 25 – Freqüência cardíaca mínima verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter. Dados expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não se constatou diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

0

20

40

60

80

100

Grupo A Grupo B

Freq

üênc

ia c

ardí

aca

méd

ia(b

atim

ento

s/m

in)

FIGURA 26 – Freqüência cardíaca média verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter. Dados expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não se constatou diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

As Tabelas 21, 22, 23 e 24 comparam os dados inerentes aos demais

parâmetros analisados no Holter entre os dois grupos. Ao nível de significância de

5%, não foram observadas diferenças estatísticas significantes no que se refere às

atividades ectópicas ventriculares e supraventriculares e às alterações no segmento

ST (Figuras 27, 28 e 29). Não se observaram pausas em qualquer dos grupos

(Figura 30). Não se pôde demonstrar relação temporal de qualquer das alterações

observadas com o uso da fenilefrina ou da fluoresceína.

64

TABELA 21 - Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter.

Atividade ectópica ventricular Grupo

Presente Ausente Total

A 5 14 19

B 4 10 14

Total 9 24 33

Grupo A Grupo B0

5

10

15

20PresenteAusente

Núm

ero

de v

olun

tário

s

FIGURA 27 – Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter. Dados analisados pelo teste exato de Fisher. Não foi constatada diferença estatisticamente significante na proporção de voluntários que apresentaram atividade ectópica ventricular no Holter nos grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

65

TABELA 22 – Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no Holter.

Atividade ectópica supraventricular Grupo


A 6 13 19

B 5 9 14

Total 11 22 33

Grupo A Grupo B0

5

10

15

20PresenteAusente

Núm

ero

de v

olun

tário

s

FIGURA 28 – Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no Holter. Dados analisados pelo teste exato de Fisher. Não foi constatada diferença estatisticamente significante na proporção de voluntários que apresentaram atividade ectópica supraventricular no Holter nos grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

66

TABELA 23 - Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter.

Alterações do segmento ST Grupo


A 0 19 19

B 1 13 14

Total 1 32 33

Grupo A Grupo B0

5

10

15

20PresenteAusente

Núm

ero

de v

olun

tário

s

FIGURA 29 – Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter. Dados analisados pelo teste exato de Fisher. Não foi constatada diferença estatisticamente significante na proporção de voluntários que apresentaram atividade ectópica supraventricular no Holter nos grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

67

TABELA 24 - Ocorrência de pausas de acordo com o Holter.

Pausas Grupo


A 0 19 19

B 0 14 14

Total 0 33 33

Grupo A Grupo B0

5

10

15

20PresenteAusente

Núm

ero

de v

olun

tário

s

FIGURA 30 – Ocorrências de pausas no Holter. A existência de valores zero em duas caselas impossibilitou a análise estatística dos dados.

Os dados obtidos no grupo A, em relação à área pupilar, antes da

instilação conjuntival de fenilefrina a 2,5% associada à tropicamida a 1%, expressos

em mm2, revelaram um valor mínimo de 1,3 e um máximo de 9,7 (média de 4,61; DP

de 1,71). Após uma hora da instilação do último midriático (fenilefrina 2,5% - T ), a

área pupilar foi reavaliada, mostrando uma variação de 14,4 a 55,0 (média de 33,46;

DP de 9,86). O incremento na área pupilar foi de 11,6 a 51,8 (média de 28,85; DP de

9,77).

60

Para o grupo B, os valores da área pupilar antes da instilação conjuntival

de fenilefrina a 10 % associada à tropicamida a 1%, expressos em mm2, variaram de

um mínimo de 1,6 e um máximo de 8,4 (média de 4,94; DP de 1,65). Após uma hora

68

da instilação do último midriático (fenilefrina 10 % - T ), a área pupilar variou de

18,0 a 65,2 (média de 32,36; DP de 10,77). O aumento na área pupilar variou de

14,7 a 57,3 (média de 27,43; DP de 9,78).

60

Verificou-se diferença estatisticamente significante entre as áreas

pupilares registradas antes e após o uso dos midriáticos em cada grupo (P <

0,0001). Entretanto, não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes

entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5% (Figuras 31 e 32).

05

1015202530354045

Grupo A Grupo B

Área

pup

ilar

(mm

2 )

Pré PréPós Pós

*** ***

FIGURA 31 – Área pupilar, em mm2, medida antes e após a instilação dos midriáticos. Dados expressos como média e desvio padrão. O teste t para variáveis emparelhadas foi utilizado para comparar os valores da área pupilar obtidos em um mesmo grupo antes e após a instilação (T60). Comparações entre os grupos A e B nos dois tempos foram feitas pelo teste t para variáveis independentes. *** Diferença estatisticamente significante entre as áreas verificadas antes e após o uso dos midriáticos em um mesmo grupo (P < 0,0001). Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

69

05

10152025303540

Grupo A Grupo B

Vari

ação

da

área

pupi

lar

(mm

2 )

FIGURA 32 – Variação na área pupilar, em mm2, antes e após a instilação dos midriáticos (T60). Dados expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não se constatou diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

Dos 22 indivíduos no grupo A, 77,27 % (17) tinham a pigmentação da íris

intensa, 18,18 % (4), moderada e 4,55 % (1), leve. No grupo B, entre os 21

participantes, 28,57 % (6) exibiam intensa pigmentação na íris, 57,14 % (12),

moderada e 14,29 % (3), leve.

Não foi observada diferença estatisticamente significante na variação na

área pupilar em relação à pigmentação da íris no grupo A. No grupo B, a variação na

área pupilar observada foi maior entre os indivíduos com pigmentação de íris

moderada em relação àqueles com pigmentação intensa, diferença considerada

estatisticamente significativa (P < 0,01). Entre os grupos, contatou-se que o

incremento na área pupilar foi maior no grupo A em relação ao grupo B para os

indivíduos com pigmentação leve (P = 0,0289) e intensa (P = 0,0139), não havendo

diferença entre aqueles com pigmentação moderada (Figura 33).

70

05

1015202530354045

Leve IntensaGrupo A Grupo B

Moderada

*#

Área

pup

ilar

(mm

2 )

FIGURA 33 – Relação entre a pigmentação da íris e a variação na área pupilar nos grupos A e B. Dados expressos como média e desvio padrão. * P = 0,0289: grupo A > grupo B. # P = 0,0139: grupo A > grupo B (teste t para variáveis independentes). Grupo A: ANOVA: F = 0,1923; P = 0,8258 (não-significante). Grupo B: ANOVA: F = 6,702; P = 0,0031. Teste de comparações múltiplas de Tukey: Moderada > Intensa: P < 0.01.

71

5 DISCUSSÃO

Os efeitos sistêmicos da fenilefrina aplicada topicamente no olho foram,

primeiramente, observados por Heath e Geiter (1949). Desde então, vários trabalhos

foram publicados reportando possíveis eventos cardiovasculares relacionados ao

uso ocular de soluções de fenilefrina, inclusive em pacientes submetidos a

angiografia fluoresceínica (WESLEY et al., 1979; WESLEY, 1983).

Através do presente estudo, por uma abordagem inédita, houve a

oportunidade de monitorar, do ponto de vista cardiovascular, pacientes diabéticos do

tipo 2 durante toda a fase de obtenção de midríase medicamentosa, obtida por duas

diferentes concentrações de fenilefrina associada à tropicamida e a um anestésico

local, e durante a execução da retinografia fluorescente, incluindo o momento da

injeção endovenosa de fluoresceína.

A escolha do procedimento, angiografia fluoresceínica, baseou-se na

invasividade e, portanto, na capacidade de gerar estresse sem, contudo, trazer os

prejuízos orgânicos e/ou funcionais que poderiam advir de um procedimento

cirúrgico, midríase-dependente (facectomia ou cirurgias vitreorretinianas, por

exemplo), realizado em condições de preparo não-ideais, como uma eventual

midríase insuficiente.

A opção pela concentração 2,5% para solução de fenilefrina a ser

comparada à concentração comercialmente disponível no Brasil (10%) deveu-se ao

fato de a primeira já ser disponível em outros países, onde é preconizada para

procedimentos diagnósticos (MEYER & FRAUNFELDER, 1980).

A melhoria do índice terapêutico de diversos fármacos aplicados

topicamente no olho, sob a forma de colírio, vem sendo, sistematicamente, tentada

através de várias medidas como a redução da dose, via redução da concentração

(KUMAR et al., 1985) ou do volume da gota dispensada (BROWN et al. 1987;

LYNCH et al. 1987; WHITSON et al. 1993), o emprego de veículos viscosos (SHELL,

1982; FOLK et al., 1986; KUMAR et al., 1986) e técnicas de aplicação que

propiciem uma menor absorção sistêmica do fármaco. Assim, o uso prévio de colírio

de anestésico local propicia uma redução na ardência de midriáticos e leva a um

aumento da permeabilidade do epitélio corneal com conseqüente melhora da

absorção intra-ocular, reduzindo a necessidade de instilações adicionais de

fenilefrina, por exemplo (LYLE & BOBIER, 1977; APT & HENRICK, 1980; GHOSE et

72

al., 2001). A compressão dos canalículos lacrimais após a instilação de colírios

também é eficaz em reduzir a absorção sistêmica (ZIMMERMAN et al., 1984). Essa

medida não foi adotada neste estudo, pois a dose usada seguiu, rigorosamente, as

diretrizes de segurança determinadas para a fenilefrina (FRAUNFELDER & MEYER,

1985) e ainda havia o risco de ocorrer compressão canalicular variável, ocasionando

níveis de absorção diferentes entre os pacientes.

Avaliando os dados obtidos em relação à PA (sistólica, diastólica e

média), pôde-se constatar que, previamente à instilação de fenilefrina no fórnice

conjuntival, os níveis de PA eram mais elevados entre os indivíduos que receberam

fenilefrina a 2,5%. Esse achado persistiu até o Tmax da fenilefrina (entre 10 e 20

minutos), havendo após esse momento uma inversão, quando valores pressóricos

mais altos foram detectados nos indivíduos que receberam fenilefrina a 10%. Essa

observação careceu de contundência estatística para todos os instantes, menos

para um: T150 (apenas para PA diastólica; P = 0,0460). Essa ausência de

significância estatística foi também verificada em outros estudos que compararam

efeitos cardiovasculares relacionados a concentrações de fenilefrina semelhantes às

do presente estudo, porém em procedimentos oftálmicos distintos (DUFFIN et al.,

1983; KUMAR et al., 1985; MALHOTRA et al., 1998). Em um desses trabalhos,

houve boa correspondência entre os níveis pressóricos arteriais e as concentrações

séricas de fenilefrina aferidas por cromatografia líquida de alta performance (HPLC),

sendo mais altos entre os indivíduos cujas pupilas foram dilatadas com a solução a

10% (KUMAR et al., 1985).

Convém meditar sobre a carência de significância estatística no instante

que se conduzem pacientes com angiopatia em potencial, como os diabéticos do

tipo 2, visto que pequenos aumentos nas cifras de pressão arterial podem ser

significantes do ponto de vista clínico. Outra meditação necessária, frente aos

resultados inerentes à PA, é o pico observado nos instantes T60, no momento da

punção e da injeção endovenosa de fluoresceína (fase crítica do comportamento

pressórico). Houve, por diversas vezes, situações em que os níveis foram

alarmantes.

Uma melhor avaliação do momento da injeção se faz necessária para se

revelar o real motivo da significativa elevação da PA em quase a totalidade dos

pacientes. Será um efeito vasoativo da própria fluoresceína aplicada em bolo? Ou

uma resposta adrenérgica ao estresse? Podem alguns dos eventos leves

73

observados em pacientes submetidos à angiografia fluoresceínica, como náuseas e

vômitos, e outros mais graves, como o infarto do miocárdio, ser decorrentes desse

pico hipertensivo? No presente estudo, aferiu-se a PA no momento da punção

venosa em muitos pacientes e, nesse instante, os valores da PA foram,

consistentemente, mais baixos que no momento da injeção de fluoresceína. Talvez

um comando não-verbal para o início da injeção pudesse reduzir o efeito do

estresse, permitindo uma melhor análise nesse tempo. Parece não ter havido,

entretanto, relação direta com a concentração da fenilefrina, visto que valores mais

altos na PA foram observados entre os indivíduos que receberam fenilefrina a 2,5%.

Tal observação aponta para responsabilizar motivos outros, diferentes do uso de

midriáticos, para possíveis complicações verificadas entre pacientes submetidos à

angiografia fluoresceínica.

Outros fatores também devem ser lembrados na avaliação da PA. Embora

a seleção prévia dos voluntários tenha levado em consideração os dados referentes

à PA registrados em prontuários ambulatoriais, esses achados divergiram daqueles

observados no dia da angiografia fluoresceínica em muitos pacientes (TP5), talvez,

pelo comportamento não-estático da PA ou pelo efeito estresse-induzido. Um grupo

controle, sem exposição à fenilefrina e somente à tropicamida, seria uma maneira de

se avaliar a ingerência desse fator. Porém, é sabido que o antimuscarínico isolado

induz midríase pobre em diabéticos (HUBER et al., 1985) fato que poderia interferir,

decisivamente, na qualidade dos registros angiográficos, caracterizando-se em uma

medida antiética.

O uso de medicações anti-hipertensivas regulares, comum em pacientes

diabéticos, pode ter alterado a resposta pressórica induzida pela fenilefrina nos

indivíduos avaliados durante este estudo. Entretanto, a manutenção da posologia do

esquema anti-hipertensivo, obrigatória em muitos casos, reproduz de maneira mais

realística a rotina dos pacientes diabéticos submetidos a procedimentos oftálmicos

complementares midríase-dependentes.

O comportamento da FC revelou descenso nos tempos após a injeção de

fluoresceína em ambos os grupos, denotando provável relação com o estresse. O

efeito de bradicardia reflexa, atribuído à fenilefrina (BRUNTON et al., 2006), não

ficou evidente com as doses utilizadas, inclusive por volta do Tmax.

O aumento da FC na fase crítica do procedimento (injeção endovenosa

de fluoresceína), em relação à fase de preparo (T≤60), não foi estatisticamente

74

significante em ambos os grupos. Talvez seja esse o motivo de a literatura ser, de

certo modo, omissa em relação a tal parâmetro. Essa foi a mesma observação de

um estudo prospectivo e randomizado que comparou os efeitos cardiovasculares de

soluções aquosas de fenilefrina a 2,5 e a 10% em 54 pacientes submetidos a

cirurgia de catarata (MALHOTRA et al., 1998).

O Holter foi o método escolhido para se monitorar o ritmo cardíaco

durante as 3 horas de avaliação em cada indivíduo participante. Dessa forma, pôde-

se registrar e documentar, continuamente, inclusive nos minutos que antecederam à

instilação de fenilefrina, o comportamento eletrofisiológico do coração. Uma outra

opção seriam registros obtidos através de eletrocardiograma, em momentos críticos,

metodologia que foi utilizada em um estudo que mostrou um baixo poder de

cardiotoxicidade induzida pela fluoresceína por via endovenosa em pacientes

submetidos à retinografia fluorescente (BYERS & LA PIANA, 1977). Haveria, com

esse método, a possibilidade do não-registro de eventos entre os intervalos

monitorados. Reconhece-se também, entretanto, o risco de falhas nos registros pelo

Holter ocasionados por mau contato em eletrodos, por artefatos ou por problemas na

unidade gravadora, sem que haja a possibilidade de retificá-los, visto se tratar de

procedimento que não é avaliado em tempo real. Houve, assim, a necessidade de

exclusão da análise dos registros de alguns pacientes nos dois grupos. Contudo,

pôde-se corroborar a baixa toxicidade da fluoresceína na atividade elétrica do

coração e ainda observar a inexistência de arritmias cardíacas graves que

pudessem, nitidamente, estar associadas a qualquer das concentrações de

fenilefrina utilizadas. Por outro lado, deve-se lembrar de que o tamanho da amostra

analisada é pequeno, diante de um evento tido como raro, e que houve uma seleção

prévia rigorosa dos pacientes, excluindo aqueles predispostos a arritmias cardíacas.

Mesmo assim, tal eventualidade é possível, de acordo com alguns relatos, e mais

provável com a concentração de fenilefrina a 10% (FRAUNFELDER & SCAFIDI,

1978), pela maior disponibilidade sistêmica (CHIEN & SCHOENWALD, 1985).

A eficácia na obtenção da midríase e a manutenção desta durante a

angiografia fluoresceínica, um procedimento realizado sob forte iluminação, foram,

igualmente, evidentes após o uso da solução aquosa de fenilefrina nas

concentrações de 2,5% e de 10% quando associadas à tropicamida. Essa

observação está em acordo com outros estudos realizados em pacientes submetidos

a facectomia (TANNER & CASSWELL, 1997; MALHOTRA et al., 1998),

75

procedimento que requer exposição à forte iluminação do microscópio cirúrgico e ao

manuseio operatório do segmento anterior do olho. Roga-se, entretanto, registrar

que a dose de cada solução aquosa de fenilefrina utilizada nesses estudos foi mais

elevada, tendo em vista o maior número de instilações.

Vários fatores podem interferir na magnitude da midríase medicamentosa

obtida. É sabido que o tamanho pupilar diminui com a idade (ANTONACI et al.,

1989). Uma maior resistência à indução e à manutenção de midríase é observada

em indivíduos com íris mais pigmentada (DUFFIN et al., 1983). A miopatia em íris de

pacientes diabéticos de longa data é responsável pela pobre resposta pupilar aos

midriáticos (ALIO et al., 1989). O uso de medicamentos efetivos sobre o sistema

nervoso autônomo pode interferir na duração do efeito midriático da fenilefrina (PDR,

2000). Portanto, para se bem analisar tal efeito farmacológico, torna-se mandatória a

escolha de grupos controles bem selecionados em relação à idade, à cor da íris, ao

uso de outras medicações e à duração e ao controle do diabetes, se presente.

Embora os dados obtidos em relação aos parâmetros acima comentados

tenham sido expostos ao crivo da análise estatística, é nítido que a distribuição dos

pacientes não foi igualitária em número de indivíduos versus pigmentação da íris.

Porém, percebe-se que a maioria dos indivíduos expostos à concentração 2,5%

tinha íris com pigmentação intensa e, ainda assim, a midríase obtida foi comparável

àquela observada com a solução a 10%. Isso demonstra que, provavelmente, outros

fatores diferentes apenas da dose da fenilefrina estejam envolvidos na resposta

midriática desse fármaco em pacientes diabéticos.

Em suma, a abordagem de aferições múltiplas de PA e de FC e de

monitoração contínua da atividade elétrica do coração pelo Holter, propiciou um

melhor entendimento, instante a instante, em relação ao status hemodinâmico de

pacientes diabéticos do tipo 2, expostos a um midriático vasoativo e submetidos a

um procedimento considerado invasivo. Com isso, surgem elementos que podem

esclarecer possíveis associações entre variáveis hemodinâmicas e reações

adversas observadas em pacientes, não só diabéticos, submetidos a angiografia

fluoresceínica. Diante dos resultados deste estudo, a fenilefrina a 2,5% associada à

tropicamida a 1% e a um anestésico local, por propiciar uma menor dose

vasopressora e um efeito midriático semelhante, deve ser preferível à fenilefrina a

10% na indução de midríase para a realização de procedimentos diagnósticos, como

a angiografia fluoresceínica, em pacientes diabéticos do tipo 2. A elevação

76

importante da pressão arterial (sistólica, diastólica e média) no momento da injeção

endovenosa de fluoresceína, principal efeito cardiovascular observado, não se

relacionou diretamente com a concentração da solução de fenilefrina utilizada,

merecendo, portanto, investigações adicionais.

77

6 CONCLUSÃO

Em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia

fluoresceínica, o efeito midriático e o comportamento temporal dos parâmetros

cardiovasculares proporcionados pela solução de fenilefrina a 2,5% são comparáveis

àqueles observados para a solução a 10%.

78

7 REFERÊNCIAS

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83

APÊNDICE A – Formulário de relato de caso (CRF).

FORMULÁRIO PARA RELATO DE CASO

PRONTUÁRIO Nº

Nome:

Endereço

CEP Cidade Estado

Telefone(s) Celular trabalho

RG: Órgão Emissor:

CPF:

Estado Civil Solteiro(a) Casado(a) Viúvo (a) Separado (a)

Data de Nascimento Profissão

Pessoa de contato

Telefone(s)

Pesquisador Responsável:

Telefone

Pesquisador Responsável

Telefone

Pesquisador Responsável

Telefone

84

INSTRUÇÕES GERAIS

Efetue os registros de forma LEGÍVEL utilizando uma caneta esferográfica preta e pressionando com

firmeza. Preencha todas as questões de cada página.

Importante: Os erros devem ser riscados com uma única linha e a alteração colocada o

mais próximo possível do original. Todas as alterações devem ser

registradas por escrito, rubricadas e datadas.

DATA

Use as seguintes abreviações de três letras para o mês: Janeiro = JAN

Fevereiro = FEV

Março = MAR

Abril = ABR

Maio = MAI

Junho = JUN

Julho = JUL

Agosto = AGO

Setembro = SET

Outubro = OUT

Novembro = NOV

Dezembro = DEZ

Exemplo: 0 1 A B R 0 2 = 1º de abril de 2002

Dia Mês Ano

A menos que seja especificado de outra forma, utilize o relógio de 24 horas: 00:00 -

23:59h.

Exemplo: 1 5 3 0 = 3:30 da tarde

HORA

85

Atendimento Médico

1- IDENTIFICAÇÃO Prontuário nº

Nome:

Data de Nascimento:

Ensaios Anteriores: SIM ( ) NÃO ( )

Especificar ensaio e data: 1-

2- 3-

HPP:

HF:

Fuma: Não ( ) Sim ( ) Nº de cigarros/dia: Hábitos:

Bebe: Não ( ) Sim ( ) Quantidade e Freqüência:

86

Outros:

Alergias:

Medicamentos:

HPS:

IOA:

Conduta PA, FC e RC 05 minutos antes da instilação: Sim ( ) Não ( )

Realizado ECG Sim ( ) Não ( )

Outros:

OBS:

Sexo

Masculino Feminino

Pigmentação da íris

Leve Moderada Intensa

Dados Antropométricos

Peso (Kg) Altura (cm) IMC

Comentários Adicionais:

87

Avaliação Pré-estudo

Assinou TERMO DE CONSENTIMENTO? ( ) SIM ( ) NÃO

Vem fazendo uso de insulina? ( ) SIM ( ) NÃO

Dose utilizada:

Vem fazendo uso de beta-bloqueador? ( ) SIM ( ) NÃO

Nome do beta-bloqueador:

Dose utilizada:

História - Pré-Estudo Data da História:

ITEM

Sim Não Fornecer detalhes que julgar pertinentes

História Angina

História de IAM

História de AVC

História de Arritmia Cardíaca

História Cirúrgica Ocular

História de Crise Hipertensiva

Instabilidade Emocional

Outros

Médico Responsável pela Avaliação Assinatura Data

88

Data da Realização: ECG - Pré-Estudo

Parâmetros Exame realizado em:

Intervalo PR s FC bpm

Duração do QRS s Ritmo

QT s

Diagnóstico Normal.

Anormal, sem significado clínico.

Anormal, clinicamente significativo.

Especificação da Anormalidade


Conclusão: Apto para participar Não Apto


89

CRITÉRIOS DE ADMISSÃO Data da avaliação:

Critérios de Inclusão Os seguintes critérios devem ser satisfeitos para que o voluntário seja admitido no estudo

1. Voluntário (ambos os sexos) diabético tipo II, com IMC entre 20 e 30 e idade acima

de 40 anos. Sim Não

2. Voluntário foi examinado previamente por um oftalmologista e considerado indicado

para submeter-se à angiografia fluoresceínca em ambos os olhos. Sim Não

3. É capaz de compreender a natureza e objetivo do estudo, inclusive os riscos e

efeitos adversos e com intenção de cooperar com o pesquisador e agir de acordo

com os requerimentos de todo o protocolo, o que vem a ser confirmado mediante a

assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Sim Não

Critérios de Exclusão Qualquer um dos seguintes critérios excluirá o voluntário do estudo

1. Hipertensão arterial descontrolada (estágio 2). Sim Não

2. Infarto agudo do miocárdio prévio. Sim Não

3. História de angina. Sim Não

4. Achados eletrocardiográficos que, a critério do investigador, não possibilitam

recomendar sua participação no estudo. Sim Não

5. Uso de inibidores da MAO. Sim Não

6. Doença cerebrovascular. Sim Não

7. Aneurisma cerebral. Sim Não

8. Fez uso de medicação regular dentro de 01 semana ao início do estudo, que o

investigador julga clinicamente significante para não participação no estudo. Sim Não

9. Foi hospitalizado por qualquer motivo nas seis semanas antecedentes ao início do

estudo. Sim Não

10. Tem qualquer condição que o investigador julga relevante para a não participação

do estudo. Sim Não

90

CONCLUSÃO

O simples exame da história, critérios de inclusão e exclusão foram

suficientes para descartar a possibilidade de participação do

voluntário, tendo o mesmo sido considerado:

Não Apto

Não Apto Após a avaliação da história, ECG, critérios de inclusão e

exclusão, o pesquisador responsável considerou o voluntário:

Apto para Participar

Responsável pela Avaliação Assinatura Data

91

Exame Oftalmológico Pré-Estudo

Data da Avaliação:

( ) SIM ( ) NÃO INDICAÇÃO PARA ANGIOGRAFIA FLOURESCEÍNICA?

INSTRUÇÕES PRÉ-MIDRÍASE

Voluntário entendeu o protocolo de estudo? Sim Não

Termo de Consentimento foi assinado? Sim Não

Foi realizado o ECG? Sim Não

Os critérios de Inclusão e Exclusão foram avaliados? Sim Não

Avaliação Segurança Avaliado em:

Alguma mudança significativa desde a seleção do voluntário? Não

Sim

Encontra-se enquadrado em qualquer outro Critério de Exclusão?

Não Sim

O Voluntário: Deve ser RETIRADO do Estudo Permanece APTO para continuar no Estudo

Avaliação da superfície pupilar pré-midríase (mm2)

92

Dilatação Pupilar Horário

Instilação de 1 gota de proximetacaína (Anestalcon® Alcon) em cada olho;

Aguardar 2 minutos;

Instilação de 1 gota de tropicamida (Mydriacyl 1%® Alcon) em cada olho;

Aguardar 10 minutos;

Instilação de 1 gota de fenilefrina 2.5% ou 10% em cada olho;

OBS:

Pesquisador Responsável Assinatura Data

93

TABELA DOS PARÂMETROS HEMODINÂMICOS AVALIADOS

Tempo Ritmo FC (bpm) PA (mmHg) Responável Pré-administração

(05 minutos)

0:00

0:05

0:10

0:15

0:20

0:25

0:30

0:45

1:00

1:30

2:00

2:30

3:00


Pesquisador Responsável Assinatura Data

94

Avaliação da superfície pupilar 60 minutos pós-instilação da fenilefrina

(mm2)


Pesquisador Responsável pela Avaliação Assinatura Data

95

Avaliação Segurança Data da Avaliação

Algum sinal ou sintoma de hipersensibilidade? Não Sim

Alguma ocorrência de Evento Adverso? Se a resposta for SIM, preencher folha de eventos adversos.

Não Sim

EXPERIÊNCIAS ADVERSAS

Para pesquisar a ocorrência de experiências adversas, faça a seguinte pergunta ao Voluntário:

“Você sentiu algo diferente desde a administração do medicamento?” Sim Não

Em caso afirmativo, registre os resultados na página própria de Experiências Adversas.

O voluntário: Deve ser RETIRADO do Estudo Permanece APTO para continuar

no Estudo


96

DEFINIÇÃO DE EXPERIÊNCIA ADVERSA

INTENSIDADE (Máxima)

Experiência adversa facilmente tolerada Leve

Moderada Experiência adversa desagradável o bastante para interferir nas atividades cotidianas

Séria Experiência adversa que impossibilita a realização das atividades cotidianas normais.

RELACIONAMENTO SUPOSTO COM A MEDICAÇÃO

A experiência adversa definitivamente não está relacionada à droga em teste.

Não

Há outras causas desconhecidas e não há suspeitas de que a droga seja a causa.

Desconhecido

Não foi demonstrado um relacionamento de causa e efeito direto entre a droga e a experiência adversa, porém, há uma possibilidade razoável de que a droga esteja envolvida.

Possivelmente (Suposto)

Há provavelmente um relacionamento direto de causa e efeito entre a experiência e a droga em estudo.

Provável

EXPERIÊNCIA ADVERSA SÉRIA

(Especifique as razões para que a experiência adversa seja considerada séria inserindo no Formulário de Experiências Adversas, segundo a necessidade, um ou mais códigos numéricos)

Uma experiência adversa séria é qualquer experiência: 1. a qual é fatal 2. a qual põe a vida em risco 3. a qual debilita/incapacita 4. a qual resulta em hospitalização 5. a qual prolonga a permanência no hospital 6. a qual está associada a uma anormalidade congênita 7. a qual está associada a uma Overdose 8. a qual o pesquisador interpreta como séria ou que sugere um risco, contra-indicação,

efeito colateral ou precaução significativa(o) que possa estar associada(o) ao uso da droga e que deve ser relatada como

Caso ocorra uma experiência adversa séria, entre em contato com o responsável do estudo.

97

FORMULÁRIO DE REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS

“Você sentiu algo diferente desde a instilação do colírio de fenilefrina?” Sim Não

Em caso de resposta afirmativa assinale UMA categoria mais adequada

O Voluntário foi retirado devido a esse(s) evento(s)? Sim Não

Em caso de resposta afirmativa preencher retirada do estudo.

Severidade Atribuída ao medicamento?

Descrição Data

Leve Mod Severa Não Desc Pos Prov

Ação adotada

1.

2.

3.

4.

5.

Mod = Moderada Sev = Severa Pos = Possível Des = desconhecida Prov =

provável

98

Medicação para Tratamento de Eventos Adversos

Fez uso de algum medicamento? Sim Não

Em caso afirmativo, especificar abaixo detalhando posologia e data*.

No do evento

adverso

Droga administrada (nome genérico ou comercial)

Via (oral, IV, IM)

Dosagem (mg/dose, no doses/dia)

Total dose administrada

(mg)


99

CONCLUSÃO DO ESTUDO

O Voluntário concluiu o Estudo conforme o planejado? Sim Não

Em caso de resposta negativa, responda abaixo a “RETIRADA DO ESTUDO”.

Em caso afirmativo, complete o formulário de Conclusão do Estudo ao final do Formulário.

RETIRADA DO ESTUDO

O Voluntário foi retirado do Estudo? Sim Não

Em caso de resposta afirmativa, assinale UMA categoria mais adequada:

Eventos adversos (complete a seção de Eventos Adversos)

Desvio do Protocolo (incluindo não obediência)

Perda de Acompanhamento

Encerrado pelo Responsável

Intercorrências médicas com ou sem hospitalização entres as visitas agendadas

Outros (forneça detalhes)


100

FORMULÁRIO DE CONCLUSÃO DO ESTUDO

O Voluntário concluiu o Estudo conforme o planejado?

Sim Não

COMENTÁRIOS ADICIONAIS

AUTENTICAÇÃO

Declaro que todos os dados contidos neste protocolo são acurados, completos,

verdadeiros e que todos os dados correspondem aos obtidos durante o estudo.

Investigador Principal Assinatura Data

101

APÊNDICE B – Termo de consentimento esclarecido para participação na pesquisa.

TERMO DE CONSENTIMENTO ESCLARECIDO PARA PARTICIPAÇÃO EM PESQUISA

Ao dar minha autorização para participar da pesquisa clínica “Comparação dos Efeitos Cardiovasculares de Fenilefrina 2,5% e 10% em Pacientes Diabéticos Submetidos a Angiografia Fluoresceínica”, declaro que fui esclarecido(a) com bastante antecedência e clareza sobre os objetivos da mesma, com os quais, por bem entender, concordo plenamente: 1. A pesquisa em questão não está testando uma nova droga, nem tampouco a

maneira de usá-la; 2. Entendo que o procedimento diagnóstico (angiografia fluoresceínica) ao qual serei

submetido será realizado dentro das normas mundialmente aceitas. 3. A maneira com a qual a minha pupila será dilatada não trará riscos adicionais,

pois a dosagem de fenilefrina usada não excederá a que rotineiramente se usa no Brasil, podendo até ser menor.

4. Sei que terei de seguir um “protocolo” elaborado pela UNIFAC (Unidade de

Farmacologia Clínica da UFC), que requer a minha permanência no Hospital Santo Inácio por um período mínimo de 3 a 4 horas, durante o qual, terei os meus parâmetros hemodinâmicos aferidos e registrados por diversas ocasiões.

Assinando este termo assumo que estou consciente dos riscos e benefícios como também de eventuais efeitos colaterais que possam resultar da dilatação pupilar, bem como da própria angiografia fluoresceínica.

102

TERMO DE CONSENTIMENTO ESCLARECIDO PARA PARTICIPAÇÃO EM PESQUISA

Após as explicações que me foram dadas com bastante antecedência pelo Dr. , as quais entendi perfeitamente, e após a cuidadosa leitura, análise detalhada e compreensão total do protocolo do referido estudo, declaro que: 1. A minha participação na pesquisa é de livre e espontânea vontade. 2. Compreendi que a monitoração dos meus parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial, freqüência e ritmo cardíacos) não trará riscos adicionais a minha saúde. 3. Compreendi que poderei desistir de participar da pesquisa, a qualquer momento, sem que haja prejuízo para o êxito do meu exame diagnóstico (angiografia fluoresceínica).

4. Entendi que será a mim permitido acesso às informações sobre os procedimentos realizados na pesquisa e que a minha identidade será mantida em segredo.

Declaro, outrossim, que minha decisão de participar da pesquisa foi tomada voluntariamente e a autorização para realização da angiografia fluoresceínica, que entendi ser necessária para a boa condução de minha situação clínica oftalmológica, foi dada espontaneamente.

Juazeiro do Norte, de de _________

_____________________________________ Assinatura do paciente voluntário

Nome do paciente (letras de imprensa): Doc. Identidade nº:

_____________________________________

Régis Santana de Figueirêdo (pesquisador)

103

ANEXO A – Documento comprobatório de aprovação do protocolo de pesquisa pelo

Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará – UFC.

universidade federal do cearÁ faculdade de medicina ...€¦ · farmacologia do departamento de...

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