Universidade Federal de Goiás Universidade Federal de Goiás Faculdade de MedicinaFaculdade de Medicina

Disciplina de Genética HumanaDisciplina de Genética Humana

NeurofibromatoseNeurofibromatose

Discussão de caso clínicoDiscussão de caso clínico

Alunos:

Alexandre Martins Rodrigues Salgado

Breno Nery

Celso Luiz Lisita Filho

Neurofibromatose 1Neurofibromatose 1•Doença de Von Recklinghausen;Doença de Von Recklinghausen;

•Doença autossômica dominante;Doença autossômica dominante;

•50% dos casos por mutações novas;50% dos casos por mutações novas;

•Acomete cerca de 1 em 3000 a 4000 nascidos;Acomete cerca de 1 em 3000 a 4000 nascidos;

•Penetrância de 100% nos casos familiares;Penetrância de 100% nos casos familiares;

•Mutação do gene 17q11.2, mínimo de 60 exonsMutação do gene 17q11.2, mínimo de 60 exons (produtor da neurofibromina, supressor tumoral);(produtor da neurofibromina, supressor tumoral);

•Manifestações clínicas variáveis;Manifestações clínicas variáveis;

Características da doença:Características da doença:

• Manchas café com leite (90% dos casos);Manchas café com leite (90% dos casos);

• Hiperpigmentação axilar ou inguinal (2 a 3 Hiperpigmentação axilar ou inguinal (2 a 3 mm);mm);

• Tumores cutâneos benignos;Tumores cutâneos benignos;

• Neurofibromas ou fibroma plexiforme;Neurofibromas ou fibroma plexiforme;

• Nódulos de Lisch (hamartomas de íris);Nódulos de Lisch (hamartomas de íris);

• Tumor do nervo óptico;Tumor do nervo óptico;

• Displasia da asa do esfenóide e displasia Displasia da asa do esfenóide e displasia cortical dos ossos longos, com ou sem cortical dos ossos longos, com ou sem pseudoartrose; pseudoartrose;

• Parente em primeiro grau acometido pela Parente em primeiro grau acometido pela doença;doença;

Manifestações Clínicas:Manifestações Clínicas:

Diagnóstico:Diagnóstico:

• Basicamente clínico: presença de ao Basicamente clínico: presença de ao menos duas da manifestações menos duas da manifestações clínicas;clínicas;

• Protein Truncation Test (PTT): Protein Truncation Test (PTT): detecta alterações na conformação detecta alterações na conformação da proteína neurofibromina.da proteína neurofibromina.

Exames de acompanhamento:Exames de acompanhamento:

• audiometria de ambos os ouvidos;audiometria de ambos os ouvidos;

• exame oftalmológico (campos exame oftalmológico (campos visuais);visuais);

• tomada de pressão arterial;tomada de pressão arterial;

• exame da coluna vertebral;exame da coluna vertebral;

Condições que se confundem com Condições que se confundem com NF1:NF1:

• Neurofibromatose 2;Neurofibromatose 2;

• Múltiplas manchas café com leite (uma Múltiplas manchas café com leite (uma manifestação autossômica dominante);manifestação autossômica dominante);

• Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (lipomas múltiplos e hemangiomas, (lipomas múltiplos e hemangiomas, macrocefalia, pigmentação da glande macrocefalia, pigmentação da glande peniana);peniana);

• Fibromatose hialina juvenil (múltiplos Fibromatose hialina juvenil (múltiplos tumores subcutâneos, fibromatose tumores subcutâneos, fibromatose gengival);gengival);

• Síndrome de Leopard (múltiplos lentigos, Síndrome de Leopard (múltiplos lentigos, hipertelorismo ocular, surdez, doença hipertelorismo ocular, surdez, doença cardíaca congênita);cardíaca congênita);

• Síndrome de McCune-Albright (manchas Síndrome de McCune-Albright (manchas café com leite grandes com margene café com leite grandes com margene irregulares, displasia fibrosa poliosteótica);irregulares, displasia fibrosa poliosteótica);

• Neoplasia endócrina múltipla tipo Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B(neuromas de mucosa, conjuntivais, 2B(neuromas de mucosa, conjuntivais, feocromocitona, carcinoma medular de feocromocitona, carcinoma medular de tireóide, hábito: marfanóide);tireóide, hábito: marfanóide);

• Lipomatose múltipla (lipomas cutâneos Lipomatose múltipla (lipomas cutâneos múltiplos);múltiplos);

• Síndrome de Noonan (estatura baixa, Síndrome de Noonan (estatura baixa, fácies não usual, estenose pulmanar)fácies não usual, estenose pulmanar)

• Síndrome de Proteus (crescimento Síndrome de Proteus (crescimento exacerbado regional, hiperpigmentação, exacerbado regional, hiperpigmentação, lipomas múltiplos);lipomas múltiplos);

• Esclerose Múltipla (máculas Esclerose Múltipla (máculas despigmentadas, fibroangiomas, manchas despigmentadas, fibroangiomas, manchas café com leite, gliomas córtico-cerebrais, café com leite, gliomas córtico-cerebrais, convulsões, retardo mental);convulsões, retardo mental);

Tratamento:Tratamento:

• Aconselhamento genético;Aconselhamento genético;

• Detecção precoce e tratamento das Detecção precoce e tratamento das manifestações:manifestações:

-remoção de tumores que causem -remoção de tumores que causem alterações funcionais e estéticas.alterações funcionais e estéticas.

-cirurgia ortopédica para correção de -cirurgia ortopédica para correção de pseudoartrose e escoliose.pseudoartrose e escoliose.

-neurocirurgia para prevenir -neurocirurgia para prevenir complicações de tumores cerebral ou complicações de tumores cerebral ou espinhal.espinhal.

Avanços no estudo da anomalia:Avanços no estudo da anomalia:

• Imunológicas: anticorpos monoclonais Imunológicas: anticorpos monoclonais dirigidos contra receptores de fatores de dirigidos contra receptores de fatores de crescimento tumorais;crescimento tumorais;

• Vacinas: células tumorais geneticamente Vacinas: células tumorais geneticamente modificadas ou células estimulantes;modificadas ou células estimulantes;

• Anticorpos carreadores de rádio-isótopos Anticorpos carreadores de rádio-isótopos ou toxinas no sítio neoplásico, em ou toxinas no sítio neoplásico, em combinação com QT.combinação com QT.

Caso Clínico:Caso Clínico:• Identificação:Identificação: - - TGLS;TGLS; - 4 anos;- 4 anos; - feminina;- feminina; - natural e procedente de São Paulo - natural e procedente de São Paulo

capital;capital;• Desde 1 ano de idade apresenta numerosas Desde 1 ano de idade apresenta numerosas

lesões cutâneas pigmentadas espalhadas lesões cutâneas pigmentadas espalhadas por todo corpo, mas poupando face. Faz por todo corpo, mas poupando face. Faz acompanhamento médico desde então. No acompanhamento médico desde então. No último ano, abaulamento tóraco-lombar e último ano, abaulamento tóraco-lombar e em terço proximal de perna esquerda, em terço proximal de perna esquerda, rapidamente progressivos;rapidamente progressivos;

Exame Físico:Exame Físico:• BEG (corada, hidratada, anictérica, acianótica, BEG (corada, hidratada, anictérica, acianótica,

eupnéica e afebril);eupnéica e afebril);

• Pele e anexos: lesões pigmentadas e elevadas, café Pele e anexos: lesões pigmentadas e elevadas, café ao leite, em tronco, membros e pescoço. Presença ao leite, em tronco, membros e pescoço. Presença de sardas axilares;de sardas axilares;

• Tumoração em região tóraco-lombar, fixa e não Tumoração em região tóraco-lombar, fixa e não dolorosa, medindo aproximadamente 20X21 cm;dolorosa, medindo aproximadamente 20X21 cm;

• Alargamento do 1/3 tibial proximal, com Alargamento do 1/3 tibial proximal, com encurtamento lateral do joelho;encurtamento lateral do joelho;

• Ausência de alterações motoras ou sensitivas;Ausência de alterações motoras ou sensitivas;

Exames Complementares:Exames Complementares:

• RNM-2001: tumor retroperitoneal;RNM-2001: tumor retroperitoneal;

• Biópsia: neurofibroma plexiforme;Biópsia: neurofibroma plexiforme;

• TC de abdome-22/05/02;TC de abdome-22/05/02;

Laudo da TC de Abdome:Laudo da TC de Abdome:• Presença de extensa massa com atenuação Presença de extensa massa com atenuação

de partes moles, de contornos irregulares de partes moles, de contornos irregulares em íntimo contato com as estruturas em íntimo contato com as estruturas retroperitoneais, predominantemente à retroperitoneais, predominantemente à esquerda, deslocando o rim esquerdo esquerda, deslocando o rim esquerdo posteriormente, encarcerando o pâncreas, posteriormente, encarcerando o pâncreas, porém sem evidências de invasão e porém sem evidências de invasão e envolvendo o músculo psoas à esquerda.envolvendo o músculo psoas à esquerda.

• Escoliose sigmóide da coluna lombar com Escoliose sigmóide da coluna lombar com erosão e achatamento da alguns corpos erosão e achatamento da alguns corpos vertebrais, além de alargamento do canal vertebrais, além de alargamento do canal medular e envolvimento da musculatura medular e envolvimento da musculatura paravertebral.paravertebral.

• Ureter esquerdo deslocado ântero-Ureter esquerdo deslocado ântero-lateralmente pela massa;lateralmente pela massa;

• Aorta em íntimo contato com massa Aorta em íntimo contato com massa deslocada para direita;deslocada para direita;

• Extensão da massa retroperitoneal para Extensão da massa retroperitoneal para região pélvica acometendo também o região pélvica acometendo também o membro inferior esquerdo;membro inferior esquerdo;

Condução do Caso:Condução do Caso:

• Avaliação da Oncologia no dia 17/06/02: Avaliação da Oncologia no dia 17/06/02: extensa massa retroperitoneal extensa massa retroperitoneal (neurofibroma plexiforme) e irressecável;(neurofibroma plexiforme) e irressecável;

• Introdução de terapêutica com INF-alfa;Introdução de terapêutica com INF-alfa;