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Universidade Estadual de CampinasInstituto de Química - UNICAMPInstituto de Química - UNICAMP
Síntese total da Atorvastatina Cálcica
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos
e Medicamentos INCT-INOFAR
Pesquisador Colaborador: Dr. Adriano Siqueira Vieira
e Medicamentos INCT-INOFAR
Coordenador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
INTRODUÇÃO e OBJETIVOS
���� No ambiente da inovação incremental, o INCT-INOFAR estuda rotas de síntese de distintos fármacosgenéricos utilizados pelo SUS brasileiro e para oprograma Farmácia Popular, que representem impactoprograma Farmácia Popular, que representem impactonas importações da RENAME;���� Fármacos sem produção no País e aqueles comproteção patentária por expirar, que representemrelevantes oportunidades de negócios pela sua valiaterapêutica.
Objetivos Específicos
Fármacos:Fármacos:���� Produtos de Processos sintéticos em várias etapas
���� Pureza do produto depende:
���� Metodologia sintética empregada;
���� Pureza dos materiais de partida;
���� Evitar: colunas de SiO2- grandes volumes de solvente;���� Purificação por recristalização ou destilação.
���� Pureza dos materiais de partida;
���� Pureza dos intermediários.
Atorvastatina Cálcica (Lipitor®)
Estatina mais potente indicada como adjunto à dieta parao tratamento de pacientes com níveis elevados decolesterol plasmático.
Atorvastatina Cálcica
���� Faz parte da lista dos medicamentos do programa���� Faz parte da lista dos medicamentos do programafarmácia popular do Sistema Único de Saúde brasileiro;
���� Atorvastatina teve a sua patente expirada em junho de 2011;
���� Totalizou US$ 13 bilhões de dólares em 2009, sendo o fármaco mais vendido no mundo;
���� No Brasil as vendas do Lipitor® renderam à Pfizer aproximadamente US$ 400 milhões de dólares em 2009.
Resultados: Rota sintética Global
Resultados:
O O F
Inovação Incremental:
Rendimento global para 3 etapas:Literatura: 33,4% (US Pat 5,273,995 - 1989)
O
CH3
H3COMe
OO
Me
Me
O
F
NHO
(2)
3 ETAPAS
(1)
Literatura: 33,4% (US Pat 5,273,995 - 1989)Nossos Resultados: 61,7%
-Reduzimos o uso de solventes e de reagentes importantes;-Menor tempo reacional;- Empregamos reagentes de baixo custo;- Uso preferencial de insumos de produção nacional.
Inovação Incremental:
2 Etapas
Rendimentoglobal: 62,2%
O
Me
MeOHN
O
F
(2)
NCHO
F
O
NH
MeMe
(3)
Redução no uso de solventes e reagentes;Quantidades catalíticas de reagentes;Purificação por recristalização;Condições mais brandas de reação;Menor tempo reacional.
F
Inovação Radical : Reações Inéditas
NCHO
F
O
NH
MeMe
(3)
N
Me
MeNHO
OH OH
O
O
(4)2 Ca2+
6 Etapas
Rendimentoglobal: 49,6%
Atorvastatina Cálcica
11 EtapasRendimento global: 19,3%
Atorvastatina Cálcica
Rota sintética mais curta, mais barata e maiseficiente comparada com a rota da Pfizer e
Rambaxy
Síntese da atorvastatina (4) pela rota linear da Pfizer a partir doaldeído pirrólico (3) Pat Base: US 5,273,995 (1989)
F
F
N
Ph
CHO
O
Ph(H)N
MeMe
(3)
N
Me
MeNHO
OH OH
O
O
(4)
2 Ca2+
8 Etapas
Rendimentoglobal: 18,4%
O
OMe
O
Me
Me
5 Etapas
Rendimentoglobal: 20%
13 EtapasRendimento global: 4,3%
(1)
Síntese da atorvastatina (4) pela rota da Rambaxy a partir do éster (1)Pat. Base: US2009/0216029A1 (2009)
Nossos
Resultados: 37% Nossos Resultados:
6 etapas - 49,6%
Pat. Base: US2009/0216029A1 (2009)
Nossos resultados:
11 Etapas
19,3%
� A rota sintética inédita desenvolvida tem potencial para
Conclusões
� A rota sintética inédita desenvolvida tem potencial paraimplementação em escala de produção industrial;
� Atorvastatina cálcica foi produzida em escala de 1 grama;
� A possível produção nacional da atorvastatina poderáreduzir o preço do medicamento em sua versão genérica.reduzir o preço do medicamento em sua versão genérica.
Agradecimentos
LQOS