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Revendo CiênCias BásiCas

Uma nova interleucina no tratamento das artrites: anti-interleucina-6

A new interleukin to treat arthritis: anti-interleukin-6Morton Aaron Scheinberg*

ResUMoSão analisados aspectos da imunopatologia da interleucina-6, bem como o uso clínico, grau de segurança e eficácia do tocilizumab. Vários estudos demostram que o bloqueio da interleucina-6 pode trazer benefícios terapêuticos a pacientes com artrite reumatoide. O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solúvel e celular da interleucina-6, também alterando sensivelmente os níveis do fator de crescimento endotelial vascular. Embora seu mecanismo de ação ainda não esteja totalmente esclarecido, vários trabalhos na literatura médica indicam que seus benefícios são evidentes e sugerem que será um novo tratamento anticitocina para artrites inflamatórias.

descritores: Artrite; Artrite reumatoide; Interleucina-6

aBsTRaCTImmunopathological aspects of interleukin-6 are analyzed, as well as the clinical use of tocilizumab, its safety and efficacy. Several studies have demonstrated that the blockade of interleukin-6 may bring a therapeutic benefit to rheumatoid arthritis patients. Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody against the cell and soluble receptor of interleukin-6 and it also changes the levels of vascular endothelial growth factor. Although its mechanism of action is not completely known to date various reports on medical literature show that its benefits are quite reliable and suggest that it will be a new anticitokine treatment for inflammatory arthritis.

Keywords: Arthritis; Arthritis, rheumatoid; Interleukin-6

inTRodUÇÃoApós vários anos usando anti-fator de necrose tumoral (anti-TNFs) no tratamento da artrite reumatoide (AR), no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) e em ou-tros hospitais, aproximadamente um terço dos pacien-tes deixam de usar a medicação por perda de eficácia ou efeitos adversos(1-3). Outras citocinas, além do TNF, participam dos mecanismos etiopatogênicos das artri-tes: é o caso da interleucina-1 e a interleucina-6 (IL-6).

Vários estudos mostram que o bloqueio de IL-6 possa ter beneficio terapêutico nesses pacientes (Figura 1). Tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solúvel e celular da IL-6(4-5).

Trabalho realizado no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein – IIEPAE, São Paulo (SP), Brasil.

* Pesquisador em Reumatologia e Imunologia do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein – IIEPAE, São Paulo (SP), Brasil.

Autor correspondente: Morton Aaron Scheinberg – Avenida Albert Einstein, 627 – Morumbi – CEP 5651-901 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 3257-9066 – e-mail: morton@osite.com.br

Data de submissão: 7/1/2009 – Data de aceite: 13/1/2009

C5aLTB4

IL-6Rα

sIL6-Rα

PAF

IL-8

ICAM-1

IL-6 MCP-1 VCAM-1

gp130

Ativaçãodo endotélio

Células endoteliais

Inflamação da célula polimorfonuclear

Inflamação da célula mononuclear

Monócito

Figura 1. Interação da IL-6 na inflamação aguda e crônica

asPeCTos de iMUnoPaToLoGia da iL-6Múltiplos aspectos da atividade biológica da IL-6 ocor-rem em pacientes com AR. A AR provoca leucocitose, proliferação de osteoclastos, febre, hipergamaglobu-linemia, trombocitose e aumento nos níveis da pro-teína de fase aguda, como o fibrinogênio, a proteína amilóide (SAA) e da proteína C-reativa (CRP). Um su-mário das ações pleomórficas de IL-6 pode ser visto na Figura 2. Na Figura 3 é possível verificar o sítio de ini-bição do receptor de IL-6, por meio da interação com o receptor associado à membrana celular. Existe uma for-ma solúvel que se encontra aumentada na circulação e nos líquidos biológicos de pacientes com AR. Dois ele-mentos importantes da ação do IL-6 em pacientes com artrite são: a angiogênese e o metabolismo do ferro(6-7).

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Macrófago Célula B Célula T Sinciciotrofoblasto Fibroblasto Queratinócitoepidérmico

Monócito Célula endotelial Célulamesangial

Megacariócito Célula tronco hematopoiética

Osteoclasto Célula B Hepatócito Célula T Célula PC12 Célula domieloma

Queratinócito Célula mesangial

Produção de plaquetas

Formação decolônias de blastos

de múltiplas linhagens

Ativação Produção de Ig

CRPFibrinogênio

SAAetc.

Diferenciação Diferenciação de célula neural

Proliferação

Figura 2. Ação pleomórfica da IL-6 no organismo

mIL-6RIL-6 IL-6

sIL-6r

gp130 gp130

Sinalização da membrana Sinal de transdução

Figura 3. Ação da anti-IL-6IL-6/sIL-6R

IL-1

TNF-α

Inibidores IL-6R IL-1R TNF-α

16

12

8

4

0

VEG

F (x

102 g

/mL)

Figura 4. Inibição da produção de VEGF por anti-IL-6

86.8

3.9

10,510,0

9,59,08,58,07,57,0

0 5 10 15 20

*p < 0,01

25

p = 0.000176543210

**

* *

Tratamento

ControleIL-6

HB

(mm

ol/l)

Anêmico

IL-6

sér

ica

(pg/

ml)

Não-anêmico Dia

Figura 5. Correlação entre anemia crônica e níveis séricos de IL-6

iL-6 e FaToR de CResCiMenTo endoTeLiaL vasCULaR A hiperplasia dos tecidos sinoviais é encontrada em pa-cientes com AR que apresentam um aumento de angio-gênese, necessário para a oxigenação do tecido sinovial aumentado. O fator de crescimento endotelial vascular (VGEF) é um potente fator angiogênico, que provo-ca aumento da membrana sinovial, com consequente elevação dos níveis séricos de VGEF; correlaciona-se com atividade em pacientes com AR. A IL-6 é uma ci-tocina de fundamental importância na produção do VGEF e age em sinergia com TNF. O tocilizumab alte-ra sensivelmente os níveis do VGEF(8-9) (Figura 4).

iL-6 e PRodUÇÃo de aneMia CRÔniCaHepcidina é uma proteína reguladora do transporte de ferro, controlando a quantidade extracelular de ferro. O excesso de IL-6 leva à maior produção de hepcidina e con-sequentemente induz a anemia crônica. TNF não interfere na síntese de hepcidina, ao passo que o bloqueio de IL-6 leva à redução da síntese de hepcidina (Figura 5).

esTUdos CLÍniCos CoM ToCiLiZUMaBEstudos de fase 1 e 2 no Reino Unido e Japão determi-naram que a dose ótima é de 8 mg/kg de peso. Os ní-veis de CRP e SAA foram reduzidos a níveis normais, enquanto se observava presença de anti-IL-6 na cir-culação. Nos diversos estudos japoneses com tocilizu-mab, administrados duas vezes por semana, verificou-se que foi bem tolerado, sem nenhuma alteração ad-

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110 Scheinberg MA

versa. No estudo de Kavanaugh, 60% dos pacientes atingiram ACR 20 em seis semanas e após 24 semanas, 86% dos pacientes obtiveram ACR 20(10) (Figura 6).

integridade estrutural articular após o período de um ano. Este estudo, conhecido como LITHE, mos-trou que o novo biológico não somente reduz como também previne a lesão articular. Em outro estudo, conhecido como OPTION, no qual se avaliaram pa-cientes com resposta inadequada ao metotrexate, o tocilizumab mostrou eficácia elevada quando compa-rado ao placebo. Neste estudo dez pacientes foram avaliados no HIAE. No estudo AMBITION, no qual metotrexate e tocilizumab foram comparados sob a forma de monoterapia, foi possível observar uma resposta clínica superior do tocilizumab em relação ao metotrexate. Os dados específicos a esses estudos encontram-se nos estudos de Maini et al., Nishimoto et al. e Smolen et al(11-14).

ToCiLiZUMaB no TRaTaMenTo da aR JUveniL FoRMa sisTêMiCaDiversos estudos no Japão e na Europa foram feitos nessa enfermidade. Utilizando um índice de ativida-de específico para AR juvenil foi possível demonstrar melhora de 50% nos pacientes recebendo o tocilizu-mab. Um estudo de três anos confirma o beneficio a longo prazo dessa medicação, sem efeitos adversos ou perda de eficácia. O conjunto desses estudos confirma a eficácia da medicação nessa afecção(15).

esTUdos CLÍniCos CoM ToCiLiZUMaB na doenÇa de CasTLeManA doença de Castleman é uma doença linfoprolifera-tiva benigna associada a uma serie de alterações infla-matórias relacionadas à produção de IL-6. As doses bissemanais de 8 mg/kg durante quatro meses foram utilizadas. O uso dessa medicação leva ao controle da linfadenopatia e ao controle das atividades inflamató-rias. Foi aprovado para uso clínico no Japão(16).

Com o advento de novas anticitocinas um dos pro-blemas que irá surgir é com qual delas iniciar o trata-mento. Pesquisas recentes realizadas sinalizam que o tocilizumab possui uma resposta rápida, o que leva a uma queda rápida de IL-6 circulante sugerindo que tal-vez ele venha a ser o primeiro biológico a ser utilizado nessas enfermidades(17-18) (Tabela 1).

esTUdos de Fase 2 e Fase 3 CoM ToCiLiZUMaBOs graus de segurança e eficácia foram avaliados em um estudo multicêntrico, duplo-cego, utilizando doses de 4 e 8 mg/kg a cada quatro semanas pelo período de três me-ses e comparado contra placebo. Apos três meses, a resposta parcial ou ótima foi em torno de 90%, com normalização da anemia e proteínas de fase aguda. Ocorreram elevações do colesterol total, mas o mesmo aconteceu com os níveis de HDL, de forma que o índi-ce de aterogênese permaneceu o mesmo.

Não ocorreram complicações cardiovasculares. O estudo conhecido como CHARISMA envolveu 359 pacientes com respostas incompletas ao metotrexate e doses progressivas de tocilizumab 2, 4 e 8 mg/kg. A dose de 8 mg mostrou ser a mais eficaz em monote-rapia versus tratamento combinado e não apresentou diferença significativa entre os dois grupos. Estudos de fase 3 avaliaram a capacidade do tocilizumab de inibir a progressão radiológica, quando comparados com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs). O conjunto desses estudos indica o bene-fício do bloqueio de IL-6 no tratamento dos pacientes com AR.

Outros três estudos foram recentemente conclu-ídos. Um deles avaliando o papel do tocilizumab na

Tabela 1. Flutuação sérica de citocinas após terapêutica biológica na artrite reumatoide (AR)

iL-6 (pg/ml) iL-10 (pg/ml) TnFα (pg/ml) inFy (pg/ml) veGF (pg/ml)

Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós

Anti-IL-6 130,0* 29,0* 9,8 8,83 13,19* 6,28* 22,19 26,92 417,97 387,54

CTLA-4lg 9,04 13,11 7,71 6,91 5,11 5,22 14,75* 9,36* 121,13 132,90

Anti-TNFα 16,75* 7,02* 6,98 7,52 14,79 10,68 24,06 11,33 218,19 239,92

100

80

60

40

20

0

25

80,3

10,9

49,2

6,3

29,5

n = 64 n = 61 n = 64 n = 61 n = 64 n = 61

ACRD20 ACRD70 ACRD70

MTXTocilizumab 8 mg/kg

Última observação verificada

p < 0,001

Paci

ente

s (%

)

Figura 6. Redução da atividade da artrite reumatoide (AR) após o uso de anti-IL

MTC: metotrexate

* Significante; TNF = fator de necrose tumoral; TNF = interferon; VEGF = fator de crescimento endotelial vacular

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ConCLUsÕesO conjunto de estudos existentes no momento sinaliza para o benefício dessa medicação no tratamento da AR na forma sistêmica da artrite juvenil e na doença de Cas-tleman. O mecanismo de ação ainda não é totalmente definido, mas seu benefício sugere que será um novo tratamento anticitocina para artrites inflamatórias.

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