Última publicação: prevenção em gastrenterologia

PREVENÇÃO EM GASTRENTEROLOGIA

ANA PAULA OLIVEIRAEditora convidada

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FICHA TÉCNICA

Produção GráficaRabiscos de Luz

Com o patrocínio exclusivo de:AstraZeneca - Produtos Farmacêuticos Lda.

Tiragem:5000 exemplares

Depósito Legal:267150/07

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EDITORA CONVIDADA

Ana Paula Oliveira, Chefe de Serviço de GastrenterologiaHospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia

COLABORADORES

Ana Isabel Vieira, Assistente Hospitalar de GastrenterologiaHospital Garcia de Orta – Almada, Serviço de Gastrenterologia

Ana Luísa Alves, Assistente Graduada de GastrenterologiaHospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia

Ana Margarida Vieira, Interna do Complementar de GastrenterologiaHospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia

Armanda Cruz, Interna do Complementar de GastrenterologiaCentro Hospitalar do Alto Ave (Unidade de Guimarães), Serviço de Gastrenterologia

Bruno Peixe, Assistente Hospitalar de GastrenterologiaHospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia

Diamantino Sousa, Assistente Graduado de GastrenterologiaHospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia

Élia Gamito, Assistente Hospitalar de GastrenterologiaHospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia

Fátima Augusto, Assistente Graduada de GastrenterologiaHospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia

PREVENÇÃO EM GASTRENTEROLOGIA

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José Cotter, Chefe de Serviço de GastrenterologiaCentro Hospitalar do Alto Ave (Unidade de Guimarães), Serviço de Gastrenterologia

Luísa Glória, Assistente Graduada de GastrenterologiaHospital Distrital de Santarém, Serviço de Gastrenterologia

Lurdes Gonçalves, Assistente Hospitalar de GastrenterologiaHospital do Espírito Santo – Évora, Serviço de Gastrenterologia

Rogério Godinho, Assistente Hospitalar de GastrenterologiaHospital do Espírito Santo – Évora, Serviço de Gastrenterologia

Rui Loureiro, Interno do Complementar de GastrenterologiaHospital Garcia de Orta – Almada, Serviço de Gastrenterologia

Rute Cerqueira, Assistente Graduada de GastrenterologiaHospital de São Sebastião – Santa Maria da Feira, Serviço de Gastrenterologia

Teresa Belo, Assistente Graduada de GastrenterologiaHospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia

COLABORADORES (Cont.)

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ÍNDICE

Prevenção do cancro do esófago ........................................................ 17Lurdes Gonçalves

Prevenção do cancro gástrico ............................................................ 35Armanda Cruz, José Cotter

Prevenção dos tumores do intestino delgado ..................................... 55Ana Margarida Vieira, Élia Gamito

Prevenção do cancro do cólon e recto................................................ 71Luisa Glória

Prevenção do cancro das vias biliares e pâncreas ............................. 105Bruno Peixe, Diamantino Sousa

Quimioprofilaxia das neoplasias gastrointestinais ............................ 121Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro

Prevenção das lesões gastroduodenais provocadas por anti-inflamatórios não esteróides ................................................ 149Rute Cerqueira

Prevenção da úlcera de stress ............................................................ 163Teresa Belo

Prevenção das hepatites virais........................................................... 173Fátima Augusto

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PREVENÇÃO EM ENDOSCOPIA

Prevenção das complicações em endoscopia digestiva ................ 187Rogério Godinho, Rui Loureiro

Protecção do pessoal numa Unidade de Técnicas de Gastrenterologia .................................................. 225Ana Luísa Alves

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PREFÁCIO

Foi em 2003 que o Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais iniciou a edição delivros destinados a médicos gastrenterologistas e hepatologistas, a médicos de outras especiali-dades e a estudantes de Medicina.

Essas edições, envolvendo um leque elevado de colaboradores empenhados, têm sido muitobem recebidas pelo público-alvo, o que nos tem estimulado a continuar na mesma senda, diver-sificando as temáticas.

Relembremos os títulos anteriores:1. Hepatites víricas (Ed. José Cotter) – 20032. Doença do Refluxo Gastro-esofágico (Ed. M. Isabelle Cremers) – 20043. Controvérsias em Gastrenterologia (Ed. António Banhudo, Rui de Sousa) – 20044. Patologias gastrenterológicas frequentes na criança, na grávida e no idoso (Ed. António

Curado) – 20055. Situações urgentes em Gastrenterologia (Ed. José Pedrosa) – 2006

Enquanto actual Presidente do NGHD é com muita satisfação que prefacio, em 2007, a 6ªpublicação do Núcleo, cuja edição, subordinada a um aliciante tema – Prevenção em Gastren-terologia, foi entregue a uma prestigiada gastrenterologista (Dra. Ana Paula Oliveira), directorade um Serviço de exemplar qualidade e que se rodeou de excelentes colaboradores.

Caldas da Rainha, 03 de Setembro de 07

ANTÓNIO M. GONÇALVES CURADO(Presidente do Núcleo de Gastrenterologia

dos Hospitais Distritais)

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INTRODUÇÃO

A concepção da medicina como a arte que tem por objectivos a cura das doenças e a manu-tenção da saúde já estava integrada na mitologia grega, há mais de 2500 anos. Asclépios, deusda medicina, além de sarar os doentes, tinha adquirido o poder de ressuscitar os mortos, contra-riando as regras do destino humano. Sentindo o seu espaço ameaçado, Plutão, deus dos infer-nos, apresentou uma queixa a Júpiter. Asclépios foi castigado, mas deixou duas filhas que conti-nuaram o seu mester: Hygeia, deusa da saúde – cujo nome está na origem da palavra higiene –que evitava as doenças, e Panaceia, que as curava.

A medicina preventiva viria a tornar-se uma componente primordial da saúde pública,modificando mesmo a óptica da medicina, pois, em vez de permanecer passiva à espera que adoença se manifeste, passou a adoptar uma postura activa que visa impedir os indivíduos sãosde ficarem doentes. Mais recentemente, graças aos progressos da genética, surgiu a medicinapreditiva que tem por fim identificar as doenças que ameaçam o indivíduo em função do seugenoma. O resultado mais inovador do advento desta medicina é a possibilidade de adaptar avigilância médica ao tipo de patologia a que o indivíduo está predestinado, como acontece nocancro colorrectal hereditário.

A quimioprevenção constitui um novo capítulo da farmacoterapia em que os medicamentosjá não são utilizados para curar uma doença, mas para evitar o seu aparecimento. Embora comas reservas que a prudência aconselha face à necessidade da sua administração por tempo inde-terminado, a quimioprevenção apresenta-se como uma alternativa promissora na luta contradiversas doenças, nomeadamente as neoplásicas.

As medicinas preventiva e preditiva e a quimioprevenção em gastrenterologia constituem otema desta publicação, a sexta de uma série iniciada, com assinalável êxito, pela Direcção doNúcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais, em 2003. Pela importância de que se reves-te, demos particular relevo à prevenção do cancro digestivo, sem descurar outros temas, como aprevenção das lesões gastroduodenais associadas aos AINEs, a prevenção das úlceras de “stress”e a prevenção das hepatites víricas. Representando a endoscopia uma fracção muito significati-va da actividade do gastrenterologista, não podíamos deixar de incluir nesta monografia a pre-venção em endoscopia digestiva, no que diz respeito à iatrogenia e à protecção do pessoal.

Considero uma honra e agradeço o convite que me foi dirigido pela Direcção do NGHDpara coordenar esta publicação. A todos os colegas que aceitaram colaborar, agradeço a disponi-bilidade manifestada, e o empenho e rigor que revelaram na abordagem dos temas propostos,decisivos para o êxito desta iniciativa.

Setúbal, Setembro de 2007

ANA PAULA OLIVEIRA(Editora convidada)

lução temporal. A taxa de incidência global decancro do esófago calculada mais recentemen-te no nosso país é de 1,3 e 8,5 por 100.000habitantes, respectivamente no sexo femininoe masculino (período 1996-1998). Em termosde prevalência, o número de casos estimadosno ano 2000 foi de 529, correspondendo a1,44 % de todos os tumores malignos regista-dos (consulta no portal da Direcção Geral deSaúde, Elementos Estatísticos da Saúde, 2004).

Os avanços nos meios de diagnóstico eterapêutica pouco impacto tiveram na sobre-vida dos doentes com cancro do esófago,independentemente do tipo histológico, peloque é pertinente apostar na sua prevenção.

A prevenção assenta no reconhecimento eevicção dos factores de risco e no rastreio/vigi-lância endoscópica de indivíduos com situa-ções associadas a um maior risco de neoplasia(condições pré-malignas); o objectivo é adetecção atempada de lesões pré-malignas,alterações morfológicas com maior probabili-dade de evoluirem para cancro (invasivo). Aslesões displásicas são consideradas verdadeirasneoplasias não invasivas (não invadem a lâmi-na própria da mucosa) e são classificadas embaixo e alto grau. As lesões de baixo graupodem ser ressecadas ou vigiadas de formaintensiva; a ressecção é o tratamento de elei-ção para as lesões de alto grau.

A prevenção do CPC e do ADC serãoabordadas separadamente neste capítulo, dadaa sua diferente epidemiologia e etiopatogénese.

INTRODUÇÃO

O cancro do esófago constitui um impor-tante problema de saúde a nível mundial, pelaincidência crescente e elevada mortalidade. Éum cancro particularmente agressivo, apresen-tando-se na maioria dos doentes já na fase dedoença localmente avançada – com sintomasiniciados apenas 2 a 4 meses antes– e, por isso,continua a ter um prognóstico reservado, comsobrevida aos 5 anos inferior a 10%.

Existem dois tipos histológicos major, ocarcinoma pavimentocelular (CPC) e o ade-nocarcinoma (ADC), ambos de origem epite-lial e que correspondem a mais de 95% doscancros do esófago.

A incidência global de cancro esofágicotem vindo a aumentar no mundo ocidental,mas com dois padrões distintos nas últimas 3décadas: queda de cerca de 30% na incidên-cia do CPC, paralelamente a um aumento de4x da incidência do ADC (5x nos indivíduosdo sexo masculino eurocaucasianos). 1,2

O adenocarcinoma é o tumor cuja incidên-cia mais tem aumentado nos países desenvolvi-dos; nos Estados Unidos (EUA) já ultrapassouo CPC3, tornando-se o tipo mais comum noseurocaucasianos, enquanto o CPC ainda pre-domina na raça negra1.

Estudos recentes demonstraram que ofenómeno de inversão de incidências é gene-ralizado à Austrália e aos países industrializa-dos do Norte da Europa.

Em Portugal não existem dados sobre aincidência de cada tipo histológico e a sua evo-

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PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO

LURDES GONÇALVES

A. CARCINOMA PAVIMENTOCELULAR

Ainda é a neoplasia do esófago mais preva-lente a nível mundial, incluindo Portugal, masa incidência tem-se reduzido nos países oci-dentais. A nível mundial, a incidência é de 2,5a 5 por 100.000 no sexo masculino e 1,5 a 2,5por 100.000 no sexo feminino4. Nos EUA, oCPC corresponde a 1,5-2% de todos os can-cros e a 5-7% dos cancros digestivos, com umaincidência anual global de 3 a 4 por 100.000habitantes, afectando sobretudo o sexo mascu-lino, entre os 60 e 70 anos, de raça negra (aincidência nos homens de raça negra atinge os16,8 por 100.000)5.

Uma característica epidemiológica particu-lar do CPC é a marcada variação geográfica daincidência, inclusivamente dentro do mesmopaís, chegando a haver diferença de 500 vezesentre áreas de alto e baixo risco. Áreas de altaincidência incluem regiões da China e India(Asian oesophageal cancer belt), com incidênciamédia de 32/100.000, mas em algumas áreasacima de 100/100.000! Áreas de baixo riscoencontram-se na Europa do Norte e de Leste,com incidência < 4/100.000.6

1. Etiologia e factores de risco

É uma doença de causa multifactorial esão vários os factores de risco (quadro 1)

QUADRO 1. CARCINOMA PAVIMENTO CELULAR– FACTORES DE RISCO

Factores exógenosÁlcool e tabaco

Factores da dieta e do ambiente Agentes infecciososRadioterapia

Condições de risco aumentadoEstenoses cáusticasAcalásia TiloseHistória de tumores do tracto aerodigestivo altoSíndrome de Plummer-VinsonDoença celíaca

Predisposição genética

Álcool e tabaco

Na Europa do Norte e EUA cerca de 90%dos casos de CPC são associados ao consumode tabaco e álcool.

O risco relativo associado ao álcool variaentre 2,3 e 11,5, dependendo da dose e dura-ção do consumo ( num estudo efectuado numaregião francesa o risco relativo nos homenscom consumo superior a 120 g/dia foi de 49!);a influência do tipo de bebida é controversa.Admite-se que o efeito do álcool se deva àacção local de carcinogéneos como nitrosami-nas ou hidrocarbonetos policíclicos, a induçãode défices nutricionais, a redução da biotrans-formação/ destoxificação hepática por hepato-patia ou a alterações no sistema imune.6

Os fumadores, expostos a vários carcinogé-neos químicos, apresentam um risco relativoque varia entre 2,5 e 5,8, sendo dose-depen-dente e maior nos fumadores de charuto,cachimbo e cigarros sem filtro ou enrolados àmão.7

O álcool e o tabaco são factores indepen-dentes com efeito sinérgico, sendo o riscosubstancialmente maior quando ambos estãopresentes. 6

A interrupção dos consumos parece eficazna prevenção do CPC: a abstinência alcoólicadurante um período superior a 10 anos reduz orisco para o equivalente ao dos não bebedorese a abstinência tabágica conduz, ao fim de 5anos, a uma redução do risco para metade8,9.

Factores dietéticos e ambientais

O papel dos factores nutricionais na pato-génese do CPC tem sido estudado sobretudoem áreas de elevada incidência. O alto teorde nitrosaminas na dieta é um particular fac-tor de risco em regiões de África e Oriente.Em Linxian, na China, com incidência deCPC > 70/100000 habitantes, encontraram-se nitrosaminas e precursores na água da redepública e em vários alimentos.10 O método deconservação (salmoura, fumeiro) e prepara-ção dos alimentos é também importante,

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havendo alto teor de nitrosaminas nos vege-tais em pickles, carne curada, peixe salgado efumado.

O consumo de alimentos e bebidas muitoquentes também é factor de risco. Em Cache-mira, com incidência de CPC acima dos 30/100000, o principal factor de risco é o hábitode ingerir muito chá quente e salgado junta-mente com peixe fumado10.

Os défices de vitaminas e minerais, nomea-damente Vitaminas A, B2 ou riboflavina, B12,C e E, PP ou niacina, acido fólico e zinco,podem ser factor de risco6. Dietas ricas emvegetais verdes ou amarelos (com B-carotenos)e citrinos associam-se a baixa incidência deCPC.

O factor ambiental, juntamente com odietético, pode ser responsável pela variaçãogeográfica da incidência do CPC e pela eleva-da prevalência em áreas endémicas. Váriosfactores têm sido propostos, como o baixoteor no solo de alguns minerais como o zinco,magnésio, níquel ou fósforo. Em particular,constatou-se um baixo teor em molibdéniodos solos em áreas endémicas; desconhece-secomo este facto vai afectar o epitélio esofági-co, mas sabe-se que o molibdénio é co-factorda enzima nitrato redutase, que influencia oconteúdo em nitritos e nitratos das plantas.11

Agentes infecciosos

O Epstein-Barr Virus e o Papiloma VirusHumano (HPV) são exemplos de virus DNAcom tropismo para as células do epitélio pavi-mentoso .

Trabalhos de diversas áreas geográficasindicam uma prevalência global de genoma doHPV em 1/3 dos casos de CPC do esófago,embora com grande variação nos diferentesestudos (um estudo português revelou umaprevalência de 50%)12,13. Os principais genóti-pos envolvidos são o HPV-16 e, em menorgrau, o HPV-18, com propriedades oncogéni-cas in vitro e in vivo. Admite-se que a proteínaE6 do HPV 16 e 18 interage com e promove adegradação da proteína do gene p53 (supressor

tumoral).12 O HPV só por si não parece sufi-ciente para causar CPC, mas pode actuar deforma sinérgica com outros factores. Uma pos-sível vacina contra oncoproteinas do HPV temsido estudada na China em modelos animais.

Várias espécies de fungos foram implica-dos na etiologia do CPC. O défice de molib-dénio nos solos aumenta a susceptibilidade domilho a fungos como o fusarium e o aspergil-lus, capazes de produzir metabolitos carcino-géneos, como as nitrosaminas.14

Propôs-se a infecção a Helicobacter pyloricomo factor de risco, pelo ambiente de aclori-dria secundário à atrofia gástrica, que favorece-ria o aumento de nitrosaminas a nivel gástri-co.15 No entanto, até ao momento, a associaçãoCPC e Helicobacter pylori ainda não foi estabe-lecida.

A radioterapia do tórax por neoplasia damama ou linfoma foi associada a aumento dorisco de cancro do esófago, possivelmente porefeito mutagénico directo da radiação16.

Lesão por cáusticos

Existe um risco aumentado de CPC apóslesão cáustica grave do esófago, particular-mente por lexívia. Uma série na Finlândiadeterminou um risco de 1000 x em relação àpopulação geral. 17

A incidência de cancro nas estenosescáusticas estima-se em 2,3 a 6,2%; Cerca de 1a 4% dos doentes com cancro esofágico têmhistória de ingestão de cáusticos.17

O intervalo médio entre a ingestão do cáus-tico e o desenvolvimento de cancro esofágico éde aproximadamente 40 anos. As estenoses sur-gem sobretudo ao nível da bifurcação traqueal(esófago médio) e os carcinomas desenvolvem-se no interior da estenose. O prognóstico, emalgumas séries, parece ser melhor que o do can-cro esofágico esporádico.17,18

Não existem dados sobre programas devigilância prospectivos, mas recomenda-se oinício da vigilância endoscópica 15 a 20 anosapós a ingestão do cáustico e repeti-la emintervalos de 1 a 3 anos.19

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Lurdes Gonçalves

Acalásia

O risco dos doentes com acalásia desenvol-verem CPC parece maior que o da populaçãoem geral, variando em diferentes ensaios clíni-cos. A maioria encontrou um risco 7 a 33 xsuperior.20,21 Um trabalho recente de vigilânciana Alemanha determinou um risco de 140 x 21.A prevalência de cancro na acalásia variaentre 0,4 e 9,2% nas diferentes séries. 20-22

A duração média de sintomas de acalásiaantes do diagnóstico de cancro é de 15 anos.A idade média na altura do diagnóstico situa-se entre os 48 e 71 anos.O prognóstico doCPC na acalásia é muito reservado. Não sesabe se a miotomia cirúrgica, a dilatação porbalão, o tratamento com bloqueadores decanais de cálcio ou a injecção de toxina botu-línica afectam o risco de cancro.22

Embora a grande maioria dos tumoressejam CPC, já foram descritos casos de ADCassociado a Esófago de Barrett (predominan-temente após miotomia).22

O papel da vigilância endoscópica não éconsensual, por não estar demonstrada umarelação custo-benefício que o justifique; con-tudo, alguns autores propõem endoscopia 15anos após o início dos sintomas, baseados naelevada taxa de irressecabilidade e baixasobrevida após a ressecção; não está definidoo intervalo de vigilância subsequente.19

Tilose tipo A

A tilose é uma doença autossómica domi-nante rara, caracterizada por hiperqueratosedas regiões palmares e plantares. Foram iden-tificados 2 tipos: A, de aparecimento tardio,entre os 5 e 15 anos, e que se associa a altaincidência de CPC do esófago; e B, que surgepor volta de 1 ano de idade, benigna, nãoassociada a neoplasia esofágica. 23

A tilose A foi descrita em 10 genealogias,associada a uma incidência média de 27% decancro esofágico. A idade média de diagnósti-co de cancro é aos 45 anos; nos primeirosrelatos a incidência foi estimada em 95% aos

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65 anos. A maioria dos tumores surge no esó-fago distal.23 O gene responsável foi recente-mente identificado – gene TOC (tylosis oesop-hageal cancer) e localiza-se no braço longo docromossoma 17.24

É um dos raros grupos em que se justificavigilância. Num programa de vigilância a umafamília constatou-se que 14% dos indivíduosdesenvolveram displasia num período de 5anos e 1 doente desenvolveu cancro. Reco-menda-se endoscopia inicial aos 30 anos e,embora o intervalo entre posteriores examesnão esteja definido, recomenda-se intervalosde 1 a 3 anos.19

História de outros carcinomas pavimento-celulares da cabeça e pescoço (tracto aero-digestivo superior)

Existe associação entre história passadaou presente de CPC da cabeça ou pescoço(cavidade oral, oro e hipofaringe, laringe),pulmão e CPC síncrono ou metácrono doesófago. A explicação pode estar nos factoresde risco comuns (álcool e tabaco) e/ou emalgum eventual factor de susceptibilidadeindividual.

A incidência de CPCs múltiplos do tractoaerodigestivo superior é de 3,7 a 30%. Estudosprospectivos de endoscopia em doentes, amaioria homens, com tumores da cabeça epescoço, encontraram incidências de cancrosíncrono e/ou metácrono do esófago de 2,5 %a > 13,9%. No Japão a endoscopia sistemáti-ca, com uso de corantes vitais, em doentescom CPC da orofaringe revelou uma preva-lência de 20% de CPC síncrono do esófago. Orisco de tumor metácrono do esófago nãoparece diminuir com o tempo e o intervalo deaparecimento é variável. 25-27

A melhor medida preventiva é a elimina-ção de factores de risco. Um estudo em fuma-dores com tumor aerodigestivo superior mos-trou que 40% dos que mantiveram os hábitostabágicos desenvolveram outro tumor primá-rio, contra apenas 6% do grupo que deixou defumar.28

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Lurdes Gonçalves

Também neste grupo o custo-benefício dorastreio/ vigilância não está demonstrado, masalguns autores recomendam pelo menos umaendoscopia para identificar um tumor síncro-no do esófago, de preferência com uso decorantes vitais.19

No Síndrome de Plummer- Vinson, carac-terizado por anemia ferropénica, glossite e disfa-gia, cerca de 10% dos doentes, sobretudomulheres entre os 15 e 50 anos, desenvolvecancro do esófago ou da faringe4. Os doentescelíacos têm risco aumentado de algumas neo-plasias como linfomas e cancro do esófago,admitindo-se a relação com carências nutricio-nais ou alterações imunológicas; são sobretudohomens, com idade média de 50 anos e ostumores surgem habitualmente no esófagomédio.6

Predisposição genética

Embora a tilose seja factor de risco indivi-dual geneticamente determinado, não seencontrou ainda nenhum factor de riscogenético específico de população ou etnia.

Estudou-se a relação entre a susceptibili-dade ao cancro do esófago e os polimorfismosda S-transferase do glutatião (GST) e docitocromo P450 2EI (CYP2E), envolvidos nabiotransformação de carcinogéneos. Os resul-tados indicam que o polimorfismo CYP2EI,primariamente responsável pela bioactivaçãode algumas nitrosaminas, pode estar implica-do nos eventos iniciais de carcinogénese doCPC.29

Também se tem estudado o alelo mutante2 da enzima aldeido–desidrogenase-2 (ALDH-2), essencial na metabolização do álcool; estealelo, que codifica uma forma inactiva da enzi-ma e condiciona susceptibilidade aumentada àintoxicação hepática, é frequente nas popula-ções asiáticas e parece associar-se a um riscoacrescido de CPCs múltiplos do esófago e oro-faringe.30

2. Medidas preventivas

Rastreio em áreas de elevada incidência

A citologia esfoliativa com balão tem sidofeita em regiões de elevada incidência dotumor, como na China, onde a endoscopia agrandes populações teria custos insuportáveis;apesar de menos sensível, esta técnica tempermitindo elevadas taxas de ressecção cirúr-gica e sobrevida aos 5 e 10 anos de 86 e 75%,respectivamente.31 Também provou ser bené-fico em grupos de risco seleccionados, comodoentes com história de tumor do tracto aero-digestivo e portadores do genotipo ALDH 2.32

Vigilância de indivíduos em risco. A queme como ? – Quadro2

A Sociedade Americana de EndoscopiaGastrointestinal(ASGE) ponderou a vigilânciaendoscópica em 3 condições de alto risco: reco-mendou-a nos doentes com estenose cáustica ecom tilose, mas considerou não existirem dadossuficientes para a recomendar na acalásia.

Em doentes com tumores do tracto aero-digestivo superior em estádio inicial (estádioTMN e com hipótese de tratamento curativo)alguns autores sugerem exame pan-endoscó-pico – faringoesofagoscopia, laringoscopia ebroncoscopia – à data do diagnóstico e repeti-do a cada 6 meses, por um período de 5anos,33 estratégia que não está incluída nasrecomendações recentes da ASGE.

O risco de cancro no Síndrome de Plum-mer-Vinson parece maior do que na acalásia,por isso alguns autores recomendam vigilân-cia,4 embora não existam dados ou propostasquanto ao intervalo entre exames. Na doençacelíaca o risco de neoplasias parece diminuircom a aderência à dieta sem glúten pelo quenão é clara a necessidade de um programa devigilância. Não existem dados sobre o papelda vigilância em doentes com factores derisco dietéticos, ambientais ou infecciosos.

A sensibilidade e especificidade da vigi-lância melhoram com o recurso a corantesvitais, como o Lugol, que cora o epitélio nor-mal, orientando a biopsia para áreas descora-das suspeitas; por outro lado, ajuda a delimi-tar a extensão exacta da lesão quando seplaneia mucosectomia.

Nos tumores intraepiteliais do esófago, orisco de metastização ganglionar é muito baixoe a ressecção radical tem excelente prognósti-co; nos doentes sem condições cirúrgicas, deveser oferecida terapêutica endoscópica, sendo amucosectomia a técnica de escolha, se a lesãofor bem delimitada. Nos doentes com lesõesdisplásicas não acessíveis à mucosectomia, aterapêutica fotodinâmica é uma alternativa.

Quimioprevenção

Nas regiões asiáticas de alta incidênciatem-se estudado o papel de compostos inibi-dores do processo carcinogénico (inibidoresda acção metabólica das nitrosaminas e hidro-carbonetos aromáticos policíclicos, como osisotiocianatos e alguns compostos polifenóli-cos) ou promotores do destoxificação de car-cinogéneos, como os agentes estimulantes daglutatião S-tranferase. Alguns destes compos-tos poderão ser fornecidos como suplementodietético (vitaminas, oligoelementos ou suple-mentos complexos de origem vegetal).

Tal como em relação a outros tumores dotubo digestivo, a aspirina e outros AINE´sparecem associar-se à redução do risco de CPCdo esófago34, mas o mecanismo subjacente nãoestá esclarecido e o seu valor como agente pro-filáctico ainda está em investigação.35

Até à data, nenhum agente quimiopre-ventivo pode ser recomendado, dada a inexis-tência de estudos que demonstrem a sua efi-cácia e benefício.

B. ADENOCARCINOMA

O adenocarcinoma do esófago é o cancrocuja incidência mais tem crescido no mundoocidental, na ordem dos 4-10 % por ano; con-tudo, o risco absoluto de desenvolver ADC aolongo da vida é inferior a 1%36 e continua aser um tumor pouco frequente.

Uma característica da incidência do ADCem todas as populações estudadas é o fortepredomínio do sexo masculino (7:1); a inci-dência é maior nos eurocaucasianos relativa-mente à raça negra (5:1), o que pode, emparte, ser explicado por diferenças socioeco-nómicas.37

Um estudo multicêntrico internacionalmostrou que os países com maior incidênciade ADC em homens eurocaucasianosincluíam o Reino Unido (8,7/100.000), Aus-trália (4,8/100000), EUA (3,7/100000). Ospaíses da Europa de Leste e Escandináviaapresentaram baixa incidência; as taxas decrescimento mais elevadas, que atingiram30% ao ano, foram observados nos países daEuropa do Sul ( Portugal não está incluído naanálise).38

A sobrevida aos 5 anos continua apenasna ordem dos 10% na maioria dos países oci-dentais, pelo que é importante identificar fac-tores de risco que possam ser alvo de preven-ção (quadro 3).

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QUADRO 2 – VIGILÂNCIA DO CPC – RECOMENDAÇÕES ASGE 200619 Factor de risco Início Intervalo vigilânciaTilose aos 30 anos 1-3 anosEstenose cáustica 15-20 depois 1-3 anosAcalásia não recomendada*Tumor tracto aerodigestivo alto não recomendada**

* alguns autores sugerem EDA periódica, início 10-15 anos depois do diagnóstico** alguns autores sugerem pelo menos EDA única na altura do diagnóstico

1. Factores de risco (quadro 3)

QUADRO 3 – ADC DO ESÓFAGO – FACTORES DE RISCO

Factor de risco AdenocarcinomaRefluxo Gastro esofagico/EB +++Obesidade +++Fármacos que relaxam EEI ++Colecistectomia +Tabaco +Papiloma virus Humano 0Álcool 0Hereditariedade 0Helicobacter pylori –Frutos/ vegetais/ fibras cereais –

associação positiva forte (+++), positiva moderada(++), positiva fraca (+), sem associação (0), negativa fraca (-); EB: esófago Barrett EEI: esfíncter esofágico inferioradaptada de Langergen J, Gut 2005; 54 (suppl); i11-i15

Refluxo gastro-esofágico/ Esófago de Barrett (EB)

Estudos epidemiológicos recentes36,39,40

permitiram estabelecer o refluxo como factorde risco major para ADC. Um dos estudos,realizado a nível nacional na Suécia, determi-nou um risco 7,7 vezes superior na populaçãocom sintomas crónicos de refluxo em relaçãoà população sem sintomas, risco que aumen-tava com a frequência, duração e gravidadedos mesmos (risco relativo de 43,5 se queixasgraves há mais de 20 anos).36 Outro estudo domesmo país, envolvendo registos hospitalaresde 65000 doentes do sexo masculino comdiagnósticos de pirose, hérnia do hiato ouesofagite, determinou um risco 9 vezes maiorde ADC nos doentes com esofagite na endos-copia.40

O factor de maior risco para ADC é o esó-fago de Barrett (EB), que se define como asubstituição do epitélio pavimentoso do esófa-go tubular por epitélio cilíndrico com meta-plasia intestinal, qualquer que seja a extensão,e que pode ser reconhecido endoscopicamen-te (a definição implica confirmação histológi-ca de qualquer suspeita endoscópica).

O EB é uma condição pré-maligna, adqui-rida, secundária a doença de refluxo gastroe-sofágico prolongado; é o único precursor oulesão pré-maligna reconhecido para ADC,

cuja carcinogénese evolui fenotipicamentepela sequência metaplasia, displasia de baixograu (DBG), displasia de alto grau (DAG),carcinoma intramucoso e carcinoma invasivo.

Os indivíduos com EB têm um risco 30-60x maior que a população geral de desenvolverADC41, com uma incidência anual que nãoultrapassa 0,5%.41,42 A maioria dos ADC surgeem mucosa de Barrett e os segmentos longosparecem aumentar moderadamente o risco dedisplasia.43,44 Alguns autores propõem aextensão do EB e a idade do doente como fac-tores de risco para ADC. Num ensaio pros-pectivo, a progressão EB - DAG multifocal -ADC foi associado a EB > 2 cm, hérnia dohiato > 3 cm e presença de displasia em qual-quer altura da vigilância.45

Apesar destes factos, a maioria dos doen-tes com EB nunca desenvolverá adenocarci-noma ao longo da vida.

A prevalência de EB na população geralnão é conhecida. A prevalência nos indiví-duos com pirose frequente varia entre 3,5 e12%, nas diferentes séries. Um estudo de basepopulacional recente, na Suécia, obteve umaprevalência de 1,6% na população geral,sendo de 2,3% e 1,2% nos indivíduos com esem sintomas de refluxo, respectivamente.46

Um estudo americano registou prevalência de8,3 e 5,6% nos doentes com e sem pirose.47

O EB encontra-se em 10-15% dos doentesque fazem endoscopia por manifestações derefluxo; a duração dos sintomas, mais do quea gravidade, associa-se à presença de EB.48 Émais prevalente nos doentes do sexo masculi-no (2:1),com idade acima de 40 anos e deraça eurocaucasiana.

Fármacos

Um estudo sueco associa a toma contínuae prolongada (> 5 anos) de determinados fár-macos que relaxam o EEI e promovem orefluxo a um risco pelo menos 2x maior deADC: nitroglicerina, aminofilina, agonistasdos receptores B, anticolinérgicos e benzodia-zepinas, que foram introduzidos no mercado

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Lurdes Gonçalves

antes do aumento da incidência do ADC49.Esta associação não foi, contudo, confirmadanum estudo americano50, mantendo-se aquestão em aberto.

Obesidade

A prevalência da obesidade (Indice MassaCorporal - IMC > 30) tem aumentado naEuropa e EUA e vários estudos epidemiológi-cos controlados associam o IMC elevado aorisco de ADC, independentemente de haverou não refluxo. Foi determinado um risco 16vezes superior de ADC se IMC > 30 em com-paração com IMC < 22.51,52

Outros

O tabaco está associado a um risco mode-rado de ADC; não foi encontrada associaçãoconsistente com o consumo de álcool.52 Acolecistectomia também se parece associar aum risco maior de ADC, provavelmente peloaumento de refluxo duodenal, nocivo para amucosa esofágica.53 Parece haver uma relaçãoinversa entre infeccção por Helicobacterpylori e risco de ADC15 mas nem todos osestudos são concordantes.54 O mecanismosubjacente ao eventual efeito protector seria aatrofia gástrica e a produção intragástrica deamónia induzidas pela bactéria.

Dos factores de risco relacionados com adieta, o mais bem estabelecido é o baixo con-sumo de frutos e vegetais, relacionado com oteor de antioxidantes.

Desconhece-se a razão da crescente inci-dência de ADC nas últimas décadas. Admite-se um aumento subjacente da incidência dadoença de refluxo (sem dados fiáveis que o con-firmem), eventualmente associada ao aumentodo consumo de fármacos que relaxam o EEI eda prevalência de obesidade ou ao decréscimoda infecção a Helicobacter pylori. Nenhumahipótese explica o forte predomínio no sexomasculino e a misteriosa epidemiologia destetumor continua por decifrar.

2 . Medidas preventivas

A prevenção primária actua a nível dosfactores de risco, por exemplo, através da pro-moção de hábitos de vida saudáveis para evi-tar a obesidade ou medidas para evitar orefluxo (cuidados com dieta, fármacos…).

Ao contrário do que inicialmente se equa-cionou, vários estudos mostram que a tera-pêutica anti-refluxo – médica ou cirúrgica–- não se associa a regressão do EB ou a redu-ção significativa dos segmentos metaplásicos,pelo que não reduz o risco de progressão neo-plásica 40,55,56. Um trabalho recente mostrouum efeito protector dos inibidores da bombade protões (IBP)57.

Tem-se vindo a estudar o potencial qui-mioprotector ou quimiopreventivo da aspiri-na e dos AINEs, baseados na evidência dasua utilização noutros cancros, em estudosepidemiológicos que os associam a um baixorisco de cancro do esófago e a trabalhos expe-rimentais que mostram a redução do cresci-mento tumoral em doentes medicados cominibidores da COX 258.

Sendo o ADC um cancro de incidênciacrescente e diagnosticado quase sempre emfase sintomática e de mau prognóstico, muitosespecialistas e sociedades internacionais reco-mendam o rastreio e vigilância do EB, únicoprecursor pré-maligno conhecido. Estas medi-das não são consensuais, não estão validadasem estudos prospectivos randomizados, des-conhecendo-se o seu custo-benefício, mas sãointuitivamente razoáveis e universalmentepraticadas.

Rastreio do Esófago de Barrett

O rastreio continua controverso: o núme-ro de indivíduos com refluxo crónico é grandee o ADC permanece raro, pelo que umaendoscopia em todos os doentes sintomáticosé insuportável pelos serviços de saúde; 40%

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dos doentes com ADC não referem sintoma-tologia de refluxo prévia36; a esofagite erosivapode mascarar EB subjacente e as biópsias emáreas de erosão podem causar falsos positivospara displasia; persistem inconsistências nodiagnóstico endoscópico de EB, na colheitade amostras e na interpretação da histologia,com variação intra e inter-observador; nãoexistem estudos randomizados controlados deavaliação do papel e custo-benefício do ras-treio do EB na população geral ou mesmo nosdoentes com refluxo, nem existe evidência deque reduza a mortalidade por ADC, o objecti-vo major do rastreio.

Por outro lado existem evidências sufi-cientes de potenciais benefícios do rastreio,em doentes seleccionados, com risco acima dapopulação geral. Trata-se de um procedimen-to único, de baixo risco, e capaz de diagnosti-car a quase totalidade de adenocarcinomasprevalentes na população rastreada e poten-cialmente curáveis.

Modelos económicos sugerem que o ras-treio em individuos de alto risco – sexo mas-culino, > 50 anos, eurocaucasianos, comrefluxo crónico e frequente, nomeadamentenocturno – é custo-benéfico comparativa-mente ao não rastreio.59,60

A ASGE recomenda uma endoscopia emdoentes seleccionados, ou seja, com sintoma-tologia de refluxo prolongada (> 5 anos) efrequente (várias vezes na semana), e em par-ticular se for homem, eurocaucasiano e demeia idade. Depois de um rastreio inicialnegativo para EB, não está indicada outraendoscopia de rastreio.19

Vigilância do Esófago de Barrett

A história natural do EB e lesões associa-das não é bem conhecida e é pouco abordadana literatura. A progressão da displasia não élinear nem inexorável; pode ocorrer progres-são de EB para DAG ou cancro, sem préviadetecção de DBG; ou regressão aparente deDAG, passando-se anos sem posterior detec-

ção de displasia; não se sabe se estes factosrealmente acontecem ou se resultam de errosde amostra e interpretação.

Todas as evidências de custo-benefício davigilância endoscópica do EB se basearam emmodelos de decisão económica e não emensaios clínicos. Estudos retrospectivos e decaso-controlo mostram que os tumores detec-tados durante programas de vigilância estãonum estádio mais precoce e têm maiores taxasde ressecabilidade e cura que os tumoresdetectados em fase sintomática61,62,63

Por outro lado, estudos observacionaismostram que a maioria dos doentes com EBmorre de outras causas que não ADC e nãoencontram benefício em termos de mortalida-de/sobrevida nos programas longos de vigilân-cia do EB.42

Um painel de experts no workshop sobreEB da AGA 2004 concordou que a vigilânciacom biopsias padronizadas detecta displasia eneoplasia em fase curável; metade dos expertsrejeitou a afirmação de que prolonga a sobre-vida; a maioria considerou que a vigilância atodos os doentes com EB não tinha custo-benefício.41

O estudo ideal para demonstrar a eficáciada vigilância envolveria 5000 doentes segui-dos durante 10 a 15 anos, randomizados em 2grupos idênticos, com e sem vigilância; a suaconcretização é improvável pela dimensão epor questões éticas. O argumento contra avigilância baseado na inexistência de estudosnão é aceitável, porque possivelmente nuncaexistirão.

O benefício e a frequência óptima de vigi-lância dependem da incidência de ADC.Segundo o modelo de decisão analítica deProvenzale e assumindo uma incidência decancro de 0,4 a 0,5 % ao ano, a endoscopia acada 5 anos foi apontada como a única estra-tégia viável de vigilância64.

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Lurdes Gonçalves

• Recomendações de vigilânciaAs recomendações aqui apontadas baseiam-

se nas recomendações mais recentes da Ameri-can Gastroenterological Association (AGA) de200265 e da ASGE de 200619 (Quadro 4).

Se a endoscopia sugerir EB, devem ser fei-tas múltiplas biopsias segundo o protocolo deSeattle66 (nos 4 quadrantes da mucosa de Bar-rett, a cada 2 cm e a começar na junção esofa-gogástrica, usando pinça standard ou jumbo),além de biopsias em lesões macroscópicas. Omaterial obtido deve ser classificado quanto àpresença de displasia (ausência, indefinida,baixo grau, alto grau, carcinoma), o maisimportante factor preditivo de potencialmaligno. O grau de displasia determina ointervalo de vigilância seguinte.

A detecção de displasia de qualquer grauobriga à repetição de endoscopia com nume-rosas biopsias, para excluir carcinoma coexis-tente; em particular, a DAG deve ser confir-mada por um patologista especialista na área;se existem alterações inflamatórias deve fazer-se supressão ácida marcada antes de rebiopsar.

Se a presença ou grau de displasia forindeterminada e houver evidência de inflama-ção por refluxo gastroesofágico, devem repe-tir-se biopsias ao fim de 2 meses de terapêuti-ca de inibição ácida.

Esófago de Barrett sem displasia

Estes doentes devem repetir o exame den-tro de um ano e, se o resultado for idêntico,são considerados de baixo risco de evoluçãopara cancro, recomendando-se vigilância de 3em 3 anos. Uma declaração de consensorecente da AGA recomendou um aumentodeste intervalo para 5 anos67. Não se reco-menda ablacção por métodos endoscópicos doepitélio de Barrett sem displasia, uma vez quenão está provado que haja benefício e os ris-cos não são negligenciáveis.68

Displasia de Alto Grau

Sabe-se que tem alto risco de adenocarci-noma actual ou futuro, mas são escassos osdados objectivos na literatura sobre a história

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QUADRO 4: RECOMENDAÇÕES DE VIGILÂNCIA DO EB

E. Barret sem displasia (EBSD)

EBSD EBSD

EBSD

DBG

DBG

DAG

DAG

Displasia baixo grau (DBG)

Displasia alto grau (DAG)

Repetir EDAdentro de 1 ano

Repetir EDAdentro de 6 meses

Repetir EDAem 1 ano

Repetir EDAem 1 mês

EDA cada 3-5 anos vigilância 3/3 M

resseccção/ablacção

endoscópica

cirurgia vigiar c/EDA 3/3 M

EDA anualaté EBSD

EDA 3-5 anos

natural. Reid e Schnell verificaram uma inci-dência de ADC de 24% e 16%, ao fim de 5 e7 anos de follow up, respectivamente69,70; apresença de nodularidade/ alteração macros-cópica da mucosa com DAG aumenta 2,5 x orisco de ADC e a extensão histológica tam-bém influencia o risco, que é menor na DAGfocal (5 ou menos criptas envolvidas) e maiorna multifocal ou difusa,71 embora esta diferen-ça ainda seja debatida.72

Na presença de DAG, deve-se ponderarterapêutica cirúrgica, mas a atitude deve serindividualizada. Existem 3 opções possíveis:esofagectomia (ainda o gold standard), técnicasendoscópicas de ressecção/ ablacção da muco-sa ou vigilância intensiva.

A ressecção cirúrgica é um tratamentodefinitivo mas associa-se a considerável mor-talidade e morbilidade (precoce de 50% e tar-dia de 26%),68 e deve ser considerada emindivíduos sem outras doenças graves, comesperança de vida superior a 10 anos e emcentros de referência.73

Em alternativa utilizam-se técnicas endos-cópicas – como a mucosectomia, a terapêuti-ca fotodinâmica (TFD) e métodos térmicoscomo o Argon plasma – menos invasivas, commenor morbilidade/ mortalidade e que pare-cem competir com a cirurgia em termos deeficácia, podendo ser consideradas de 1.ªlinha em doentes com risco cirúrgico. Amucosectomia tem a vantagem de poder recu-perar o tecido ressecado e reestratificar odoente de acordo com o exame histológico; éparticularmente indicada para lesões visíveisou segmentos curtos de EB.68 A TFD foirecentemente aprovada pela FDA para o EB eDAG com base num grande ensaio multicên-trico randomizado.74 Uma das preocupações ater com a terapêutica endoscópica é a altaincidência de lesões metácronas, obrigando avigilância apertada. A ecoendoscopia é útilem doentes seleccionados quando se conside-ra o tratamento endoscópico.

As técnicas endoscópicas têm impacto nasobrevida porque oferecem tratamento poten-cialmente curativo mesmo em indivíduos ido-sos e com comorbilidade; os doentes comcondições cirúrgicas usufruem de um trata-mento menos invasivo, ainda mais atractivoporque apenas uma minoria desenvolveriacancro ao fim de 5 anos.

A vigilância intensiva é aceitável nosdoentes idosos, status funcional baixo e co-morbilidade grave, nomeadamente cardiopul-monar, ou que recusam cirurgia / ablacçãoendoscópica; recomenda-se a cada 3 meses,durante o primeiro ano, com biopsias a cada 1cm, de preferência com pinça “jumbo”. Aofim de 1 ano sem detecção de cancro, o inter-valo pode ser alargado se 2 exames sucessivosnão mostrarem alterações displásicas (porexemplo, exame a cada 6 meses nos 2 anosseguintes e depois anualmente enquanto nãose voltar a detectar displasia).

Displasia de Baixo Grau

Tem evolução variável e o seu risco de can-cro está mal definido. A incidência de cancrofoi calculada em 0,6% ao ano, pouco acima daincidência no EB sem displasia. Num follow uplongo (média de 5 anos) de uma grande sériede doentes com DBG, a maioria regrediu ouestabilizou; apenas 10,3% progrediu para DAGe 3,2% para ADC.75 Em consequência, osintervalos de vigilância não estão bem defini-dos. Recomenda-se um 2.° exame ao fim de 6meses, sob tratamento com IBP; se confirmarDBG, deve repetir ao fim de 1 ano e, depois,anualmente, enquanto a mesma persistir.

A necessidade de tratamento da DBG nãoé consensual; os métodos endoscópicos sãoeficazes mas o impacto na evolução para can-cro é desconhecido. Num estudo randomiza-do, a TFD com 5-ALA como fotossensibiliza-dor, associada a omeprazol, erradicou DBGem 100% dos doentes ao fim de 1 ano (versus33% no grupo de controlo, apenas com ome-

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Lurdes Gonçalves

prazol), com baixa taxa de complicações; aofim de 53 meses todos mantiveram completaregressão da displasia, menos um, que desen-volveu tumor em mucosa de Barrett não tra-tada.76 Esta técnica poderá ser aplicada nosdoentes que mantêm DBG após terapêuticaadequada com IBP. A mucosectomia nos seg-mentos curtos de EB com DBG deve tambémcontinuar a ser avaliada.68

• Perspectivas futurasTécnicas de diagnóstico menos invasi-

vas, mais toleráveis e de baixo custo A esofagoscopia por cápsula está disponí-

vel como alternativa à endoscopia convencio-nal, com menos riscos e desconforto, semnecessidade de sedação e com S=97%,E=99% e VPN=99% para o diagnóstico deEB,77 aguardando-se a determinação do seucusto-benefício.

Outra alternativa com custo mais reduzi-do é a endoscopia com aparelhos ultrafinos esem sedação.

Estão também em desenvolvimento esco-vas transnasais e transorais que poderãomelhorar o custo-eficácia e a tolerabilidadeda vigilância do EB.

A citologia esfoliativa permite colheramostras de toda a superfície da mucosa deBarrett e detectar alterações relevantes, jáque as células displásicas se soltam mais facil-mente, reduzindo o erro de amostragem e amorosidade do protocolo de Seattle. Contu-do, ainda não foi avaliada a sua utilidade norastreio e trabalhos de vigilância sugerem quea análise das amostras de citologia é mais difí-cil e menos fiável.78

Estratificação do risco - Biomarcadores

No processo de degeneração maligna doEB ocorrem alterações moleculares, genotípi-cas e fenotípicas, que antecedem as mudançasda morfologia arquitectural e celular necessá-rias para o diagnóstico histológico de displa-sia. Os marcadores moleculares podem ser

usados para identificar doentes em risco deevolução para ADC e estratificar a vigilância.

Estão em estudo várias alterações fenotípi-cas, associadas a determinados marcadores:proliferação aumentada (marcador: Ki-67),expressão aumentada de factores de cresci-mento (EGF, c-erbB2, TGF-alfa) e de factoresinflamatórios (COX-2, TNF-alfa), adesão celu-lar deficiente (expressão reduzida de E-caderi-na); também foram descritas alterações genéti-cas: anomalias cromossómicas, mutaçõesespecíficas nos genes de supressão tumoral p53e p16 e alterações no ciclo celular do epitélio (aumento do n.° de células em fase S e fase G2).Apenas 2 marcadores foram avaliados prospec-tivamente no EB: a aneupleudia (alteração doconteúdo de DNA diferente da diploidia nor-mal ou 2N) e o aumento da fracção 4N supe-rior a 6%; ambos indicam instabilidade genó-mica e maior risco de progressão neoplásica eambos são detectados por citometria de fluxo.Os doentes com estes marcadores têm incidên-cia cumulativa de ADC de 28% aos 5 anos,versus 0% nos doentes que as não possuem69; aperda de heterozigotia 17p (locus do gene p53)também é um forte predictivo de progressãopara ADC.79

Esta estratégia parece prometedora, mascarece ainda de estudos multicêntricos pros-pectivos que validem o seu papel na vigilânciado EB. Nenhum marcador está ainda disponí-vel para intervir na decisão clínica.

Melhoria da detecção endoscópica

Novas modalidades de imagem endoscópi-ca têm surgido com a promessa de melhorar adetecção de lesões precursoras e do cancroprecoce no EB, permitindo biopsias dirigidase, eventualmente, vir a substituir a biopsia,com detecção de displasia em tempo real. Asmais significativas são a endoscopia de altaresolução e magnificação; a cromoendosco-pia; a narrow band Imaging (NBI);a video-autofluorescência, a tomografia de coerênciaoptica e a endomicroscopia confocal.

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Os endoscópios de alta resolução têm600.000 a 1 milhão de pixeis, bem acima dos100000 a 300000 pixeis dos endoscópios videostandard, mas ambos podem estar limitados naobservação do detalhe da mucosa por uma dis-tância de focagem fixa; recentemente, algunsendoscópios foram equipados com um sistemamecânico de focagem, manipulado peloendoscopista, que permite aproveitar todos ospixeis disponíveis sem perder na resolução daimagem. São os chamados endoscópios demagnificação ou de Zoom. 80

A cromoendoscopia envolve a aplicaçãotópica de corantes para aumentar a detecção delesões ou padrões anormais da mucosa. O azulde metileno (corante vital ) e o indigo carmim(corante de contraste) são os mais usados nacromoendoscopia do EB. O azul de metilenotem acuidade de 95% para detectar MI, masnão parece vantajoso na vigilância de displasia.Além disso surgiram suspeitas de indução delesões genéticas no epitélio.81 O indigo carmimtem sido preferido por ser mais prático (podeser directamente aplicado e a mucosa pode seravaliada imediatamente após a aplicação).

Sharma utilizou endoscopia de magnifica-ção (x115) associada a cromoendoscopiacom indigo carmin em 80 doentes com muco-sa cilíndrica no esófago distal. Identificou 3padrões de mucosa: circular, sulcado/viloso eirregular/ distorcido. O padrão sulcado/vilosoteve uma sensibilidade (S) de 97%, especifici-dade (E) de 76% e valor preditivo positivo(VPP) de 92% para detecção de metaplasiaintestinal, que só existia em 17% dos casos depadrão circular (este pode ser específico para amucosa cárdica); e dos 6 doentes com padrãoirregular/ distorcido, todos tinham DAG nahistologia.82 Noutro estudo prospectivo multi-cêntrico com 56 doentes, o mesmo autor mos-trou que o padrão irregular/ distorcido tinhauma S de 83%, E de 88% e VP Negativo de98% para DAG, concluindo que este padrão éespecifico para DAG e que, na sua ausência,as biopsias poderão ser desnecessárias.83

O NBI - narrow band imaging permite aobservação ainda mais detalhada da mucosa etambém da rede vascular superficial; usa fil-tros ópticos em vez de corantes; é um sistemacontrolado manualmente pelo endoscopistaatravés de um botão no comando do apare-lho; parece obter imagens comparáveis à cro-moendoscopia de magnificação mas é maisrápido e fácil de utilizar.

Num estudo recente cego e prospectivodo potencial do NBI na vigilância do EB,Sharma graduou as imagens de acordo com ospadrões da mucosa e da vascularização (nor-mal/anormal) e correlacionou-as com a histo-logia. O padrão irregular/ distorcido mostrouS, E e VPP de 100%, 98,7% e 95,3% respecti-vamente, para o diagnóstico de DAG. Opadrão vascular anormal mostrou forte asso-ciação a DAG.84

A endoscopia com autofluorescênciapermite identificar lesões que ficam ocultas naendoscopia de luz branca. Tem por base a esti-mulação por luz azul ou ultravioleta de certasmoléculas dos tecidos (colagénio, aminoácidosaromáticos…) – os fluoróforos – que depoisemitem luz fluorescente em diferentes compri-mentos de onda. Devido à diferente composi-ção de fluóforos e morfologia, os tecidos meta-plásicos e displásicos têm diferentes espectrosde autofluorescência. A sua vantagem é quepode usar-se como técnica “red flag” durante avisão geral da mucosa, chamando a atençãopara áreas potencialmente neoplásicas; contu-do, tem elevada taxa de falsos positivos.80

A tomografia de coerência óptica usaraios infravermelhos para excitação; a luzreflectida é analisada quanto ao atraso eintensidade da reflexão, com obtenção deimagens em tempo real por uma miniprobe nocanal de trabalho do endoscópio. Outras téc-nicas espectroscópicas estão a emergir e emfase de investigação.73

Algumas destas novas modalidades sãopraticadas em centros de referência com

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doentes de risco elevado mas a maioria estáainda em investigação (nomeadamente protó-tipos que combinam endoscopia de alta reso-lução, NBI e video-autofluorescência). Todasprecisam de ser validadas e comparadas comos métodos convencionais em termos decusto-benefício.

CONCLUSÃO

Actualmente, a prevenção do cancro doesófago – quer do ADC, de incidência cres-cente, quer do CPC, ainda o mais prevalente– passa fundamentalmente pela vigilânciaendoscópica de indivíduos com factor de riscoelevado ou condições pré-malignas. O objec-tivo é detectar e tratar lesões em fase precocee evitar a evolução para um cancro que tempéssimo prognóstico, quando diagnosticadoem fase clínica.

A endoscopia de rastreio e vigilância épraticada pelos clínicos e sujeita a recomen-dações por sociedades internacionais, masnão existem provas consistentes nem consen-sos quanto ao seu custo-benefício e à influên-cia na sobrevida, nem estão bem definidos osgrupos alvo ou o timing endoscópico.

O futuro das estratégias de prevençãopassa pelo melhor conhecimento dos factoresenvolvidos na oncogénese e na melhor defini-ção dos grupos ou dos indivíduos em risco(por exemplo, com marcadores moleculares)para estratificação do risco e melhor gestãodos recursos; melhor conhecimento da histó-ria natural do CPC e do ADC para definirintervalos de vigilância seguros; testes maiseconómicos, menos invasivos e de eficáciasobreponível; aperfeiçoamento das técnicasde detecção e tratamento de lesões precoces,passando pela validação das técnicas recente-mente desenvolvidas.

A quimioprevenção nomeadamente comAINE´s pode ter potencial mas continua emestudo.

A prevenção primária, com educação paraa saúde e eliminação de factores de risco ( porexemplo a suspensão do consumo de álcool etabaco em relação ao CPC, a prevenção daobesidade em relação ao ADC ), não deve serdesvalorizada.

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com 31,9 no sexo masculino e 14,6 no sexofeminino e 26,2 por 100000 no sexo masculi-no e 12,2 no sexo feminino (7), verificando-senos Registos Oncológicos do Norte, Centro eSul do país que, no início da presente década,os valores da incidência se mantinham acimadas taxas padronizadas das populações euro-peia e mundial.

Apesar do declínio verificado nas últimasdécadas, o número absoluto de novos casos porano está a aumentar, sobretudo devido ao enve-lhecimento da população mundial, pelo que ocancro gástrico continuará a representar umaimportante causa de neoplasia e de mortalidade.

Na sua complexa etiologia incluem-se fac-tores ambientais, factores relacionados com ohospedeiro e factores pré-neoplásicos (Qua-dro 1). Assim, será imperioso adoptar medidas

INTRODUÇÃO

Cancro gástrico, carcinoma gástrico e ade-nocarcinoma gástrico, são utilizados na práti-ca como sinónimos, uma vez que a maioriadas neoplasias gástricas, mais de 90%, sãoadenocarcinomas (1).

Inclui duas entidades histológicas, os tiposintestinal e difuso, tal como classificado porLauren, distintos no que diz respeito à epide-miologia, etiologia, patogénese e comporta-mento (2). O tipo intestinal é mais comum nosexo masculino e na faixa etária mais avança-da, sendo mais prevalente em áreas de altorisco e estando mais provavelmente associadoa factores ambientais. Pelo contrário, o tipodifuso, apresenta frequência semelhante emambos os sexos, é mais frequente em idadesmais jovens, geralmente abaixo dos 50 anos, eapresenta pior prognóstico (3).

O cancro gástrico é um problema de saúdemundial major (4). Não apresenta uniformida-de na distribuição, verificando-se marcadavariação na sua incidência e mortalidade.

As taxas de incidência mais elevadasencontram-se no Japão, China, Europa deLeste e região andina da América do Sul,enquanto taxas mais baixas se verificam naAmérica do Norte, Europa do Norte, África eAustrália (5). No universo da ComunidadeEuropeia, o cancro gástrico é a 4ª causa demorte por neoplasia, com 870000 novos casose 650000 mortes por ano (6).

Portugal tem descritas elevadas taxas deincidência e mortalidade, respectivamente

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PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO

ARMANDA CRUZ, JOSÉ COTTER

QUADRO 1 – CANCRO GÁSTRICO

1- Factores Ambientaisa) Refrigeraçãob) Dieta: – compostos nitrosados

– sal– frutas, vegetais, antioxidantes

c) Tabacod) Anti-inflamatórios não esteróidese) Vírus Epstein-Barrf) Helicobacter pylori2- Factores Relacionados com o Hospedeiroa) Predisposição familiarb) Polimorfismos genéticosc) Gastrectomia parcial por doença ulcerosa péptica3- Lesões Precursorasa) Gastrite atróficab) Metaplasia Intestinalc) Displasia

preventivas, de forma a objectivamente sereduzir a morbilidade e mortalidade que lheestão associadas. Essas medidas preventivasdeverão incluir intervenções ao nível dos trêsfactores citados (4).

FACTORES DE RISCO AMBIENTAIS

Os factores de risco ambientais desempe-nham um papel etiológico importante oumesmo crucial no desenvolvimento do cancrogástrico.

O fenómeno migratório pode conduzir auma modificação do risco de cancro gástricodevido à adopção pelas populações imigran-tes, sobretudo da segunda e terceira gerações,do estilo de vida e, consequentemente, dopadrão de doença.

Num estudo realizado em Japoneses resi-dentes no Hawai constataram-se taxas deincidência de cancro gástrico de 24,3% nosexo masculino e 11,1% no sexo feminino,correspondendo estas a 1/3 e 3 vezes as verifi-cadas no Japão e nos Estados Unidos respecti-vamente (8).

Em outro estudo realizado em imigrantesJaponeses nos Estados Unidos, as taxas deincidência e mortalidade de cancro gástrico,sobretudo nas gerações subsequentes (2.ª e 3.ªgerações), diminuíram até taxas sobreponíveisàs da população branca dos Estados Unidos, oque corrobora que a exposição precoce a fac-tores ambientais, mais do que os factoresgenéticos, parece influenciar as taxas de inci-dência e mortalidade (8,9).

Refrigeração

A utilização da refrigeração tem sido asso-ciada à diminuição do risco de cancro gástrico(10, 11).

As baixas temperaturas reduzirão a taxade contaminação bacteriana e fúngica dos ali-mentos frescos e a formação bacteriana denitritos, com consequente redução do poten-cial oncogénico.

Dieta

Numerosos factores dietéticos têm sidoimplicados como factores de risco para cancrogástrico.

a) Compostos nitrosados

Uma das associações dietéticas mais con-sistentes tem sido a exposição a compostosnitrosados (12-14), que são conhecidos mitogé-nios e carcinogénios (15, 16).

Os componentes N-nitrosos, geram-se apósconsumo de nitratos, os quais são compostosnaturais de alimentos como vegetais e batatase são usados como aditivos em alguns queijos ecarnes curadas. São absorvidos no estômago esegregados na saliva numa forma concentrada,sendo reduzidos a nitritos pelas bactérias orais.Os nitritos podem reagir com compostos nitro-sáveis como aminas, amidas e aminoácidospara formar os compostos N- nitroso.

Alguns estudos demonstraram que existeum aumento do nitrito gástrico em doentescom metaplasia intestinal, displasia e cancrogástrico (17-19).

Foi também verificado que os fertilizantesbaseados em nitratos (18,20,21) e os alimentospicantes e pickles, que contêm produtosnitrosados, se correlacionam com cancro gás-trico (9, 22).

Pelo contrário, num estudo cohort pros-pectivo envolvendo 120852 indivíduos dosexo masculino, que foram seguidos por umperíodo de 6,3 anos, não foi possível demons-trar risco aumentado de cancro gástrico coma ingestão dietética de nitratos (23).

Podemos pois concluir que, apesar de teo-ricamente poderem ser carcinogéneos gástri-cos, a importância dos nitratos dietéticos napatogénese do cancro gástrico permanece nãototalmente clarificada.

b) Sal

O sal é outro factor dietético implicado nodesenvolvimento de cancro gástrico.

36


A carne e o peixe curados ou fumados, ospickles e os picantes, são alguns dos alimentosassociados a risco aumentado de cancro gás-trico em algumas populações.

A elevada ingestão salina lesa a mucosagástrica e aumenta a susceptibilidade à carci-nogénese em roedores (24-26).

Num estudo envolvendo 24 países, foidemonstrada uma correlação positiva entre aingestão de nitratos, excreção de sal e cancrogástrico (27).

Em outro estudo, o risco da elevada inges-tão de sal foi maior em doentes com infecçãopelo Helicobacter pylori e gastrite atrófica (28).

Populações com elevada ingestão de sal nadieta, apresentam um risco 50 a 80% maiorde cancro gástrico (29,30), sendo o risco relativodo seu desenvolvimento cerca de duas vezessuperior (31,32).

Verifica-se assim, de uma forma ampla-mente demonstrada, que a dieta com elevadoteor em sal parece predispor ao cancro gástri-co e às suas lesões precursoras.

c) Frutas, vegetais e antioxidantes

Fruta e vegetais frescos parecem reduzirem 30 a 50% o risco de cancro gástrico (29, 31-

35), efeito esse dependente de um consumoaumentado de vitaminas antioxidantes, asquais, ao sequestrarem os radicais livres deoxigénio, diminuem a formação de carcinogé-neos e mutagéneos no estômago.

São, contudo, vários os estudos publicadoscom resultados aparentemente contraditórios.

Num estudo publicado envolvendo 29133homens, fumadores, seguidos por um períodomédio de 12 anos, a ingestão de fruta, vitami-na C, vitamina E, α tocoferol e licopeno, foiprotectora contra o cancro gástrico (36).

Em outro estudo com 103 casos de cancrogástrico e 133 casos controlo, verificou-se queo consumo de vitamina C, vitamina A e gor-duras polinsaturadas poderá ter um efeito pro-tector (37).

Foi ainda demonstrado que a elevadaingestão de antioxidantes como a vitamina E,

o β caroteno e o selénio, diminuirá o risco decancro gástrico apenas cerca de 2 anos após oinício da suplementação (38).

Pelo contrário, existem estudos em quenão se verificou diminuição do risco de cancrogástrico com a ingestão de fruta e vegetais.Recentemente foram publicadas duas meta-análises, envolvendo 521457 doentes perten-centes a 10 países da Europa, seguidos por umperíodo médio de 6 anos e meio, nas quais nãofoi observada associação entre consumo devegetais e redução de risco de cancro gástrico,com a possível associação negativa ao tipointestinal. Igualmente não se observou asso-ciação com o consumo de fruta, excepto talvezno caso dos citrinos e o cancro do cárdia (39).

Em síntese, pode concluir-se que o efeitodo consumo de frutas, vegetais e antioxidan-tes na incidência do cancro gástrico é incon-clusivo, sendo necessários mais estudos paradefinitivamente demonstrar essa associação.

Tabaco

O tabaco parece aumentar o risco de can-cro gástrico.

Esse risco será entre 1,5 a 2 vezes, talcomo o demonstrado em vários estudos suces-sivamente publicados (40-44), nomeadamentenuma meta-análise que envolveu 40 trabalhos(45), corroborando a hipótese do tabaco poderaumentar o risco de cancro gástrico.

Anti-inflamatórios não esteróides(AINEs)

Vários estudos epidemiológicos e experi-mentais demonstraram o efeito benéfico dosanti-inflamatórios não esteróides na diminui-ção do risco de cancro gástrico (46-52).

Esse efeito resulta da inibição da ciclooxi-genase, em particular a isoforma cox 2, umavez que a expressão da cox 2 parece favorecero crescimento tumoral, estando aumentadaem cerca de 70% dos tumores gástricos (1).

Os mecanismos de acção responsáveispelo efeito supressor dos AINEs na carcinogé-

37

Armanda Cruz, José Cotter

nese são, provavelmente, a indução da apop-tose nas células epiteliais e a regulação daangiogénese (46).

Permanecem, no entanto, muitas questõespor esclarecer tais como a dose óptima e aduração do tratamento.

Os anti-inflamatórios não esteróides,incluindo os inibidores selectivos da ciclooxi-genase 2 são, pois, potenciais fármacos a utili-zar, no futuro, na quimioprevenção do cancrogástrico.

Vírus Epstein Barr

Apesar de ter sido descoberto em 1964 (53),o vírus Epstein Barr só foi pela primeira vezassociado ao cancro gástrico em 1990, sendoos relatos desta associação progressivamentemais focados ao longo dos últimos anos.

Está classificado pela International Agen-cy for Research on Cancer IARC e pela Orga-nização Mundial de Saúde WHO como umcarcinogéneo do grupo 1, indicando a forteevidência da sua carcinogenicidade na etiolo-gia do linfoma de Burkitt, linfoma de célulasT angiocêntrico sinonasal, na doença deHodgkin e no carcinoma nasofaríngeo (54).

Estima-se que a prevalência do cancrogástrico associado ao vírus de Epstein Barrseja de 5 a 15% (55,56). São várias as localiza-ções geográficas onde esta associação tem sidoobservada, nomeadamente no Japão (57-59), naChina (60,61), em Taiwan (62), na Coreia (63), naAlemanha (64), em França (65), nos EstadosUnidos (66) e na Argentina (67), estando descri-ta uma prevalência no Japão 3 vezes superiorà verificada nos Estados Unidos (68).

Caracteristicamente é mais prevalente nosexo masculino, com um ratio sexo masculi-no/ feminino de 3/1, localiza-se preferencial-mente na zona do cárdia e associa-se mais fre-quentemente ao tipo histológico difuso (69-72).

O mecanismo da carcinogénese gástricainduzida pelo vírus Epstein Barr não estácompletamente esclarecido, pensando-se serdiferente dos outros cancros gástricos nãoassociados a esta infecção (73).

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Helicobacter Pylori

O Helicobacter pylori é uma bactéria gramnegativa, espiralada, conhecida desde 1980(82). Foi inicialmente designada por Campylo-bacter pyloridis e, só mais tarde, em 1989, pas-sou a designar-se Helicobacter pylori (75-77).

A sua prevalência na população mundial éde aproximadamente 50%, estando identifica-das variações geográficas, com prevalências decerca de 80% em países em desenvolvimento ede 20 a 50% em países desenvolvidos (78).

Estima-se que 6 a 20% das infecções peloHelicobacter pylori resultem em úlcera péptica,mas menos de 1% em cancro gástrico (79).

A evidência epidemiológica da associaçãoentre o Helicobacter pylori e cancro gástrico foiinicialmente sustentada por três estudoscohort, prospectivos, que mostraram umaumento significativo do risco em indivíduosque apresentaram durante dez ou mais anosanticorpos anti-Helicobacter pylori (80,81). Aestes estudos iniciais, vários outros se seguirame, desde 1994, o Helicobacter pylori é reconhe-cido pela Organização Mundial de Saúde(WHO) e pela International Agency on Can-cer Research (IARC) como um carcinogéneotipo I ou definitivo, sugerindo que existe nohomem evidência suficiente da carcinogenici-dade da infecção pelo Helicobacter pylori (82).

O Helicobacter pylori é a principal causa degastrite e duodenite, favorecendo o apareci-mento de úlcera gástrica e duodenal. Estáimplicado em 53% dos cancros gástricos empaíses em desenvolvimento e 60% em paísesdesenvolvidos (83).

No homem, a infecção é adquirida preco-cemente na infância, através de transmissãooral fecal, verificando-se aumento da seropo-sitividade com a idade; a infecção persiste naausência de terapêutica, podendo ocorrerseroconversão após erradicação (78).

O Helicobacter pylori produz inflamaçãogástrica e induz alterações fenotípicas quecondicionam o desenvolvimento de cancrogástrico (84-86). Trata-se de um processo neo-plásico prolongado, que dura décadas e prece-

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de a maioria dos cancros gástricos. Inclui asetapas gastrite crónica, atrofia multifocal,metaplasia intestinal e neoplasia intraepitelial(87). Os potenciais mecanismos da carcinogé-nese gástrica induzida pelo Helicobacter pyloriincluem factores dependentes da bactéria,factores dependentes do hospedeiro e factoresdietéticos/ ambientais, parecendo ser necessá-ria a combinação entre estirpes bacterianasvirulentas, hospedeiro geneticamente suscep-tível e ambiente gástrico favorável.

O Helicobacter pylori utiliza uma variedadede estratégias para sobreviver no ambientegástrico ácido. A sua motilidade permite umaaproximação às células epiteliais gástricas(88,89) e, as adesinas, família de proteínas demembrana, promovem essa ligação. Uma dasadesinas mais conhecidas é a Bab 2, a qualcondiciona uma adesão mais intensa às célu-las epiteliais, conferindo um fenótipo maisagressivo (90). A superóxido dismutase e acatalase tornam o Helicobacter pylori resistenteà fagocitose. A citotoxina vacuolizante Vac Ae a proteína associada à citotoxina Cag Apodem promover a lesão epitelial (91,92).

Foi demonstrado, por Blaser et al, que asestirpes Cag A + têm maior patogenicidade eaumentam o risco de cancro gástrico de tipointestinal (93).

Censini et al demonstraram que o geneCag A está localizado num segmento de DNAque contém cerca de 40 genes e que codificafactores de virulência bacteriana (94).

De facto, estirpes virulentas como Cag A+, Vac A e Bab 2 parecem ser indutores maispotentes de mediadores pró-inflamatórios doque estirpes não virulentas, o que poderiaexplicar a elevada associação entre estirpesCag A + e cancro gástrico (95).

A resposta imune do hospedeiro envolveuma rede complexa de mediadores inflamató-rios como a IL1, IL6 e TNFα e de peptídeosimunossupressores (96).

A infecção crónica pelo Helicobacter pyloricondiciona alterações do ciclo celular taiscomo aumento da replicação de células epite-liais, aumento da apoptose e produção de oxi-

dantes. Todos estes factores em combinaçãocom a deplecção de defesas antioxidantes,podem predispor à carcinogénese ao aumen-tar a probabilidade de mutações no DNA. Aacumulação dessas mutações pode conduzir ametaplasia, displasia e cancro gástrico (97-100).

O diagnóstico da infecção pelo Helicobacterpylori e o tratamento apropriado poderão vir aser componentes fundamentais de um progra-ma de prevenção do cancro gástrico.A erradi-cação do Helicobacter pylori, podendo ser partede uma estratégia de prevenção de cancro gás-trico poderá incluir medidas como a vacinaçãoou a utilização de antibióticos (101-103).

A vacinação torna-se cada vez maisimportante porque, com alguma frequência,os tratamentos adoptados não erradicam oHelicobacter pylori. São já várias as vacinasexperimentais testadas, mas ainda não comer-cialmente disponíveis (104,105).

Mesmo assim, o efeito da erradicação doHelicobacter pylori no risco subsequente decancro gástrico, permanece ainda não total-mente esclarecido.

Vários estudos têm demonstrado que aerradicação do Helicobacter pylori diminui ostress oxidativo e a proliferação celular (106) epode diminuir a progressão da atrofia e, tal-vez, promover a regressão parcial da metapla-sia, inibindo desta forma a progressão paracancro gástrico (107-111).

Um estudo de Uemura et al, que incluiu1562 doentes dispépticos, infectados e nãoinfectados, submetidos a endoscopia alta,após a qual alguns fizeram terapêutica deerradicação, verificou o desenvolvimento decancro gástrico em 3% dos doentes infectadosque não receberam terapêutica de erradicaçãoe em nenhum dos que receberam terapêuticade erradicação adequada (112).

Num outro estudo prospectivo, randomiza-do, de base populacional, publicado em 2003,foi avaliado, numa população de alto risco daChina, o efeito da erradicação do Helicobacterpylori, na redução da incidência de cancro gás-trico, constatando-se uma diminuição da inci-dência no subgrupo de doentes sem lesões pré-

malignas no início do estudo (111), o que sugereque alguns destes doentes possam ter acumula-do alterações celulares suficientes para promo-ver o cancro gástrico, definindo desta formainequívoca um ponto sem retorno (113).

Assim, a evidência actual parece apoiar opressuposto de que a erradicação precoce doHelicobacter pylori possa prevenir a progressãopara o cancro gástrico. Parsonnet et al sugeri-ram que o rastreio e tratamento do Helicobac-ter pylori poderia ser benéfico na prevenção docancro gástrico em termos de custo eficácia,partindo do pressuposto de que a terapêuticade erradicação previne 30% dos cancros doestômago (114).

O conceito da erradicação do Helicobacterpylori como forma de prevenção do cancrogástrico é, portanto, atractiva, embora no pre-sente permaneça por esclarecer se a erradica-ção global fará, no futuro, parte de um pro-grama de prevenção.

São argumentos contra a generalização daerradicação, a baixa percentagem de cancrogástrico em indivíduos infectados pelo Helico-bacter pylori (< 1%) (115), ao mesmo tempoque permanecem dúvidas sobre o potencialrisco de refluxo gastroesofágico, esófago deBarrett e carcinoma do esófago nos indivíduosem que o Helicobacter foi erradicado.

Assim, no presente e no contexto do can-cro gástrico, será recomendável proceder àerradicação do Helicobacter pylori em doentescom gastrite crónica atrófica documentada,em familiares de 1.° grau de doentes com can-cro gástrico e em doentes com gastrectomiapor cancro gástrico (116).

FACTORES RELACIONADOS COMO HOSPEDEIRO

Predisposição familiar

A maioria dos cancros gástricos ocorre deforma esporádica. Apenas 8 a 10% têm umcomponente familiar hereditário (117).

São vários os estudos que demonstrampredisposição genética para cancro gástrico

(118-120), embora, em alguns casos, a base gené-tica subjacente à predisposição não seja per-feitamente compreendida.

Assim, algum do risco familiar observadopode resultar da agregação familiar da infec-ção pelo Helicobacter pylori (121), embora estejadescrita história familiar de cancro gástricoindependentemente da infecção pelo Helico-bacter pylori (122,123).

Está também descrita a associação de can-cro gástrico com certos síndromes hereditá-rios como o síndrome de Lynch tipo II, a poli-pose adenomatosa familiar, a polipose juvenil,o síndrome de Li–Fraumani e o síndrome dePeutz – Jeghers.

Nos casos de síndrome de Lynch tipo II, ocancro gástrico desenvolve-se como parte dosíndrome do cancro do cólon hereditário nãopolipóide (124,125). O cancro é do tipo intestinalde Lauren, não estando associado à infecçãopelo Helicobacter pylori e exibindo, a maioria,instabilidade de microssatélites (126).

O cancro gástrico também pode ocorrerno contexto dos síndromes polipóides gas-trointestinais como a polipose adenomatosafamiliar e o síndrome de Peutz – Jeghers.

O cancro gástrico é raro nestes síndromese permanece por esclarecer o papel das muta-ções APC e LKB1/ STK11 no desenvolvi-mento do cancro.

Neste contexto, o benefício da instituiçãode programas de vigilância de cancro gástriconão foi demonstrado, sendo sensata a indivi-dualização dos programas de vigilância (127). Étambém prudente realizar a pesquisa e a erra-dicação do Helicobacter pylori.

Cerca de 1 a 3% dos cancros gástricosresultam de uma predisposição genética here-ditária (128).

O cancro gástrico hereditário de tipo difu-so foi, pela primeira vez, identificado na NovaZelândia numa família Maori em 1964 (129) ena Europa em 1998 (131). Resulta de umamutação germinativa no gene da caderina E(CDH1), o qual é um importante genesupressor tumoral envolvido na carcinogénesegástrica. Cerca de 50% dos cancros gástricos

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hereditários difusos apresentam mutaçõestruncadas do CDH1 (131).

Hoje, estão registadas pelo menos 45 famí-lias em todo o Mundo com cancro gástricohereditário difuso devido a mutações doCDH1 da caderina E (132). Este, exibe umpadrão de hereditariedade autossómico domi-nante com penetrância de 70-80% (133). O riscocumulativo estimado de cancro gástrico here-ditário avançado é, no homem, de cerca de67% e na mulher, de 73% (133). O “ Internatio-nal Gastric Cancer Linkage Consortium” (IGCLC) propôs como critérios de consenso para odiagnóstico os seguintes: dois ou mais casos decancro gástrico de tipo difuso em familiares de1.° ou 2.° grau com, pelo menos, um diagnosti-cado em idade inferior a 50 anos ou três oumais casos de cancro gástrico de tipo difuso emfamiliares de 1.° ou 2.° grau, independente-mente da idade de diagnóstico (128,131).

O risco de cancro gástrico, em portadoresassintomáticos das mutações truncadas doCDH1 pertencentes a famílias com cancrogástrico hereditário difuso com penetrânciaelevada, é suficientemente alto para justificara necessidade de aconselhamento genético,com consideração da gastrectomia profilática(132,134,135). Está recomendado o rastreio genéti-co aos 16 anos de idade (141), nos doentes quepreencham os critérios acima referidos ounaqueles cuja história familiar inclua outrasneoplasias potencialmente relacionadas comas mutações CDH1, incluindo o carcinomalobular da mama ou em anel de sinete docólon.

Dado o risco de cancro gástrico em indiví-duos com mutação germinativa do CDH1com idade inferior a 20 anos ser menor que1%, está recomendada a vigilância bianualatravés de EDA com cromoscopia e múltiplasbiopsias, realizada por um gastrenterologistaexperiente, entre os 16 e os 20 anos. Após os20 anos está recomendada a gastrectomiaprofilática (128,131,136).

Nestes doentes, e porque a infecção peloHelicobacter pylori pode ser um importante co-factor, com papel activo na carcinogénese gás-

trica (128), será prudente a sua pesquisa e erra-dicação.

São critérios de cancro gástrico hereditá-rio de tipo intestinal, em países de elevadaprevalência como Portugal, segundo o “Inter-national Gastric Cancer Linkage Consortium”(IGC LC) os seguintes: três familiares comcancro gástrico intestinal, sendo um de 1.°grau dos outros dois, envolvendo duas gera-ções sucessivas e, pelo menos um dos casosdiagnosticado numa idade inferior aos 50anos (131). Está recomendada a realização deEDA para os familiares de 1ºgrau, com perio-dicidade bianual e, está proposto por alguns, oseu início 5 anos antes do caso mais jovemdiagnosticado na família. É também sensata apesquisa e erradicação do Helicobacter pylori.

Polimorfismos genéticos

A evidência acumulada até à data sugereque a predisposição genética para o cancro gás-trico seja largamente determinada pela respos-ta das citoquinas à infecção pelo Helicobacterpylori. Assim, embora sejam necessários maisestudos nesta área, os polimorfismos genéticosdestas citoquinas podem desempenhar umimportante papel na carcinogénese gástrica.

A interleucina 1β (IL 1 β) é profundamen-te pró- inflamatória e é também o mais poten-te inibidor ácido conhecido. Certos polimorfis-mos como o IL-1 β-31C, IL-I β-511T e IL-1RN 2/2 têm sido associados a risco aumenta-do de hipocloridria e cancro gástrico depen-dente do Helicobacter pylori (137). O risco deprogressão para neoplasia nestes genótipos foiduas a três vezes maior quando comparadocom genótipos não inflamatórios (137-142).

Outro estudo confirmou a associaçãoentre o genótipo 511T e a inflamação gástricasevera e atrofia (143).

Vários outros polimorfismos genéticostêm sido associados a risco aumentado decancro gástrico, nomeadamente o TNFα,IFNγ e a IL 10.

O gene IFN GR1, que codifica a cadeia 1do receptor do interferão gama, apresenta

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variantes como a 56 C -> T, H 318P e L450P,que estão associadas a concentrações elevadasdo Helicobacter pylori no organismo (144).

Quando combinados com genótipos pró-inflamatórios IL 13 ou IL-1RN, os doentescom três ou quatro genótipos de alto riscoapresentam um risco 27 vezes maior de can-cro gástrico.

Gastrectomia parcial por doença ulcero-sa péptica

A cirurgia gástrica por condições benignastem sido descrita como podendo predispor arisco aumentado de cancro gástrico.

Actualmente os cancros gástricos pós-gas-trectomia representam cerca de 5% de todasas neoplasias gástricas (144), postulando-se umatendência decrescente da sua incidência dadaa actual raridade da cirurgia electiva pordoença ulcerosa péptica e suas complicações.

O risco aumentado de cancro gástricopós-cirurgia gástrica é maior 15 a 20 anosapós cirurgia e aumenta posteriormente como decorrer do tempo (146-151).

Duas meta-análises estimaram o risco rela-tivo 1,5 a 3, dependendo do tipo de cirurgia,da duração do follow-up e da localização geo-gráfica (152,153).

O risco é maior nos doentes que foram sub-metidos a cirurgia antes dos 50 anos, reflectin-do o longo intervalo de tempo necessário entrea cirurgia e o desenvolvimento de cancro gás-trico (149). A gastrectomia tipo Billroth II (gas-trojejunostomia) apresenta um risco quatrovezes maior do que o Billroth I (gastroduode-nostomia) (149,154,155). Embora permaneça desco-nhecida a causa exacta, o aumento do riscoparece dever-se ao maior refluxo de bile alcali-na e de suco pancreático (149).

Estes cancros gástricos tendem a ocorrerperto da anastomose cirúrgica, mais frequen-temente na vertente gástrica (156) e são geral-mente avançados no momento do diagnósti-co, resultando numa sobrevida aos 2 anos de10% (157). Entre os factores implicados na suaetiopatogénese incluem-se: a hipocloridria

resultante do crescimento bacteriano comprodução aumentada de nitritos (158), o reflu-xo crónico de sais biliares e enzimas pancreá-ticas, os quais representam potentes irritan-tes da mucosa gástrica (10) e a atrofia damucosa fúndica restante, secundária a baixosníveis de hormonas do antro, incluindo agastrina (159).

A vigilância dos doentes gastrectomizadospor doença ulcerosa péptica não é consensual.Se para alguns autores o rastreio de cancrogástrico nesta população não é favorável emtermos de custo eficácia (155,160,161), para outrosa realização de EDA deve ser iniciada 15 anosapós gastrectomia, com realização de múlti-plas biópsias, mesmo em zonas de mucosamacroscopicamente sem lesões (154). A perio-dicidade com que a vigilância deve ser efec-tuada permanece controversa.

LESÕES PRECURSORAS

Gastrite atrófica

A gastrite crónica atrófica frequentementeprecede ou acompanha o adenocarcinoma detipo intestinal, particularmente em áreas deelevada prevalência, sendo a lesão precursoramais comum a gastrite associada à infecçãopelo Helicobacter pylori (162,163). Caracteriza-sepor atrofia progressiva do epitélio glandularespecializado com perda de células parietais eprincipais (164), o que condiciona diminuiçãoda produção de ácido (hipocloridria) e eleva-ção do pH gástrico. Esta elevação permite acolonização bacteriana capaz de converter osnitratos da dieta em potentes compostosmutagéneos N- nitrosos, diminui a secreção deácido ascórbico para o lúmen (165,166) e conduza um aumento compensatório da produção degastrina, conhecido factor de crescimento dascélulas epiteliais gástricas que, em caso de ele-vações sustentadas, pode contribuir para oaumento do risco de cancro gástrico.

A gastrite atrófica compreende duas for-mas: a gastrite atrófica multifocal e a gastriteatrófica autoimune.

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A gastrite atrófica multifocal, que é a maiscomum, está frequentemente associada àinfecção pelo Helicobacter pylori e à presençade metaplasia intestinal.

A gastrite atrófica do corpo e fundo, tam-bém designada por gastrite atrófica autoimu-ne, está associada à presença de anticorposanti-célula parietal e anti-factor intrínseco,confinando-se topograficamente, tal como adesignação o indica, à presença de gastriteatrófica na mucosa do corpo e fundo gástricos.

O risco de progressão da gastrite crónicaatrófica para cancro gástrico é de aproxima-damente seis vezes (167,168), risco esse que ésuperior no caso da gastrite atrófica multifo-cal, dado esta apresentar maior grau de infla-mação (169,170).

A vigilância da gastrite atrófica é proble-mática. Por um lado, constata-se dificuldadena localização endoscópica das lesões, sendonecessário o recurso a múltiplas biópsias; poroutro lado, verifica-se uma elevada prevalên-cia de gastrite atrófica em doentes dispépti-cos, embora muitos destes doentes nuncadesenvolvam neoplasia (171).

Assim, apesar da vigilância endoscópicaser sugerida por alguns autores (172), com umaperiodicidade anual, a combinação de baixasensibilidade e de custos elevados torna sus-tentável a posição de não vigilância defendidapor outros autores (173-185).

No caso particular da gastrite atróficaautoimune, o benefício do rastreio e vigilâncianão está estabelecido, sendo mesmo conside-rado desnecessário por alguns autores (175),embora a Sociedade Americana de Endosco-pia Gastrointestinal recomende a realizaçãode uma endoscopia para identificação delesões prevalentes (176).

Metaplasia intestinal

A metaplasia intestinal resulta de um pro-cesso adaptativo a vários estímulos ambien-tais, de entre os quais se salienta, por ser o seuprincipal agente etiológico, a infecção peloHelicobacter pylori. Constitui uma das etapas

intermediárias da carcinogénese gástrica des-crita por Correa (172-176).

Subdivide-se, segundo Filipe e Jass (177),em tipo I ou completa e tipos II e III ouincompleta.

Apenas os tipos II e III estão associados arisco aumentado de cancro gástrico, riscoesse que pode ser tão elevado quanto vintevezes (178).

É mais frequente em países de elevadaincidência de cancro gástrico, tendo sidodocumentada em 33% de uma população comelevada prevalência de cancro gástrico naChina (179,180).

Num estudo, cerca de 80% dos cancrosgástricos de tipo intestinal, revelaram a pre-sença de metaplasia intestinal de tipos II eIII (181).

Em outro estudo, 42% dos doentes commetaplasia intestinal seguidos por um períodode 5 anos, desenvolveram “Early GastricCancer” (178).

A sua vigilância embora seja defendidapor alguns autores (175), não o é por outros.

Na prática, a dificuldade da vigilânciaendoscópica em localizar as áreas de metapla-sia intestinal, implicando a realização de múl-tiplas biópsias, torna a endoscopia digestivanão eficaz em termos de custo-benefício.

Displasia

0 termo displasia designa as alteraçõesmorfológicas precursoras do carcinoma, einclui alterações citológicas e arquitecturais,na ausência de rotura da membrana basal,não atribuíveis a processos inflamatórios ouregenerativos (182).

Estudos epidemiológicos realizados naChina em áreas de alta e baixa prevalência decancro gástrico demonstraram que a displasiagástrica apresenta elevado risco de progressãopara cancro gástrico (183). Assim, tem sido esti-mada a progressão de displasia para cancrogástrico em 21, 33 e 57% dos casos, na displa-sia de baixo grau, moderada e de alto grau,respectivamente (184).

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QUADRO 2 – TAXAS DE INCIDÊNCIA BRUTA E PADRONIZADA POR 100 000 HABITANTES (REF: REGISTO ONCO-LÓGICO DO NORTE, CENTRO E SUL, ED. IPO, PORTO 2007, COIMBRA 2006 E LISBOA 2007)

Taxa de Taxa padronizada Taxa padronizadaincidência (pop. Europeia) (pop. mundial)

Norte (2002) 39,2 34,6 24

Centro (2000) 21,73 16,5 -

Sul (2000-2001) 24,42 17,98 12,24

Num estudo, a displasia moderada, apa-rentemente poderá regredir em cerca de 60%dos casos, enquanto 10 a 20% progredirá paradisplasia de alto grau (186). Pelo contrário, casosde displasia de alto grau raramente regridem e,num período de follow-up de 2 anos, entre 75a 100% progredirão para cancro gástrico(186).

A displasia, sobretudo a displasia de altograu, está associada com alguma frequência acarcinomas síncronos, sendo que 20 a 40%das peças de gastrectomia por cancro gástricoapresentam simultaneamente displasia (187).Também, 40 a 100% dos casos de cancro gás-trico precoce apresentam áreas adjacentes dedisplasia de alto grau e 5 a 80% dos casos decancro gástrico avançado têm áreas adjacen-tes de displasia de alto grau (188).

Está recomendado que os doentes comdisplasia de baixo grau, categoria III, sejamsubmetidos a vigilância endoscópica, nãoestando definido o intervalo de tempo ade-quado; alguns autores sugerem intervalos de 6a 12 meses. No caso dos doentes com displa-sia de alto grau, categoria III e categoria IV,está recomendada a ressecção endoscópica oucirúrgica (1).

CONCLUSÕES

O cancro gástrico é uma doença de etiolo-gia muito complexa.

Durante as últimas décadas, numerosos fac-tores de risco têm sido identificados. Estesincluem factores dietéticos, infecciosos, ambien-

tais, genéticos e pré-neoplásicos. Parece, noentanto, existir mais cancros associados a causasambientais do que genéticas.

O objectivo de um programa de preven-ção, bem sucedido, é reduzir a morbilidade emortalidade associadas ao cancro gástrico,aplicando os conhecimentos actuais acerca decada um destes factores. Baseadas nos conhe-cimentos acerca do risco e dos factores deprotecção, foram apresentadas várias estraté-gias de prevenção primária e secundária.Salientam-se, dado o cancro gástrico ser con-siderado, pelo menos em parte, uma conse-quência do estilo de vida, as alterações doshábitos dietéticos e comportamentais. Poroutro lado, em consequência da preponderan-te participação de componentes infecciososna etiologia do cancro gástrico, nomeadamen-te o Helicobacter pylori, foram também aborda-das estratégias de erradicação. No futuro, aavaliação do risco de alterações genéticas e asubsequente terapêutica genética dirigidapoderão ser uma realidade.

Deve ser contudo considerado que a eli-minação de um factor de risco poderá não sersuficiente para a eliminação total do risco dadoença, porque o cancro gástrico ocorre atra-vés de um processo multifactorial biologica egeneticamente heterogéneo.

Um programa de prevenção cuidadosamen-te planeado, baseado nos conhecimentos dispo-níveis em cada época, poderá salvar milhares depessoas por ano.

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II. EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATO-LOGIA E CARCINOGÉNESE

O conhecimento das características epide-miológicas e fisiopatológicas dos tumores dointestino delgado permite uma melhor com-preensão dos mecanismos da carcinogénese ea formulação de estratégias preventivas.

A incidência dos tumores do intestino del-gado varia entre as populações, sendo elevadaentre os nativos da Nova Zelândia e os filipi-nos do Hawai, contrariamente ao que aconte-ce na Índia, Roménia e na Europa de Leste9.O adenocarcinoma do intestino delgado pare-ce ter uma distribuição geográfica semelhanteao carcinoma colorrectal, com predomínionos países ocidentais10,12. Esta correlação geo-gráfica sugere factores etiológicos comuns12.

Estudos populacionais mostram que ostumores do intestino delgado são mais fre-quentes no sexo masculino8,9,12-17 e aumentamcom a idade (idade média do diagnóstico 60± 10 anos)9,13,16, da mesma forma que os

I. INTRODUÇÃO

Os tumores do intestino delgado são umdesafio para os clínicos, pela sua inespecifici-dade clínica e inacessibilidade à endoscopiaconvencional comprometendo o diagnósticoprecoce1,2 e o prognóstico3-6. Embora o intesti-no delgado represente aproximadamente 75%de toda a extensão do tubo digestivo, mais de90% da superfície mucosa, e se situe entre oestômago e o cólon, dois órgãos com alta pre-valência de neoplasias7, os tumores do intesti-no delgado representam menos de 2% dasneoplasias do tubo digestivo8. A baixa preva-lência destes tumores tem suscitado interessena investigação dos factores protectores dointestino delgado e da sua falência9.

Aproximadamente dois terços dos tumo-res do intestino delgado são malignos9,10 – 30a 50% adenocarcinomas, 25 a 30% carcinói-des e 15 a 20% linfomas e sarcomas2,7,8,10,11.Os tumores benignos mais frequentes são osadenomas e os leiomiomas7. (Quadro 1)

PREVENÇÃO DOS TUMORES DOINTESTINO DELGADO

ANA MARGARIDA VIEIRA, ÉLIA GAMITO

QUADRO 1. CLASSIFICAÇÃO DOS TUMORES PRIMÁRIOS DO INTESTINO DELGADO

Benignos MalignosAdenoma AdenocarcinomaLeiomioma Tumores Neuroendócrinos Lipoma CarcinóideLinfangioma Outros (ganglioneuroma, gastrinoma, somatostatinoma, vipoma, schwanoma)Fibroma LinfomaHemangioma Células B (marginal, difuso, manto, folicular, Burkitt, mediterrânico)Neurofibroma Células T (linfoma intestinal tipo enteropatia)Neurilemoma Sarcoma

LeiomiosarcomaGISTOutros (liposarcoma, fibrosarcoma, neurofibrosarcoma, angiosarcoma)

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PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO

tumores colorrectal e gástrico9. O adenocarci-noma e o carcinóide são mais frequentes nosindivíduos de raça negra9,12-14, enquanto o lin-foma predomina entre a raça branca13,14. Ape-sar dos tumores do intestino delgado seremraros, a incidência do adenocarcinoma, docarcinóide e do linfoma tem vindo a aumen-tar, principalmente nos indivíduos de raçanegra13,18; o motivo é desconhecido mas, pre-sumivelmente, reflecte variações no estilo devida e nos factores socioculturais como, porexemplo, na dieta13. Por outro lado, o aumen-to da incidência do linfoma do intestino del-gado acompanhou o do linfoma gástrico, oque poderá traduzir uma etiologia comum13.Não se pode contudo excluir a importância daprogressão do número de casos de seropositi-vidade para o VIH e de doentes transplanta-dos, a partir dos anos 80 9,13.

A localização dos tumores do intestinodelgado correlaciona-se com a sua histologia9.O adenocarcinoma localiza-se mais frequen-temente no duodeno, o carcinóide e o linfo-ma predominam no íleo3,9,12,14,15,17-19. Estasdiferenças sugerem a existência de factores derisco distintos e de respostas teciduais diferen-tes entre os vários segmentos do intestino del-gado13. A localização preferencial do adeno-carcinoma no duodeno periampular poderájustificar-se pela importância da bílis e dosseus metabolitos na etiologia deste tipo detumor, à semelhança do que acontece com ocarcinoma colorrectal9,20. Contudo, entre osdoentes com doença de Crohn, situação queafecta predominantemente o íleo, o adenocar-cinoma tende a ser distal, sugerindo um factorde risco diferente - a inflamação9,13.

Como mencionado anteriormente, apesarde incidências diferentes, o adenocarcinomado intestino delgado partilha semelhanças geo-gráficas, epidemiológicas e de carcinogénesecom o carcinoma do cólon e recto. Para ambasas regiões do tracto gastrointestinal, os póliposadenomatosos parecem ser lesões precursorasdo adenocarcinoma20. Os doentes com polipo-se adenomatosa familiar (PAF) têm múltiplospólipos adenomatosos no cólon e no delgado e

concomitantemente um risco aumentado deneoplasias nestes segmentos do intestino20.Apoiando a hipótese da partilha de factores derisco e de defeitos genéticos carcinogénicos,vários estudos mostraram um aumento da inci-dência do adenocarcinoma do cólon em doen-tes com adenocarcinoma do delgado e vice-versa, o que sugere uma forte associação entreestas duas neoplasias20,21. O estudo genético doadenocarcinoma esporádico do delgado mostramutações do K-ras e aumento da expressão dop53, alterações também encontradas no carci-noma do cólon e recto10. No entanto, não seencontraram outras alterações genéticas carac-terísticas desta neoplasia, como seja a mutaçãodo gene APC10.

Apesar das semelhanças anteriormentereferidas, as incidências destes dois tumoressão bastantes distintas. Parece que o intestinodelgado dispõe de factores protectores cujacompreensão poderia ser um passo importantepara o estabelecimento de estratégias preventi-vas de outros tumores do tubo digestivo e nãosó9. Têm sido equacionadas várias teorias quepretendem explicar a baixa prevalência dostumores do intestino delgado: o tempo rápidodo trânsito resultaria numa menor exposiçãoaos potenciais carcinogénios; a diluição doscarcinogénios pelas secreções entéricas; oquimo liquefeito proporcionaria menor efeitotraumático e irritabilidade da mucosa; a secre-ção de Ig A, com efeitos protectores e os níveiselevados de enzimas microssómicas capazes deconverterem potenciais carcinogénios emmetabolitos menos tóxicos7,9,13.

III. PREVENÇÃO PRIMÁRIA

A etiologia dos tumores do intestino delga-do é, em grande parte, desconhecida22. Apesarde apenas dispormos de estudos ecológicos ede estudos retrospectivos controlados depequena amostragem, dada a baixa prevalên-cia destes tumores, parece que a dieta consti-tui um factor etiológico importante. Chow etal, num estudo caso-controlo com 430 doen-tes e 921 controlos, mostraram que a ingestão

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Ana Margarida Vieira, Élia Gamito

semanal de carne vermelha e a ingestão men-sal de alimentos fumados ou conservados emsal se associou a um aumento significativo dorisco de tumores do intestino delgado23. Wu etal também encontraram associação do adeno-carcinoma com a ingestão de alimentos ricosem aminas aromáticas heterocíclicas (bacon efiambre frito, carne e peixe fumados) emborasem significado estatístico; o risco neoplásicoaumentou fortemente com a ingestão de açú-car em bebidas não alcoólicas24. Negri et alverificaram que os factores de risco dietéticospara o adenocarcinoma do delgado são seme-lhantes aos do cólon (aumento do risco comingestão de carne vermelha, pão, massa, arroze açúcar, diminuição do risco com a ingestãode peixe, vegetais, fruta e café)25. Um outroestudo mostrou que os doentes com tumoresdo intestino delgado apresentavam níveis séri-cos diminuidos de b-carotenos comparativa-mente com os seus familiares9.

Relativamente ao efeito do álcool e dotabaco os estudos são controversos. Chen et al,num estudo caso-controlo em que a popula-ção controlo era hospitalizada, encontraramrisco independente do consumo de álcool etabaco para o desenvolvimento do adenocarci-noma e, nas situações de exposição simultâ-nea, risco para o carcinóide22. Outros estudosnão mostraram qualquer relação do adenocar-cinoma com o consumo de álcool e tabaco23,25.Kaerlev et al apenas encontraram associaçãodo adenocarcinoma com a ingestão de bebidasespirituosas e cerveja26. O mesmo grupo verifi-cou que o tabagismo foi um factor de riscopara o carcinóide27. Wu et al também encon-traram aumento significativo do risco do ade-nocarcinoma nos indivíduos com consumo deálcool superior a 80g/dia24.

A importância dos factores ocupacionaisnão está totalmente esclarecida. EnquantoChow et al não encontraram qualquer riscoocupacional23, Kaerlev et al identificaram riscode desenvolvimento do carcinóide em mulhe-res trabalhadoras na indústria alimentar e emhomens profissionais na montagem de veícu-los motores e estruturas metálicas28, e risco de

adenocarcinoma em mulheres que trabalhamna limpeza a seco e na indústria têxtil, e noshomens soldadores29. O percloroetileno, ofluorcarbono e o benzeno são carcinogéniospotenciais implicados na limpeza a seco. Ossoldadores e os trabalhadores na montagemde veículos motorizados provavelmente estãoexpostos a várias substâncias, nomeadamenteaos fumos da soldadura, ao asbesto, ao triclo-roetileno e a outros solventes orgânicos29.

IV. PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

1 – Adenocarcinoma

Adenoma

O factor de risco mais importante para odesenvolvimento do adenocarcinoma é o ade-noma, quer seja um único adenoma ou múlti-plos adenomas associados aos síndromes poli-pósicos7.

Os adenomas do intestino delgado sãosemelhantes aos adenomas do cólon. Sempreque possível deve tentar-se a sua remoçãoendoscópica e manter estes doentes em vigi-lância7.

Polipose Adenomatosa Familiar

Mais de 90% dos doentes com polipose ade-nomatosa familiar (PAF) desenvolverão adeno-mas no intestino delgado com localização prefe-rencial na região periampular, na segunda eterceira porção do duodeno30,31. Este padrãoprovavelmente reflecte o efeito da exposição damucosa duodenal aos ácidos biliares e a impor-tância destes compostos na carcinogénese duo-denal31. Spigelman et al mostraram que a bílisduodenal dos doentes com PAF é mais mutagé-nica do que a dos doentes sem PAF32. O riscodos doentes com PAF desenvolverem adeno-carcinoma duodenal é de 4% (100 a 330 vezesmais elevado do que a população emgeral)31,33,34. Nas últimas décadas, após a adop-ção da recomendação da colectomia profilática,

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tem-se assistido a importantes modificações nopadrão das causas de morte dos doentes comPAF35. De facto, o aumento da sobrevidaaumenta a probabilidade de crescimento detumores noutros órgãos35,36, o que explica queos tumores do intestino delgado proximal (22 a30%) e os tumores desmóides sejam, hoje, asprincipais causas de morte dos doentes comPAF, previamente colectomizados33,37.

A sequência adenoma-carcinoma, bemconhecida no carcinoma colorrectal, é uma viaimportante da carcinogénese duodenal31. Osadenomas duodenais podem ser classificadosem 5 estádios de acordo com critérios histoló-gicos e macroscópicos (Classificação de Spigel-man)31,37(Quadro 2). A maioria dos doentesapresentam polipose de baixo grau (55% está-dio 0 a II, 45% estádio III e IV)33,37. O risco demalignidade correlaciona-se com o estádio daslesões (estádio II – risco de 2,3 %, estádio III –risco de 2,4%, estádio IV – 36%)31,36, sendo aidade e o tempo de evolução factores impor-tantes para a sua progressão31,35.

Kashiwagi verificou um aumento daexpressão do p53 em 25% dos adenomastubulares, em 72% dos adenomas tubulo-vilo-sos e em 100% dos carcinomas e encontroumutações do gene K-ras nos adenomas e car-cinomas duodenais31.

Vários estudos tentaram identificar a rela-ção genótipo-fenótipo entre o local da muta-ção específica do gene APC e a gravidade daadenomatose duodenal, parecendo existirrelação entre as mutações próximas à extre-

midade 3’ do gene APC (exão 15) e umamaior severidade da polipose duodenal, masos resultados não têm sido consistentes31,35. Anão identificação de uma mutação específicaresponsável pelos casos de polipose duodenalcom maior potencial maligno torna necessáriaa vigilância de todos os doentes com PAF33.

Embora os pólipos duodenais apresentemmenor potencial maligno do que os pólipos docólon, a elevada prevalência destas lesões31,34,o seu comportamento imprevisível e a ausên-cia de factores preditivos que, de modo segu-ro, indiquem quais as lesões que irão evoluirpara carcinoma, justificam a importância dorastreio precoce e vigilância destes doentes36.Recomenda-se a realização de endoscopiadigestiva alta e duodenoscopia com duode-noscópio de visão lateral à data do diagnósti-co dos pólipos do cólon e nunca mais tarde doque os 25 anos30,35,36 (Quadro 3). Devem serefectuadas biopsias mesmo na ausência delesões visíveis30,35. De facto, Bülow et alencontraram alterações adenomatosas em12% dos doentes sem lesões endoscopicamen-te visíveis35 e Saurin e seus colaboradoresidentificaram vários adenomas com displasiade alto grau em lesões extensas planas, dificil-mente visualizadas sem cromoscopia38. A vigi-lância é definida de acordo com a classifica-ção de Spigelman das lesões encontradas30,31,35

(Quadro 4).A abordagem terapêutica dos adenomas

duodenais ainda é controversa. Quando tecni-camente exequível, os adenomas podem ser

QUADRO 2. CLASSIFICAÇÃO DE SPIGELMAN MODIFICADA

Pontos

Critério 1 2 3N.° de pólipos 1-4 5-20 >20Dimensão dos pólipos (mm) 1-4 5-10 >10Histologia Tubular Tubulo-vilosa VilosaDisplasia Baixo grau – Alto grau

Estádio

0 I II III IVPontos 0 1-4 5-6 7-8 9-12

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removidos endoscopicamente. Os benefícios alongo prazo deste procedimento não estãocomprovados e verifica-se uma elevada taxade recorrência (50 a 100%), o que não permi-te libertar estes doentes da vigilância30,31,36. Emdoentes com polipose de grau IV ou lesões degrau III difíceis de vigiar, a cirurgia (duodeno-tomia com polipectomia, ampulectomia, duo-denectomia, pancreaticoduodenectomia) podeprevenir o desenvolvimento do adenocarcino-ma31,39. O benefício da terapêutica farmacoló-

gica (anti-inflamatórios não esteróides –AINEs, incluindo os inibidores selectivos daCOX2, e antagonistas H2) na prevenção ouregressão dos adenomas duodenais não estácomprovado verificando-se, em algumasséries, resultados desapontadores31. Admite-se, no entanto, que possa ocorrer regressão dosadenomas de pequenas dimensões com osAINEs31.

Alguns autores advogam a realização deenteroscopia e/ou enteroclise para exclusão

QUADRO 3. PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO

VIGILÂNCIA DO INTESTINO DELGADO

Síndromes polipósicos

PAF

EDA e duodenoscopia à data do diagnóstico dos pólipos cólicos e nunca após os 20-25anos (periodicidade de acordo com a classificação de Spigelman)Vigilância endoscópica anual ou bienal da bolsa ileo-analConsiderar estudo radiológico do delgado / enteroscopia nos doentes com polipose duo-denal

SPJEDA de 2 em 2 anos a partir dos 10-15 anosEnteroscopia / Estudo radiológico do intestino delgado de 2 em 2 anos a partir dos10-15 anos

PJFEDA e enteroscopia / estudo radiológico do intestino delgado à data do diagnósticodos pólipos cólicosRepetir de 3 em 3 anos se avaliação anterior normal

PAM Considerar EDA e estudo radiológico do delgado / enteroscopia de 2/2 anos, a partir dos25-30 anos

SL Considerar estudo radiológico do intestino delgado nos doentes com história familiar detumores do intestino delgado

ILEOCISTOPLASTIAOU CONDUCTOILEAL

Considerar citologia urinária anual particularmente nos casos de ileocistoplastia

OUTRAS

QUADRO 4. VIGILÂNCIA DA POLIPOSE DUODENAL EM DOENTES COM PAF DE ACORDO COM O ESTÁDIO DESPIGELMAN

Estádio de Spigelman Vigilância endoscópicaEstádio 0 4-5 anosEstádio I 2-3 anosEstádio II 2-3 anosEstádio III 6-12 mesesEstádio IV 6-12 meses

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de adenomas do intestino delgado distal30

(Quadro 3). Schulmann verificou que a pre-valência dos adenomas do jejuno e íleo émaior do que anteriormente se pensava, prin-cipalmente em doentes com polipose duode-nal (76% têm lesões distais)41. Contudo, sãoraras as lesões do jejuno e íleo com significadoclínico30.

Embora se desconheça a sua real incidên-cia, sabe-se que os doentes com PAF submeti-dos a colectomia total com construção debolsa ileal podem desenvolver pólipos linfói-des, adenomatosos, metaplasia cólica e ade-nocarcinoma no íleo, sendo a bolsa ileal osegmento mais afectado40. Apesar do baixorisco de malignidade dos adenomas da bolsa,recomenda-se avaliação endoscópica cada 1 a2 anos30 (Quadro 3).

Polipose associada ao MYH

A polipose associada ao MYH (PAM)pode apresentar manifestações extracólicas,nomeadamente adenomas e adenocarcinomasdo intestino delgado. Nielsen e al, analisandouma série de 40 doentes holandeses, colocama hipótese de que até 25% dos doentes commutações germinais bialélicas no gene MYHapresentam adenomas duodenais42. Tambémfoi descrito um caso de adenocarcinoma doduodeno, pelo que é de admitir que o risco deprogressão da adenomatose duodenal paracarcinoma possa ser semelhante ao da PAF42.Parece haver relação directa entre a gravida-de do fenótipo cólico e a presença de poliposeduodenal, embora o grupo do IPO de Lisboatenha descrito um caso de adenomatose duo-denal grau III de Spigelman numa doentecom fenótipo cólico menos grave, sugerindoque a gravidade da doença duodenal possa serindependente da expressão cólica43. Conside-ra-se, por isso, que todos os doentes comPAM têm indicação para a realização deendoscopia alta para detecção e vigilância deadenomatose duodenal42-44. Em Portugal, foitambém descrito um caso de adenocarcinomado jejuno num doente com PAM. Este doente

apresentava concomitantemente poliposeduodenal, estádio IV de Spigelman, pelo queos autores especulam quanto à hipótese deesta manifestação poder ser um marcador doenvolvimento de outras áreas do intestino45.Estes autores e o grupo holandês consideramimportante a vigilância de todo o intestinodelgado dos doentes com PAM, principalmen-te nos doentes com manifestações duode-nais42,45. Apesar de não estar estabelecido,Nielsen et al recomendam a vigilância detodo o intestino delgado, com periodicidadebienal, a partir dos 25-30 anos42 (Quadro 3).

Síndrome de Peutz-Jeghers

Os pólipos hamartomatosos caracterizama síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)30,46. Ointestino delgado é o mais afectado, mas adoença pode surgir em qualquer segmento dotubo digestivo (78% intestino delgado, 42%cólon, 38% estômago e 28% recto)47. Emboraestes pólipos sejam benignos e não apresen-tem displasia, o SPJ associa-se a um elevadorisco de malignidade gastrointestinal30,46. Apartir da 4ª década de vida, o cancro é a prin-cipal causa de morte dos doentes com SPJ30.O risco cumulativo de neoplasia do intestinodelgado é de 13%30,46. A degeneração malignados hamartomas com o desenvolvimento defocos displásicos está na origem do cancrointestinal30.

Embora o risco neoplásico destes doentesseja extremamente elevado, não está provadoque o rastreio e a vigilância apertada possam,efectivamente, reduzir a incidência de cancroe a mortalidade relacionada com malignida-de30. As guidelines recomendam a realizaçãode endoscopia alta e de enteroscopia ouradiograma do intestino delgado (radiogramaseriado ou enteroclise), de 2 em 2 anos, a par-tir dos 10-15 anos30,46,48 (Quadro 3). A maio-ria dos autores defende a polipectomia dospólipos com mais de 1-1,5cm de diâmetro, pormétodos endoscópicos ou laparotomia comendoscopia intraoperatória30,46.

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Polipose Juvenil

A polipose juvenil (PJ) é hereditária em1/3 dos casos e esporádica nos restantescasos30. Os pólipos juvenis são mais frequen-temente encontrados no cólon e no rectomas, na forma hereditária, todo o tubo diges-tivo pode estar afectado30,49. A polipose juve-nil familiar (PJF) atinge o intestino delgadoem 6% dos casos49. À semelhança do queacontece na SPJ, os pólipos juvenis podemsofrer transformação adenomatosa e evoluçãopara neoplasia30. Devido à baixa incidência daPJF não existem recomendações formais, maspreconiza-se que à data do diagnóstico dospólipos cólicos se realize endoscopia alta eestudo contrastado do intestino delgado paradetecção de pólipos extracólicos30,49. Naausência de pólipos no intestino delgado, estavigilância deve ser repetida de 3 em 3 anos30

(Quadro 3).

Síndrome de Lynch

Os indivíduos com síndrome de Lynch(SL) apresentam um risco acrescido de desen-volverem neoplasias extracólicas30,49. O riscocumulativo de desenvolvimento de cancro dointestino delgado é de 1 a 4 %, o que significaum risco relativo 100 vezes superior ao dapopulação em geral30,49. À excepção dostumores ginecológicos, não está recomendadavigilância dos tumores extracólicos30. Contu-do, os indivíduos pertencentes a famílias comhistória de neoplasias do intestino delgadopoderão beneficiar de vigilância periódica dointestino delgado30 (Quadro 3).

Incorporação ileal no tracto urinário ebolsa ileoanal

O risco de malignidade urointestinal emdoentes submetidos a cistectomia radical comincorporação ileal no tracto urinário, apesarde baixo, existe50. O risco é maior nos doen-tes com ileocistoplastia do que nos doentescom conduto ileal ou substituição ileal do

uretero50. Estão descritos alguns casos de ade-nocarcinoma ileal50,51,52. Recomenda-se, porisso, vigilância anual por citologia urinária,particularmente nos casos de enterocistoplas-tia50 (Quadro 3).

A proctocolectomia com construção dabolsa ileoanal tornou-se o tratamento cirúrgi-co de escolha para a maioria dos doentes comcolite ulcerosa não controlada53. Uma dascomplicações da bolsa ileoanal é a inflamaçãocrónica do neo-recto ou “pouchite”, que sepode acompanhar de atrofia das vilosidades,metaplasia cólica e, em alguns casos, displasiada mucosa ileal54. A via da carcinogénesepoderá relacionar-se com o processo de adap-tação da mucosa ileal com progressão para“pouchite” crónica, displasia e subsequente-mente adenocarcinoma55. As séries descritasmostram que a transformação displásica damucosa ileal da bolsa é rara, mesmo a longoprazo, não existindo por isso evidência dobenefício da vigilância por rotina destes doen-tes54-56. No entanto, alguns autores conside-ram que os doentes com bolsa ileoanal têmum risco acrescido de malignidade, ainda quebaixo e, como tal, este tipo de construçãocirúrgica deve ser entendido como uma con-dição pré-neoplásica, merecedora de vigilân-cia endoscópica53. Isto será ainda mais verda-de para os doentes com factores de risco,nomeadamente, colite ulcerosa de longaduração, ileíte terminal, “pouchite” crónicaatrófica de longa evolução, PAF, displasia pré-via e colangite esclerosante primária53,57.

Doença de Crohn

Existe uma forte associação entre a doen-ça de Crohn (DC) e o adenocarcinoma dointestino delgado estimando-se um risco rela-tivo até 60 vezes superior ao da população emgeral58,59. Foram conduzidos vários estudospara quantificação deste risco58-63. Apesar dobaixo risco absoluto, em virtude da baixa inci-dência deste tipo de tumor, o aumento daincidência da DC, a dificuldade do diagnósti-co pré-operatório do adenocarcinoma do

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intestino delgado e a sua significativa morbili-dade e mortalidade são factores que redimen-sionam este problema58,59,64-66.

Estudos recentes têm demonstrado que ainflamação crónica assume um papel prepon-derante na carcinogénese porque aumenta osníveis do factor de necrose tumoral (TNF),com efeito pró-oncogénico, da interleucina(IL) 6, antagonista da apoptose, e da COX-2,estimuladora do crescimento tumoral58. Defacto, os adenocarcinomas surgem nas áreasenvolvidas pela DC, sendo o íleo a localizaçãomais frequente66,67.

Ribeiro et al verificaram que, na sua série,os adenocarcinomas do intestino delgadoocorreram em associação com fístulas, ansasexcluídas, estenoses múltiplas e predomina-ram no sexo masculino com doença há maisde 20 anos68. Um estudo controlado da Uni-versidade de Chicago mostrou que a doençado intestino delgado proximal, a terapêuticacom 6-mercaptopurina e a exposição profis-sional a compostos aromáticos ou a outrospotenciais carcinogénios (asbesto, solventes,óleos, substâncias abrasivas) foram os factorespredisponentes para o desenvolvimento decarcinoma64.

A baixa incidência do adenocarcinoma dointestino delgado, mesmo nos doentes comDC, e a ausência de métodos seguros e efica-zes para a vigilância destes doentes, impõem anecessidade de que todos os esforços sejamdireccionados para a prevenção primária dosfactores de risco mencionados58,64.

Doença Celíaca

O adenocarcinoma é uma complicaçãoconhecida da doença celíaca69.

Estudos recentes demontraram que o riscode adenocarcinoma é menor do que inicial-mente se pensava70,71 (RR 10)70, sendo o riscoabsoluto inferior a 1%69. Em regra, o adeno-carcinoma tem uma localização proximal(duodeno ou jejuno)72.

Desconhecem-se os mecanismos carcino-génicos, mas pensa-se que o aumento da per-

meabilidade intestinal, a inflamação crónica,a estimulação antigénica persistente, a liber-tação de citoquinas pró-inflamatórias, a defi-ciente imunovigilância e as deficiências nutri-cionais secundárias à doença e à restrição deglúten possam ser determinantes neste pro-cesso de evolução para a malignidade72.

O diagnóstico tardio de doença celíacaparece ser um factor de risco para os tumoresgastrointestinais, provavelmente pela exposi-ção prolongada ao glúten73,74. Apesar de nãoestar demonstrada a eficácia da dieta sem glú-ten na prevenção do adenocarcinoma do del-gado69,75, alguns autores apoiam a importânciado cumprimento da dieta72,74,76.

2 – Linfomas do intestino delgado

Cerca de 25% dos linfomas não Hodgkinsão primários do tubo digestivo7. A ausênciade linfadenopatias palpáveis e mediastínicas ede envolvimento hepático e esplénico (excep-to se por extensão directa da doença primá-ria), o esfregaço de sangue periférico e a bio-psia da medula óssea normais são os critériosque estabelecem o diagnóstico de linfoma pri-mário do tubo digestivo7. Com excepção dolinfoma T associado à doença celíaca, pratica-mente todos os linfomas do intestino delgadosão de células B7.

Doença Celíaca

Os doentes com doença celíaca têm riscoaumentado de desenvolverem linfoma intesti-nal, embora estudos recentes mostrem que orisco é menor do que anteriormente sesupunha70,77.

O diagnóstico é por vezes difícil e a sobrevi-da é geralmente curta. O diagnóstico precoce éfundamental para a melhoria do prognóstico77.

A maioria dos linfomas são proximais e otipo histológico mais frequente é o linfoma decélulas T associado a enteropatia69,72.

Os doentes que não aderem à dieta sãomais susceptíveis de desenvolverem linfomaintestinal69,75. De facto, nos doentes com lin-

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foma a mucosa intestinal apresenta sinais deausência de resposta à restrição de glúten.Este aspecto poderá prender-se com a máaderência à dieta, embora na maioria dasvezes não haja história de incumprimento massim uma doença refractária69. Estudos genéti-cos demonstraram que, por vezes, a doençarefractária corresponde a linfoma T de baixograu77. Actualmente verifica-se que a doençarefractária, o linfoma associado a enteropatia,a jejunoileíte ulcerosa e a doença celíaca cola-genosa representam condições clínicas hete-rogéneas situadas no extremo do espectro dadoença celíaca77,78.

Não existem recomendações para vigilân-cia destes doentes mas provavelmente justifica-se a realização de endoscopia alta e estudo dodelgado nos doentes com doença refractária69.

Doença de Crohn

Na literatura estão descritos vários casosque sugerem que o linfoma pode ser uma com-plicação da DC, em virtude da sua localizaçãocoincidir com os segmentos de maior activida-de da doença79. No entanto, estudos popula-cionais não demonstraram aumento do risconos doentes com DC79,80,81. O aumento dorisco associado à terapêutica imunossupressora(azatioprina / 6-mercaptopurina) poderá resul-tar do efeito directo da terapêutica, mas não épossível eliminar o impacto da maior agressivi-dade da doença79. Os benefícios desta terapêu-tica devem ser equacionados com o eventualrisco de linfoma. Relativamente às terapêuti-cas biológicas são necessários mais estudos79.

A IMPORTÂNCIA DA ENDOSCO-PIA POR VIDEOCÁPSULA, DAENTEROGRAFIA POR TOMOGRA-FIA COMPUTORIZADA E DAENDOSCOPIA POR DUPLO BALÃONA PREVENÇÃO DOS TUMORESDO INTESTINO DELGADO

A vídeocápsula endoscópica era predomi-nantemente utilizada para esclarecimento doscasos de hemorragia gastrointestinal obscura

ou oculta82,83. No entanto, nos últimos anos,as indicações potenciais da cápsula têm-seexpandido82.

Apesar das limitações desta técnica, comosejam a imprecisão na determinação do locale dimensão das lesões, o custo, a duração doexame (8 horas), a impossibilidade de visuali-zação de todo o intestino delgado em algunsdoentes, e o pequeno (<1%) mas existenterisco de retenção (embora, na maioria dasvezes, se documente, no local da retenção,patologia com necessidade de intervençãocirúrgica), vários estudos demonstraram a suasuperioridade relativamente ao estudo radio-lógico contrastado48,84,85.

Relativamente à utilidade da cápsula paravigilância do intestino delgado, vários estudosapoiam a utilização deste método na SPJ, evi-tando as doses elevadas de radiação que estesdoentes acumulam ao longo da vida, na PJF enos doentes com PAF com poliposes duode-nais41,48,49,86,87. Contudo, as dimensões daslesões devem ser confirmadas por outrosmétodos antes de decisões relevantes na abor-dagem destes doentes, particularmente noscasos considerados com indicação cirúrgica48.

A introdução da cápsula poderá tambémmelhorar a vigilância e o controlo da inflama-ção do intestino delgado nos doentes comDC, prevenindo as suas complicações neoplá-sicas59. Nas situações de DC estenosante, agrande preocupação é o risco de retenção,embora se reconheça que são necessários maisestudos para se definir a importância desteproblema88. O uso da cápsula para avaliaçãoda patência foi um passo importante nos casosde suspeita de obstrução parcial88. Da mesmaforma, na SL e na doença celíaca este métodopoderá desempenhar um papel importante,mas nestes casos não estão estabelecidos osbenefícios da vigilância49,69.

Para além das limitações apontadas, avideocápsula também não permite o diagnós-tico histológico ou a abordagem terapêuticadas lesões encontradas89.

Estão descritos alguns casos de doentescom SPJ em que a endoscopia de duplo balão

64


possibilitou uma terapêutica alternativa àcirurgia90,91.

A enterografia por tomografia computori-zada (TC) permite o estudo não invasivo dolúmen e da parede do intestino delgado92

(Figura 1). Alguns estudos mostram superiori-dade e melhor tolerabilidade desta técnicacomparativamente ao radiograma contrastadono estudo da DC93,94. Os estudos comparati-vos com a cápsula demonstram acuidadesemelhante entre os dois métodos ou superiorpara a cápsula, na avaliação da DC não este-nosante93,95. Esta técnica tem adquirido pro-gressiva importância também no estudo dostumores do intestino delgado e da doençacelíaca92.

A melhor abordagem destes doentes pas-sará por uma maior complementaridade dasvárias técnicas de modo a optimizar a preven-ção secundária destes tumores, reduzir onúmero de intervenções cirúrgicas e propor-cionar a estes doentes melhor qualidade devida.

FIGURA 1. ENTEROGRAFIA POR TC (DC – ESPESSA-MENTO DA PAREDE IDEAL)

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vo de identificar lesões precursoras benignas(adenomas) ou neoplasias malignas em estádioprecoce, bem como a identificação e vigilânciade indivíduos com risco mais elevado dedesenvolver CCR. Enquanto que a melhorcompreensão do papel da modificação dehábitos alimentares e do estilo de vida nodesenvolvimento do CCR poderá oferecerbenefícios a longo prazo, ganhos mais precocespodem ser atingidos através de programas derastreio e de vigilância.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência do CCR varia largamenteentre países e regiões, verificando-se que exis-tem países de alta e baixa incidência para estetipo de neoplasia (1). De acordo com os dadosmais recentes, fornecidos pelos registos decancro, as taxas de incidência são muito ele-vadas na América do Norte, Austrália e NovaZelândia, ligeiramente inferiores na Europa eJapão, verificando-se as taxas mais baixas naAmérica do Sul e nos países asiáticos e africa-nos (1). Estas taxas de incidência variam entre40,0/100.000 habitantes no sexo masculino e26,6/100.000 habitantes no sexo feminino,nas regiões do mundo mais desenvolvidas e10,2/100.000 habitantes no sexo masculino e7,7/100.000 habitantes no sexo feminino, nasregiões menos desenvolvidas (1).

Na Europa verificam-se também diferençasconsideráveis entre países, com taxas mais ele-vadas na Europa Ocidental e do Norte e maisbaixas no Sul, na Europa Central e de Leste (1).

INTRODUÇÃO

A análise da epidemiologia descritiva docarcinoma do cólon e recto (CCR), o melhorconhecimento das vias de carcinogénese bemcomo o recente progresso ao nível da biologiamolecular levaram à melhor compreensão daetiopatogenia da doença e ao desenvolvimentoe implementação de estratégias de prevenção.

Os dados de incidência, obtidos a partirdos vários registos de cancro, têm demonstra-do que este tumor é dos mais comuns nos paí-ses desenvolvidos, representando cerca de10% de todas as neoplasias malignas (1, 2).

Apesar dos avanços conseguidos nos últi-mos anos, ao nível do diagnóstico e do trata-mento, não se tem verificado uma melhoriasignificativa da sobrevivência, que se mantémem cerca de 50% aos 5 anos (3). Uma vez quese trata de um tumor que pode ser prevenidoe curado, se detectado em estádios precoces,impõe-se a divulgação e implementação deestratégias de prevenção, de forma a diminuira sua incidência e mortalidade.

Sabe-se que a etiologia do CCR, à seme-lhança de muitas outras neoplasias, é multifac-torial, estando envolvidos factores ambientaise genéticos. Desta forma, existem estratégiasde prevenção primária e secundária. A pre-venção primária situa-se ao nível da alteraçãode factores ambientais implicados na etiologiada doença, como a dieta e o estilo de vida, ouatravés do uso de agentes quimioprofilácticos.A prevenção secundária implica a implemen-tação de programas de rastreio com o objecti-

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PREVENÇÃO DO CANCRO DOCÓLON E RECTO

LUÍSA GLÓRIA

A incidência estimada de CCR em Portugal(taxa padronizada mundial) foi de 36,0/100.000habitantes no sexo masculino e de 21,1//100.000 habitantes no sexo feminino, o querepresenta o 18.° lugar entre os 38 países euro-peus para os quais esta incidência foi estimada(1). Os dados do Registo Oncológico Regionaldo Sul (ROR-Sul) (4) mostram que, nos anos de2000 e 2001, o CCR foi o 2º tumor mais fre-quente em ambos os sexos (taxa padronizadamundial: 37,8 e 21,9/100.000 habitantes, nosexo masculino e feminino, respectivamente).O número total de casos registados de CCR noROR-Sul, que compreende a Região de Lisboae Vale do Tejo, Alentejo, Algarve e RegiãoAutónoma da Madeira, em 2000 e 2001, foi de5086. O CCR foi responsável por 14,6% detodos os tumores malignos registados nesta basepopulacional, cuja população residente é deaproximadamente 4,5 milhões de habitantes. Ataxa de sobrevivência relativa aos 5 anos paraos tumores do cólon e recto foi, para ambos ossexos, de 55% (4).

O CCR representa a 2ª causa de mortali-dade por cancro nos EUA, o que correspondea cerca de 10% da mortalidade por cancro (5).Estima-se, que neste país, tenham sido diag-nosticados 148 610 novos casos em 2006,com 55 170 mortes por CCR no mesmo ano(2). O número preciso de novos casos diagnos-ticados em cada ano, mesmo em países comoos EUA, é desconhecido porque não tem sidopossível obter-se um registo completo de can-cro em muitos dos Estados (2).

No ano de 2005 registaram-se em Portugal3319 óbitos por CCR, o que representou a 2ªcausa de mortalidade por cancro, imediata-mente a seguir ao cancro do pulmão (6).

A incidência e mortalidade por CCRaumentam com a idade, sabendo-se que cercade 90% dos casos são diagnosticados após os50 anos de idade. Nos países de elevada inci-dência o risco individual de desenvolver CCRao longo da vida é de 6% (7). Como a incidên-cia aumenta com a idade é expectável que aincidência de CCR aumente com o aumentoda esperança média de vida.

De acordo com os dados apresentadosverificamos que Portugal apresenta taxas ele-vadas de incidência e mortalidade por CCR.Desta forma, e à semelhança de outros paísesde elevada incidência de CCR, impõe-se nonosso país a implementação de programas deintervenção comunitária, de modo a que sejapossível reduzir a incidência e mortalidadepor esta neoplasia.

ETIOPATOGENIA

Admite-se que o desenvolvimento do car-cinoma do cólon e recto resulta de uma com-plexa interacção entre factores do ambiente efactores genéticos.

Sabemos que a grande maioria dos CCR,tanto esporádicos como hereditários, sedesenvolvem a partir de lesões precursoras, osadenomas, seguindo a via de carcinogéneseadenoma-carcinoma (8). Esta evolução decor-re de forma lenta ao longo de cerca de 10anos, excepto nos indivíduos com carcinomado cólon e recto hereditário não associado apolipose (síndroma de Lynch) nos quais estaprogressão pode ser muito mais rápida (9). Osadenomas devem ser distinguidos dos póliposjuvenis, hamartomas e pólipos inflamatóriosque não representam lesões pré-malignas. Poroutro lado, nos últimos anos, tem sido reco-nhecido que determinados tipos de póliposhiperplásicos, os mistos e os adenomas serrea-dos podem estar relacionados com uma via decarcinogénese diferente da dos adenomasconvencionais – a denominada via serreada –e muita atenção tem sido dada a estas lesões,que representam cerca de 2% de todos ospólipos (10-12).

Temos evidência, a diferentes níveis, deque o CCR se desenvolve a partir de póliposadenomatosos. Nos países de elevada incidên-cia de CCR a prevalência de adenomas é ele-vada e a baixa prevalência de CCR noutrospaíses, correlaciona-se também com a baixaprevalência de adenomas. Os indivíduos comhistória pessoal de pólipos adenomatososapresentam um risco mais elevado de vir a

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PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO

desenvolver CCR (13) e os pólipos adenomato-sos ocorrem em indivíduos mais jovens que oscarcinomas (14), sugerindo que os adenomassejam lesões precursoras. Por outro lado, sabe-mos também que a susceptibilidade paradesenvolver adenomas e CCR é frequente-mente herdada (15) e que a polipectomia reduza incidência de CCR (16,17). O risco de desen-volvimento de novos adenomas e CCRdepende do tipo histológico, tamanho enúmero de adenomas encontrados inicial-mente (18-20), admitindo-se que os pólipos ade-nomatosos requerem mais do que 5 anos paraserem clinicamente significativos.

O CCR é uma doença heterogénea queevolui através de complexas sequências dealterações moleculares e genéticas, que ocor-rem ao longo do tempo e que levam à evolu-ção da mucosa normal, à formação de adeno-mas e ao desenvolvimento de carcinomasinvasivos. A nível molecular têm sido defini-dos duas grandes vias de carcinógenese, a viasupressora e a via mutadora. A via supressoraocorre através da inactivação de genes supres-sores tumorais e admite-se ser responsávelpela maioria dos tumores esporádicos e dapolipose adenomatosa familiar do cólon. Avia mutadora ocorre através de mutações emsequências repetitivas de ADN, denominadasmicrossatélites, e é a via responsável pela sín-droma de Lynch e por cerca de 15% dostumores esporádicos, especialmente se locali-zados no cólon direito (21,22).

O papel do adenoma está bem estabeleci-do na via supressora, mas foi também assumi-do como a lesão precursora do CCR, com ins-tabilidade de microssatélites de alto grau,mais frequente no cólon direito (21,22). Namaioria dos casos, acumulam-se erros emmicrossatélites por inactivação somática eadquirida do gene hMLH1, através de hiper-metilação da região promotora. Tem sidosugerido que os pólipos serreados podem estarna origem deste tipo de CCR que segue umaoutra via de carcinógenese, a via metiladoraou serreada (11). Admite-se que a lesão precur-sora do CCR esporádico com instabilidade de

microssatélites de alto grau, de localizaçãopreferencial no cólon direito, seja o pólipohiperplásico, com determinadas característi-cas morfológicas descritas como adenoma ser-reado séssil ou pólipo serreado séssil (12,23). Ascaracterísticas morfológicas destes pólipos tor-nam muitas vezes difícil a sua distinção dospólipos hiperplásicos vulgares.

SÍNDROMAS HEREDITÁRIOS ECONDIÇÕES PREDISPONENTES

Cerca de 25% dos indivíduos com CCRapresentam história familiar desta neoplasia oque sugere fortemente o envolvimento de umfactor genético, sabendo-se que o risco dedesenvolver CCR se correlaciona com onúmero de parentes afectados, com o grau deparentesco e com a idade do diagnóstico doCCR (24-26). Cerca de 3 a 5% dos CCR ocor-rem em famílias com um padrão de heredita-riedade autossómica dominante bem definida,sendo os mais comuns os carcinomas do cólone recto hereditários não associados a polipose(CCHNP) e a polipose adenomatosa familiardo cólon (PAF-C).

No entanto, sabemos que indivíduos queapresentam história familiar de CCR, e quenão pertencem a estas duas entidades, têmum risco acrescido de vir a desenvolver CCR(24-26). Uma meta-análise mostrou que os indi-víduos com, pelo menos, 1 parente de 1.° graucom CCR apresentam o dobro do risco emcomparação com a população geral(RR–2,25) (27). Num estudo prospectivo Fuchse cols. verificaram que o risco de CCR emindivíduos de 40 anos de idade com umparente de 1.° grau afectado (pais, irmãos,filhos) era semelhante aos indivíduos de 50anos sem história familiar (24). Os indivíduoscom parentes de 1º grau com adenomas docólon apresentam também risco aumentadode CCR (24,28,29) especialmente se o adenomano parente afectado foi diagnosticado antesdos 60 anos de idade (risco relativo: 2,59) (29).

Os CCR hereditários podem, em termoslatos, ser subdivididos em 2 grandes grupos

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Luísa Glória

principais: a polipose adenomatosa familiar docólon (PAF-C), responsável por cerca de 1%de todos os CCR e o CCHNP (síndroma deLynch), entidade responsável por cerca de 3-5% de todos os CCR (30,31). Para estas 2 enti-dades autossómicas dominantes, estão bemdefinidas as mutações germinais que levam aoseu desenvolvimento. Recentemente foi des-crita uma nova síndrome adenomatosa, autos-sómica recessiva, causada por mutações nogene MYH - a denominada polipose associadaa mutação no gene MYH (PAM) – caracteri-zada pela existência de múltiplos adenomasmas sem mutações no gene APC (32-34). APAM tem sido responsável pela caracterizaçãode 5 a 20% dos doentes anteriormente diag-nosticados como tendo PAF-C mas sem diag-nóstico molecular e por cerca de 13 a 30% deportadores de excesso de adenomas. Emboraclinicamente seja difícil distinguir a PAM daPAF-C (ou da variante atenuada), o diagnós-tico de PAM é feito geralmente em idade maistardia que a PAF-C, sendo o número de ade-nomas variável (de 7 a mais de 700). Emborararamente, têm sido descritas neoplasiasextracólicas na PAM (osteomas, cancro gás-trico e duodenal) (35,36). O risco de CCR é ele-vado mas o desenvolvimento da neoplasiaverifica-se cerca de 10 anos mais tarde que oobservado na PAF-C com mutação do geneAPC. Admite-se que a PAM esteja na origemde 0,4 a 3% de todos os CCR (35,37).

O sindroma da polipose hiperplásica(SPH), descrito em 1980 (38), constitui umaentidade muito rara caracterizada por póliposhiperplásicos grandes (>1 cm), múltiplos, depredomínio no cólon proximal e, por vezes,associados a adenomas serreados, adenomasclássicos e pólipos mistos (22,39,40). Estudosrecentes sugerem uma associação entre a sín-droma da polipose hiperplásica e o CCR cominstabilidade de microssatélites, possivelmen-te a partir da via serreada (41-43). Os critériosde diagnóstico da SPH são os seguintes (44): aexistência de pelo menos 5 pólipos hiperplási-cos proximais à sigmoideia, 2 dos quais comdiâmetro >10 mm; qualquer número de póli-

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pos hiperplásicos proximais à sigmoideia numindividuo com um parente de 1.° grau comSPH; mais do que 30 pólipos hiperplásicos dequaisquer dimensões distribuídos pelo cólon erecto (alguns autores consideram 20 pólipos)(39). Apesar de pouco frequente, é importanteo diagnóstico da SPH, uma vez que se admiteque se trata de uma doença hereditária, cujodefeito genético é ainda desconhecido.

É também conhecido que os indivíduoscom doença inflamatória do intestino, apre-sentam um risco acrescido de desenvolvimen-to de CCR, especialmente nas doenças exten-sas e de longa evolução e, particularmente, secoexiste colangite esclerosante.

Existem outras condições muito menosfrequentes que cursam com um risco acresci-do de CCR. Os doentes submetidos a urete-rossigmoidostomia apresentam um risco supe-rior de desenvolveram neoplasia na mucosado cólon distal à implantação dos catéteres (45-

47). Os doentes com acromegália apresentamtambém um risco mais elevado de CCR. Temsido sugerido que os doentes com schistoso-míase, submetidos a radiação pélvica ou acolecistectomia, apresentem um risco superiorao da população em geral, mas a magnitudedeste risco não está bem definida.

PREVENÇÃO PRIMÁRIA DO CCR

Estão identificados factores que se asso-ciam a um risco aumentado ou diminuído dedesenvolvimento de CCR e que se encontramresumidos no quadro 1 (48). Aceita-se que naetiopatogenia do CCR estão implicados facto-res ambientais, nomeadamente nutricionais ede estilo de vida, que ao serem modificadospoderiam levar à diminuição do risco dedesenvolvimento de CCR, ou seja, actuariamao nível da prevenção primária. Estudos epi-demiológicos e experimentais têm levantadomuitas hipóteses em relação à possibilidade deprevenção primária através da investigação defactores nutricionais e de agentes quimiopro-filácticos que pudessem reduzir o risco de ade-nomas e de CCR, mas os resultados dos estu-

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Luísa Glória

dos de intervenção têm sido pouco esclarece-dores. Não abordaremos o tema da quimio-prevenção uma vez que este é objecto de aná-lise noutro capítulo.

Possivelmente, o consumo elevado de gor-dura, de carne, de álcool e uma dieta defi-ciente em fibra, vitaminas e oligoelementosconstituem factores de risco para o CCR. Aingestão calórica elevada e o sedentarismo,observados em países economicamente maisdesenvolvidos, têm sido apontados tambémcomo factores de risco.

A evidência de uma eventual relaçãoentre hábitos alimentares e incidência deCCR é fornecida por diferentes tipos de estu-dos. Os estudos ecológicos sugerem que avariação de incidência de CCR se correlacio-na com os hábitos alimentares, com zonas deelevada incidência a terem, regra geral, umconsumo elevado de lípidos e deficiente emfibra. Variações na incidência foram tambémobservadas em populações que migraram deáreas de baixa para áreas de alta incidência,em paralelo com a aquisição de novos hábitosalimentares (49-51). Num grupo de chineses queemigraram para os Estados Unidos, a incidên-cia de CCR duplicou ao fim de 5 anos (49) e

mulheres que emigraram de países com baixoconsumo para países com elevado consumode gordura apresentaram maior incidência deCCR (50, 51).

Estudos caso-controlo têm demonstradouma associação positiva entre a ingestão caló-rica, o consumo de gordura e o risco de CCR(52-55). No entanto, estudos de cohorte e umameta-análise que incluiu 13 estudos caso-controlo não encontraram uma evidênciaclara para a associação entre o consumo degordura e o CCR (56). Num estudo de inter-venção publicado recentemente, verificou-seque uma dieta pobre em gordura não reduziuo risco de CCR em mulheres pós-menopáusi-cas durante um período de 8,1 anos (57).

Relativamente ao consumo de carne, temsido sugerido que a carne vermelha se associaa risco mais elevado de CCR (55,58) emboranem todos os estudos sejam consistentes nestaafirmação (59,60), sendo difícil a separaçãoentre o consumo de carne vermelha e o seuteor em gordura.

Por outro lado, numerosos estudos têmdemonstrado uma associação inversa entre oconsumo de legumes e o risco de CCR, sendoa associação com o consumo de frutos menos

QUADRO 1 - FACTORES DE RISCO PARA CARCINOMA DO CÓLON E RECTO

Risco médio ou padrão Idade > 50 anosRisco diminuído • Elevado consumo de vegetais

• Uso de contraceptivos orais• Terapêutica hormonal substituição• Multivitaminas / ácido fólico• Uso continuado de aspirina e anti-inflamatórios não esteroides

Risco aumentado • História familiar de CCR • História familiar de adenomas do cólon e recto• História pessoal de adenomas do cólon e recto• História pessoal de neoplasia do ovário e endométrio• Polipose adenomatosa familiar• Polipose associada a mutação no gene MYH• Carcinoma do cólon e recto hereditário não associado a polipose• Síndroma da polipose hiperplásica• Sindroma de Peutz-Jeghers• Polipose juvenil• Doença inflamatória do intestino• Inactividade física (< 3 horas exercício físico / semana)• Obesidade• Tabagismo• Álcool

Adaptado de Levin B. Colorectal cancer. ACP Medicine 2005

evidente (61-64). Uma meta-análise de 13 estu-dos caso-controlo encontrou uma correlaçãoinversa entre a dieta rica em fibra e o CCR (65).Contudo, outros estudos não têm demonstra-do o eventual efeito protector da fibra no riscode CCR, nem qualquer influência na recor-rência de adenomas do cólon e recto (66-68).

Relativamente aos micronutrientes tem sidosugerido um efeito protector do cálcio, do ácidofólico, da metionina, dos retinoides, carotenoi-des, ácido ascórbico, α-tocoferol e selénio.Estudos experimentais e epidemiológicos mos-traram uma relação inversa entre a ingestão decálcio e o risco de cancro (69). Estudos controla-dos e randomizados mostraram que a suple-mentação com cálcio diminuía a recorrência deadenomas do cólon, embora o benefício fossemodesto (70,71) e, nalguns estudos, pouco eviden-te (72,73). A análise de 10 estudos prospectivossugere que uma ingestão elevada de leite e cál-cio se relaciona com um menor risco de CCR(74). Estudos retrospectivos e prospectivos supor-tam uma associação inversa entre a ingestão deácido fólico (existente nos frutos secos e legu-mes) e metionina (existente no peixe e carnede aves) e o risco de adenomas e carcinomas (75-

77). Num estudo caso-controlo verificou-se queo ácido fólico se associava a diminuição do riscode CCR, se o consumo se prolongasse por lon-gos períodos (15 anos) (76).

Alguns estudos têm demonstrado umacorrelação inversa entre actividade física eincidência de CCR (78,79), embora o mecanis-mo seja desconhecido.

Estudos caso-controlo têm encontrado ummaior risco de adenomas do cólon em fuma-dores bem como um aumento da recorrênciade adenomas após polipectomia, em fumado-res de ambos os sexos (80-82). Verificou-se que amortalidade por CCR é mais elevada nosfumadores em comparação com os não fuma-dores e que o risco aumenta de acordo com aduração do consumo de tabaco (81).

Da análise sumária destes dados verifica-mos que, embora haja factores ambientaisrelacionados com a dieta e o estilo de vidaque se associam a diminuição ou aumento do

risco de desenvolver CCR, a sua interpreta-ção é difícil e controversa, sendo uma parteconsiderável dos estudos prospectivos ou deintervenção pouco conclusivos. Provavelmen-te será um padrão de vida característico dospaíses mais desenvolvidos, e que inclui a obe-sidade, o sedentarismo, o tabagismo, o eleva-do consumo energético e de proteína animalassociado ao baixo consumo de frutos e vege-tais, que ao ocorrer em indivíduos com maiorsusceptibilidade genética levará ao desenvol-vimento de adenomas e CCR.

Assim, embora não haja suficiente evidên-cia para suplementar a alimentação humanacom determinados nutrientes ou oligoelemen-tos, parece consensual que a modificação dealguns factores dietéticos e do estilo de vidapoderá, a médio ou longo prazo, prevenir algu-mas neoplasias malignas, em geral, e o CCR,em particular. Em termos de prevenção primá-ria, as recomendações gerais são as seguintes:

– diminuição da ingestão calórica global,evitando o excesso de peso;

– a percentagem de calorias diárias obtidasdos lípidos deve ser inferior a 25%, equi-tativamente distribuídas em lípidos satu-rados, monoinsaturados e polinsaturados,usando frequentemente na alimentaçãoazeite e peixe;

– preferir o consumo de carne branca emdetrimento da carne vermelha e consu-mir produtos lácteos;

– aumento da ingestão diária de cereais(particularmente sob a forma não refina-da), vegetais e frutos, o que aumenta aingestão diária de fibra, vitaminas A, E,C e ácido fólico; recomenda-se a inges-tão de, pelo menos, 5 porções de legu-mes e fruta diariamente;

– praticar exercício físico regularmente enão fumar;

– restringir o consumo de álcool a umabebida por dia no sexo feminino e duasno sexo masculino;

– considerar suplementos vitamínicos,contendo ácido fólico, sobretudo nosindivíduos com hábitos alcoólicos.

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PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DOCCR

A prevenção secundária do CCR, atravésda implementação de programas de rastreio,permite identificar e tratar as lesões precursorasbenignas (adenomas) e as neoplasias malignasem estádio precoce, conduzindo à diminuiçãoda incidência e mortalidade, respectivamente(83). Uma vez que a grande maioria dos CCR sedesenvolve a partir de pólipos adenomatosos,durante um período mais ou menos longo, aoidentificarmos e ressecarmos um adenoma esta-remos a diminuir a incidência de CCR. Poroutro lado, sabemos que a sobrevivência estáclaramente dependente do estádio da neoplasiamaligna, pelo que, quando a identificarmos emestádio precoce, estamos seguramente a dimi-nuir a mortalidade por CCR. Em vários estudosfoi demonstrada uma redução significativa damortalidade por CCR nas populações submeti-das a programas de rastreio (84, 85) o que levou àdivulgação, publicação e implementação derecomendações para rastreio de CCR pelasprincipais Sociedades Científicas internacionaise também pela Sociedade Portuguesa de Endos-copia Digestiva (86-88).

Em 1969, Cochrane definiu os pressupos-tos da validação de programas de rastreio (89)

que teriam> aplicabilidade em qualquer enti-dade nosológica que apresentasse mortalidadeelevada, história natural longa e bem conhe-cida e para a qual existisse terapêutica eficaz ecurativa. Ora, o CCR preenche praticamentetodos estes critérios. Por outro lado, ainda deacordo com os mesmos pressupostos, os testesa empregar no rastreio deveriam ser simples,eficazes, pouco dispendiosos e de fácil acessi-bilidade, e é nesta premissa que há aindaalgumas dificuldades.

O CCR é considerado um dos poucostumores para o qual existem dados claros quesuportem o benefício de programas de rastreio.A eficácia das estratégias de rastreio disponí-veis, baseia-se na identificação de neoplasiasmalignas em estádio precoce ou, idealmente, naidentificação de lesões precursoras, os pólipos

adenomatosos. A polipectomia endoscópica e asubsequente vigilância endoscópica constituema base da prevenção do CCR. Os benefícios dorastreio são claramente superiores aos poten-ciais inconvenientes e o prognóstico do CCR émelhor nas situações identificadas pelo rastreio,por definição realizado em indivíduos assinto-máticos, comparativamente com a sua detecçãoem indivíduos sintomáticos (90,91).

É importante definir dois conceitos funda-mentais, o de rastreio e o de vigilância (92).Um teste de rastreio, aplicado por definição aindivíduos assintomáticos, tem como objecti-vo distinguir aqueles que apresentam maiorprobabilidade de ter uma lesão neoplásicadaqueles que têm uma probabilidade reduzi-da. Os que apresentarem resultados anormaisnum teste de rastreio deverão ser encaminha-dos para a realização de testes mais específicosque confirmem ou não a presença de adeno-mas ou CCR. A vigilância é a estratégia aadoptar nos indivíduos a quem se diagnosti-cou adenomas do cólon ou CCR, já que têmum risco acrescido de lesões metacrónicas.

O processo de rastreio do CCR inicia-sepela identificação de indivíduos em risco e daestratificação do mesmo. Para além da idade, apresença de história familiar de CCR é o factorde risco mais importante e melhor conhecido(85). Os adultos de ambos os sexos, com idadeigual ou superior a 50 anos e assintomáticossão considerados como apresentando riscopadrão. A estratificação do risco de CCR é rea-lizada através da história pessoal e familiar deadenomas e carcinomas do cólon ou recto,bem como da existência de condições predis-ponentes. A identificação de síndromas heredi-tários e condições predisponentes, que confe-rem um risco muito elevado de CCR, implicama aplicação de programas de rastreio e vigilân-cia particulares, que desenvolveremos adiante.

RISCO DE CCR

O risco individual de desenvolver CCR éum determinante importante quando se equa-ciona quem, como e quando rastrear. A quan-

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Luísa Glória

tificação, o mais precisa possível, do risco deCCR permite aos clínicos, aos decisores políti-cos e aos próprios indivíduos avaliar os poten-ciais benefícios e riscos das estratégias de pre-venção. Assim, podemos identificar diferentesníveis de risco de CCR que condicionam dife-rentes abordagens de rastreio e vigilância. Em1997 foram publicadas as recomendações parao rastreio do CCR nos EUA, representando aposição das várias Sociedades CientíficasNorte-Americanas (93). Estas recomendaçõesforam actualizadas em 2003 de acordo com osavanços científicos mais recentes (86). Emborasejam recomendações adoptadas para a popu-lação norte-americana, elas poderão ser apro-priadas, segundo os próprios autores, para

outras populações com taxas de incidência deCCR similares. A estratificação do risco deCCR e as recomendações adiante propostas(figura 1) estão de acordo com as recomenda-ções norte-americanas (86) e com as recomen-dações publicadas pela Sociedade Portuguesade Endoscopia Digestiva (S.P.E.D.) (88).

População de risco padrão

Corresponde aos indivíduos de ambos ossexos, com idade igual ou superior a 50 anos,assintomáticos e sem outro factor de riscopara CCR (história pessoal ou familiar deCCR ou adenomas ou história pessoal dedoença inflamatória do intestino).

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Indivíduos assintomáticos

Idade ≥ 50 anosIdade < 50 anos

História familiar negativaHistória familiar negativa

Rastreio da população de risco padrão

1 parente 1.° grau com CCR ou adenoma e idade < 60 anos

2 parentes de 1.° grau CCR, independentemente da idade

1 parente 1.° grau com CCR ou adenoma e idade ≥ 60 anos

2 parentes de 2.° grau CCR, independentemente da idade

• Colonoscopia com inicio aos 40 anos (ou 10 anos antes do parente mais jovem)

• Periodicidade – de 5 / 5 anos

Rastreio da população de risco padrão mas inicio aos 40 anos

Rastreio não recomendadoHistória familiar positiva

CCHNP ou PAF-C ou PAM

Aconselhamento genéticoRastreio específico

FIGURA 1 – RASTREIO DO CARCINOMA DO CÓLON E RECTO, ESTRATIFICADO PELO RISCO DE CCR EM FUNÇÃODA HISTÓRIA FAMILIAR

CCR – Carcinoma do cólon e rectoCCHNP – Carcinoma do cólon e recto hereditário não associado a poliposePAF-C – Polipose adenomatosa familiar do cólon PAM – Polipose associada ao gene MYH

Sabemos que a incidência de CCR é rela-tivamente baixa antes dos 50 anos de idade eque aumenta rapidamente a partir destegrupo etário (84), daí que o rastreio de CCR sedeva iniciar nesta idade, quando não háoutros factores de risco conhecidos. Os dadosnacionais mostram-nos também o crescenteaumento da taxa de incidência padronizadapara a idade a partir dos 50 anos (4).

População de risco aumentado

Vários estudos têm demonstrado que orisco de CCR nos familiares de 1.° grau deindivíduos com CCR considerado esporádicoé, em média, o dobro do risco que apresenta apopulação geral (24-27,94-96), embora a magnitu-de do risco varie de acordo com a idade dediagnóstico do caso índex e com o número deparentes afectados. Nos indivíduos com maisde um parente de 1.° grau afectado, especial-mente se a localização é no cólon e se a idadefor inferior a 60 anos, o risco é mais elevado.O risco é menos elevado naqueles que têm 1parente de 1.° grau com CCR diagnosticadoapós os 60 anos (24,25,95,96).

Os indivíduos com história familiar deadenomas apresentam também um risco maiselevado de CCR (24,28,29). Tem sido sugeridoque o risco seja semelhante ao daqueles quetêm um parente de 1º grau com CCR se oadenoma for superior a 1 cm, mas não se veri-ficou aumento do risco se os adenomas apre-

sentarem dimensões inferiores (97). À seme-lhança do que se verifica para o CCR, o riscoparece ser mais marcado se o caso índex formais jovem (antes dos 60 anos) (29). Emborasejam necessários mais dados para sugerirrecomendações precisas, aceita-se que osfamiliares de 1.° grau de indivíduos com CCRou adenomas (> 1 cm) devem ser considera-dos da mesma forma, em termos de risco.

Assim, têm sido propostos 2 sub-grupos derisco aumentado de CCR em função da histó-ria familiar de CCR ou adenomas (quadro 2)(86,88), de forma a definir a estratégia preventi-va mais adequada:

Grupo I – indivíduos com 1 parente de 1.°grau com CCR ou adenoma antes dos 60anos de idade ou 2 parentes de 1.° graucom CCR, independente da idade – risco3 a 4 vezes superior em relação à popula-ção de risco padrão; Grupo II – indivíduos com 1 parente de1º grau com CCR ou adenoma e idadeigual ou superior a 60 anos ou 2 parentesde 2.° grau com CCR independente daidade – risco 2 a 3 vezes superior em rela-ção à população de risco padrão.Aceita-se que a presença de 1 parente de

2.° grau ou de 1 ou mais parentes de 3.° graucom CCR não confere um risco significativa-mente superior em relação à população derisco padrão.

Temos, por outro lado, os indivíduos per-tencentes a famílias com formas hereditáriasde cancro, em que os factores genéticos são

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Luísa Glória

QUADRO 2 – ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DE CCR EM FUNÇÃO DA HISTÓRIA FAMILIAR DE CCR OU ADENOMAS

Grupo I – Risco 3-4 vezes superior ao da população de risco padrão

– 1 parente de 1.° grau* com CCR ou adenoma e idade < 60 anos

– 2 parentes de 1.° grau* com CCR, independente da idade

Grupo II – Risco 2-3 vezes superior ao da população de risco padrão

– 1 parente de 1.° grau* com CCR ou adenoma e idade > 60 anos

– 2 parentes de 2.° grau** com CCR, independente da idade

Adaptado das recomendações da Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (88) e da Sociedade Americana deGastrenterologia (86)* Parentes de 1º grau - pais, irmãos ou filhos** Parentes de 2º grau – avós, tios maternos e paternos

preponderantes e em que o risco de desenvol-ver CCR é muito mais elevado. É fundamen-tal a existência de uma história familiar deta-lhada bem como a identificação dos defeitosgenéticos associados. Nas formas hereditáriasde cancro do cólon e recto incluem-se váriasentidades distintas, mas são duas as entidadesmais frequentes e com maior relevância: ocancro do cólon e recto não associado a poli-pose (CCHNP ou síndroma de Lynch) e apolipose adenomatosa familiar do cólon(PAF-C). Como já foi mencionado, a poliposeassociada a mutação no gene MYH (PAM) éuma entidade autossómica recessiva que secaracteriza por múltiplos adenomas e elevadorisco de CCR, cujo defeito genético foi recen-temente identificado. O CCHNP é responsá-vel por 3 a 5% de todos os CCR e a PAF-Cpor cerca de 1%, admitindo-se que a PAMpossa estar implicada em 0,4 a 3% de todos osCCR (35,37). O CCHNP está associado a umrisco também muito elevado de carcinomasdo endométrio, ovário, intestino delgado, viasbiliares, pâncreas, uretero e pélvis renal, estô-mago, tumores do cérebro (glioblastomas) ecutâneos (adenomas ou carcinomas de glân-dulas sebáceas e queratoacantomas).

Os indivíduos pertencentes a famílias comformas hereditárias de cancro deverão serreferenciados a centros especializados naabordagem destas entidades e carecem deprogramas de vigilância individualizados eespecíficos, que se têm revelado muito efica-zes na prevenção do CCR (30,98).

RASTREIO DE CCR NA POPULA-ÇÃO DE RISCO PADRÃO

Em Portugal e, à semelhança do que acon-tece noutros países de elevada incidência deCCR, é fortemente recomendado o rastreiode base populacional (88).

Como foi referido, entende-se como popu-lação de risco padrão, aquela que compreendeos indivíduos com idade igual ou superior a 50anos, assintomáticos e sem outros factores derisco conhecidos (história pessoal ou familiar

de adenomas ou carcinomas do cólon ourecto e sem história pessoal de doença infla-matória do intestino).

Dos testes de rastreio actualmente dispo-níveis – pesquisa de sangue oculto nas fezes,sigmoidoscopia flexível, colonoscopia e clisteropaco com duplo contraste – a pesquisa desangue oculto nas fezes é suportada por umamais forte evidência. Um nível intermédio deevidência é suportado pela sigmoidoscopia fle-xível. Apenas evidência indirecta apoiam ouso da colonoscopia e do clister opaco comduplo contraste. No entanto, nos últimosanos tem havido um aumento significativo dorecurso à colonoscopia total como método derastreio, uma vez que a colonoscopia é ométodo final de referência de todos os outrose permite, numa só abordagem, explorar atotalidade do cólon, proceder a polipectomiae biopsar lesões. Actualmente outros métodosde rastreio estão em estudo como a colonos-copia virtual e a análise do ADN fecal, aguar-dando-se os seus resultados (99).

À população de risco padrão deverá serproposta uma das estratégias de rastreio deCCR actualmente recomendadas (quadro 3)e que passaremos a analisar em seguida.

Pesquisa de sangue oculto nas fezes

A pesquisa de sangue oculto nas fezes(PSOF) baseia-se no pressuposto de que amaioria dos CCR e dos adenomas de maioresdimensões se associam a perdas hemáticasintermitentes, o que raramente acontece nosadenomas de pequenas dimensões. É estaevidência que tem levado à utilização daPSOF como método de rastreio, seguida decolonoscopia, no caso de o resultado serpositivo. Vários estudos randomizados, reali-zados com o Hemoccult anual ou de dois emdois anos mostraram uma redução significa-tiva, entre 15 e 33%, da mortalidade porCCR na população rastreada (100-104). Umameta-análise recente, que incluiu 4 dos estu-dos randomizados e controlados e 2 ensaioscontrolados, envolvendo cerca de 320.000

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participantes, mostrou que o rastreio atravésda PSOF reduziu a mortalidade por CCR em16% (risco relativo: 0,84) e em 25%, se ajus-tada para todos os indivíduos que completa-ram os exames de rastreio (105). Dos estudosreferidos concluiu-se que a maior redução damortalidade se verificava quando a PSOFera efectuada anualmente e quando umapesquisa positiva implicava a realização decolonoscopia.

Apesar da redução na mortalidade verifi-cada nos vários estudos, a PSOF apresentabaixa sensibilidade para detecção de neopla-sias malignas (30 a 50%) e ainda mais baixapara a detecção de adenomas (100,106). A PSOFapresenta também falsos positivos, especial-mente se efectuada com rehidratação (107). Areanálise recente dos estudos publicados comPSOF levanta algumas dúvidas em relação àmagnitude da redução da mortalidade poreste método de rastreio (108, 109).

A baixa sensibilidade da PSOF foi tambémconfirmada num estudo nacional, realizado noInstituto Português de Oncologia de Lisboa,onde a PSOF foi associada à sigmoidoscopiaflexível (110). Neste estudo, realizado comHemoccult (sem rehidratação), a sensibilidadefoi de 17,6% e a especificidade de 92,6%, comum valor predictivo positivo de 20,5% e umvalor predictivo negativo de 91,2%.

Ahlquist e cols. (106), num programa derastreio onde a PSOF foi associada à sigmoi-doscopia flexível, verificaram que a PSOF foipositiva em apenas 23,9% dos casos que apre-sentavam adenomas de risco ou CCR e houve

6,2% de falsos positivos, com um valor predic-tivo positivo de 39,7% e um valor predictivonegativo de 87,8%.

Nos programas de rastreio que utilizem aPSOF esta deverá ser efectuada com periodi-cidade anual, sem rehidratação e, se a PSOFfor positiva, a colonoscopia total é o procedi-mento de diagnóstico recomendado. Se acolonoscopia total não mostrar lesões não hánecessidade de novos exames de rastreio numperíodo de 10 anos (86).

Sigmoidoscopia flexível

Embora não haja estudos que inequivoca-mente suportem a sigmoidoscopia flexívelcomo método de rastreio, vários estudos caso-controlo têm mostrado o seu benefício naredução da mortalidade por CCR, entre 50 a70%, nas lesões localizadas no recto e sigmoi-deia (111-114) e também redução de 50% naincidência (113).

O rastreio de CCR através da sigmoidosco-pia flexível baseia-se no facto de que a probabi-lidade de identificar lesões avançadas na colo-noscopia se correlaciona com a existência deadenomas de risco na sigmoideia. Entende-secomo adenoma de risco, aquele que seja supe-rior a 1 cm, apresente um componente vilosoou displasia de alto grau (115). A probabilidadede identificar lesões avançadas na colonosco-pia diminui de 12% para 1%, em função dapresença ou ausência de adenomas de risco nasigmoideia (115). Atkin e cols (116) não encontra-ram incidência mais elevada de CCR em indi-

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Luísa Glória

QUADRO 3 – ESTRATÉGIAS DE RASTREIO DO CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO PADRÃO

Pesquisa de sangue oculto nas fezes anual, início aos 50 anosou

Sigmoidoscopia flexível de 5/5 anos, início aos 50 anosou

Pesquisa de sangue oculto nas fezes anual e rectosigmoidoscopia flexível de 5/5 anos, início aos 50 anosou

Clister opaco com duplo contraste de 5/5 anos, início aos 50 anosou

Colonoscopia de 10/10 anos, início aos 50 anos

víduos com adenomas tubulares do recto e sig-moideia, de dimensões inferiores a 1 cm,durante um período de vigilância de 14 anos.Por outro lado, aceita-se que o risco de lesõesavançadas do cólon proximal nos indivíduoscom pequenos pólipos hiperplásicos do rectoou sigmoideia é sobreponível ao dos indivíduosque não apresentem estes pólipos (86, 117,118).

Os resultados de um estudo randomizadoe controlado, realizado no Reino Unido epublicado em 2002, usando a sigmoidoscopiaflexível em indivíduos assintomáticos comidades compreendidas entre 55-64 anos, suge-riu que este método de rastreio era aceitável,exequível e seguro. Foram diagnosticadostumores em 0,3% dos indivíduos rastreados,74% dos quais em estádios A ou B e foramdetectados adenomas em 12% dos indivíduos.Os indivíduos com adenomas avançados (> 3adenomas, dimensão > 1 cm, arquitecturavilosa ou displasia de alto grau) foram subme-tidos a colonoscopia total. Neste grupo foramdetectados adenomas proximais em 19% ecarcinomas em 0,4% dos indivíduos (119).

No estudo nacional já referido (110), queassociou a PSOF à sigmoidoscopia flexível, asigmoidoscopia detectou todos os adenocarci-nomas e adenomas avançados identificadosatravés deste programa de rastreio.

No entanto, um estudo publicado por Lie-berman e Weiss (120) mostrou que a sigmoidos-copia flexível apenas conseguiu identificar70,3% das lesões avançadas em comparaçãocom a colonoscopia. Neste mesmo estudo asigmoidoscopia flexível associada à PSOF iden-tificou 75,8% das lesões avançadas, o que sig-nifica que cerca de 24% das lesões não foramidentificadas por estes métodos de rastreio.

Nos programas de rastreio que optem pelasigmoidoscopia esta deve ser repetida comintervalos de 5 anos. A sigmoidoscopia flexívelpermite a realização de biópsias e a ressecçãode pólipos de dimensões inferiores a 5 mm. Sena sigmoidoscopia de rastreio forem identifica-dos adenomas de risco a colonoscopia total é oexame recomendado (86,88). O diagnóstico depólipos hiperplásicos no recto ou sigmoideia

não se associa a risco aumentado de lesõesavançadas no cólon proximal e não constitui,de momento, indicação para colonoscopia(86,117,118). A Sociedade Portuguesa de Endosco-pia Digestiva propõe como estratégia de ras-treio de CCR a realização de sigmoidoscopiaflexível/colonoscopia esquerda de 5 em 5 anos,para todos os indivíduos assintomáticos comidade igual ou superior a 50 anos e sem outrosfactores de risco conhecidos para CCR (88).

Pesquisa de sangue oculto nas fezes esigmoidoscopia flexível

A PSOF anual associada à sigmoidoscopiade 5 em 5 anos é uma das estratégias de ras-treio também aceites embora a sua eficácia naredução da mortalidade nunca tenha sidodemonstrada em estudos randomizados. Temsido sugerido que a combinação destes dois tes-tes seja mais eficaz na detecção de adenomas ede CCR do que cada um isoladamente. Lieber-man e Weiss mostraram que a sigmoidoscopiaidentificou 70,3% de lesões avançadas e que aassociação com a PSOF permitiu identificar75,8% das lesões avançadas em 2885 indiví-duos assintomáticos, com idade compreendidaentre os 50 e os 74 anos (120). Dois estudos ran-domizados e controlados mostraram que estaestratégia era superior à PSOF na identificaçãode adenomas e CCR (121,122). No entanto, a rea-lização de dois testes, com os respectivos custose inconvenientes, constitui uma desvantagemprovavelmente não compensada por umganho na eficácia muito discutível.

Ao optar-se por esta estratégia de rastreio,a PSOF deverá ser o teste inicial porque, sefor positivo, implica a realização de colonos-copia, evitando deste modo a realização dedois exames endoscópicos (88).

Clister opaco com duplo contraste

Não existem estudos que demonstrem ine-quivocamente que o clister opaco com duplocontraste reduza a incidência ou mortalidadepor CCR na população de risco padrão.

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A baixa sensibilidade do clister opaco temsido demonstrada em muitos estudos atravésda não identificação de 26-67% de adenomasmaiores que 1 cm e de cerca de 90% de ade-nomas inferiores a 1 cm (123-126). Para além dabaixa sensibilidade na detecção de adenomase de tumores (127), o clister opaco não permitea remoção de pólipos ou a realização de bió-psias e apresenta também falsos positivos,muitas vezes devido a artefactos causadospela presença de fezes. Por outro lado, sempreque há uma alteração no clister opaco temque se proceder à realização de colonoscopia.Devido às limitações atrás enunciadas e aofacto de os novos radiologistas apresentaremmenos treino nesta técnica, esta não deverá,em termos gerais, ser considerada comoexame de rastreio de CCR (86, 88).

No entanto, este método é ainda conside-rado como estratégia de rastreio devido à pos-sibilidade de examinar todo o cólon, estarmais facilmente disponível que a endoscopia epermitir a identificação de cerca de metadedos pólipos de maiores dimensões, que serãoos que apresentam maior probabilidade de serclinicamente importantes (86). Ao optar-se poresta estratégia de rastreio o intervalo entre osexames deverá ser de 5 anos, pela sua baixasensibilidade em relação à colonoscopia (86).

Colonoscopia

A colonoscopia total deverá ser o métodomais eficaz na prevenção do CCR apesar denão haver evidência directa e inequívoca doseu benefício na redução da incidência ou mor-talidade. No entanto, várias linhas de evidênciasuportam fortemente a eficácia da colonoscopiano rastreio do CCR tais como: a colonoscopiafaz parte dos programas de rastreio que utilizama PSOF e através dos quais foi demonstrada aredução na incidência e mortalidade por CCR(100-105); a colonoscopia é mais sensível que a sig-moidoscopia na detecção de adenomas e neo-plasias malignas e temos evidência de que a sig-moidoscopia reduz a incidência e mortalidadepor CCR (111-114); a colonoscopia, através da

polipectomia endoscópica, permite reduzir aincidência de CCR (16,17); a colonoscopia permi-te identificar lesões do cólon direito que nãosão identificadas pela combinação da PSOFcom a sigmoidoscopia (120,128). Para além detodas estas evidências, a colonoscopia permitesimultaneamente a visualização completa docólon, a polipectomia endoscópica e o examehistológico das neoplasias, não sendo necessáriorecorrer a qualquer outro exame adicional. Ocrescente reconhecimento dos adenomas pla-nos e da importância da sua identificação atra-vés de corantes vitais é outro dos argumentos afavor da colonoscopia (129,130).

As principais desvantagens da colonosco-pia em relação aos outros métodos de rastreiosão o custo mais elevado e a maior morbilida-de e desconforto para os indivíduos a rastrear.Embora seja o exame de referência na explo-ração do cólon e recto existem lesões que nãosão identificadas, estimando-se que a taxa defalsos negativos possa chegar aos 4%, espe-cialmente se as lesões se localizam no cólondireito, o endoscopista é pouco experiente oua preparação intestinal inadequada (131,132).

Ao optar-se pela colonoscopia comométodo de rastreio na população de riscopadrão a periodicidade recomendada é de 10anos (86). O intervalo de 10 anos baseia-se naelevada sensibilidade da colonoscopia e notempo estimado entre o aparecimento de umadenoma e a sua transformação maligna(16,133). Um estudo caso-controlo mostrou quea sigmoidoscopia, como exame de rastreio,estava associada a um efeito protector demorte por cancro do cólon distal durante pelomenos 10 anos (111). Um estudo de cohorte(134) mostrou que indivíduos assintomáticoscom uma colonoscopia de rastreio negativaapresentaram uma incidência de adenomasavançados inferior a 1% numa segunda colo-noscopia, realizada 5 anos depois, o que leva aconsiderar que o intervalo de 10 anos seráadequado (86).

A colonoscopia será seguramente o méto-do mais eficaz nos programas de rastreio deCCR, sendo aliás o exame de rastreio já pre-

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Luísa Glória

conizado e implantado em alguns países daEuropa e nos Estados Unidos (87). Para alémde identificar um maior número de lesões epermitir a polipectomia, durante o mesmoexame, o facto de ser realizada menos fre-quentemente em relação aos outros métodos– com periodicidade de 10 anos, se não seencontrarem lesões – levará seguramente amaior economia de recursos.

RASTREIO DE CCR NA POPULA-ÇÃO DE RISCO AUMENTADO

– História familiar de carcinoma docólon e recto ou adenomas

Como foi referido, é importante imple-mentar o rastreio de CCR de acordo com orisco individual de desenvolver CCR. Ao con-trário das recomendações de rastreio para apopulação de risco padrão, que se baseiam emestudos clínicos bem fundamentados, nosindivíduos que apresentam risco mais eleva-do, em função da história familiar de CCR ouadenomas, estas recomendações são maisempíricas. De acordo com o risco de CCR(quadro 4) propõe-se um início mais precocedo rastreio e um intervalo menor entre osexames, como a seguir se discrimina (86,88):

• Grupo I– 1 parente de 1.° grau com CCR ou

adenoma e idade < 60 anos– 2 parentes de 1.° grau com CCR,

independente da idadeNeste grupo o rastreio deverá ser iniciado

aos 40 anos de idade ou 10 anos antes doparente mais jovem com CCR (aplica-se ocritério que implicar menor idade). O méto-do de rastreio recomendado é a colonoscopiaque deverá ser repetida com periodicidade de5 anos.

• Grupo II– 1 parente de 1.° grau com CCR ou

adenoma e idade > 60 anos– 2 parentes de 2.° grau, independente

da idadeNeste grupo o rastreio deverá ser seme-

lhante ao da população de risco padrão, mascom início aos 40 anos.

Indivíduos com 1 parente de 2.° grau ou 1ou mais parentes de 3.° grau com CCR devemser submetidos aos programas de rastreio apli-cados à população de risco padrão, uma vezque apresentam um risco apenas marginal-mente superior.

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QUADRO 4 – RASTREIO DO CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO AUMENTADO

Adaptado das recomendações da Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (88) e da Sociedade Americana de Gastrenterologia(86)* Parentes de 1.° grau – pais, irmãos ou filhos** Parentes de 2.° grau – avós, tios maternos e paternos

Grupo I

1 parente de 1.° grau com CCR ou adenoma, idade< 60 anos2 parentes de 1.° grau com CCR, independente daidade

• Colonoscopia com início aos 40 anos(ou 10 anos antes parente mais jovem)

• Periodicidade – de 5/5 anos

Grupo II

1 parente de 1.° grau com CCR ou adenoma e idade> 60 anos2 parentes de 2.° grau com CCR, independente daidade

• Rastreio = População de risco padrão

• Início aos 40 anos


– Polipose adenomatosa familiar docólon (PAF-C)

– Polipose associada a mutação no geneMYH (PAM)

A PAF-C é uma doença autossómicadominante causada por uma mutação germi-nal do gene APC (delecção no cromossoma5q21). Esta doença caracteriza-se pelo apare-cimento de centenas de pólipos adenomatososao longo de todo o cólon. A idade de apareci-mento dos adenomas é habitualmente na 2.ªdécada de vida (idade média: 16 anos) e orisco de carcinoma é de praticamente 100%(idade média do CCR: 39 anos). A maioriados doentes afectados desenvolvem mais de100 adenomas e apresentam, por definição,PAF-C (135). Existe uma variante atenuada daPAF-C em que os adenomas são em menornúmero (habitualmente 20-100), com umpredomínio pelo cólon direito e a idade deaparecimento de CCR é, em média, 10 anosmais tarde. A sigmoidoscopia é o exame derastreio adequado para as formas clássicas dePAF-C; a colonoscopia é o exame mais ade-quado para o rastreio da variante atenuada,uma vez que há um predomínio de adenomasno cólon direito (136).

O diagnóstico clínico da PAF-C é feitoatravés da identificação de 100 ou mais ade-nomas do cólon. O diagnóstico genético éfeito através da identificação de uma mutaçãopatogénica no gene APC.

O diagnóstico genético deve ser efectuadoem doentes com a expressão fenotípica dePAF-C (> 100 adenomas do cólon) se háparentes de 1º grau com idade inferior a 40anos. Indivíduos com idade superior a 40 anose que não apresentem expressão fenotípicadeverão ser considerados como não portado-res da mutação, excepto nas famílias com avariante atenuada. O diagnóstico genético,feito no ADN dos linfócitos do sangue perifé-

rico, não deverá ser feito antes dos 10 anos deidade, uma vez que a colectomia profilácticanão deverá ser proposta antes dos 18 a 20anos. Quando se identifica a mutação nummembro da família, o que acontece em cercade 80% dos casos, os familiares em riscodevem ser submetidos a diagnóstico genéticopara essa mutação (137).

Se uma mutação for identificada numadeterminada família e os parentes em risconão apresentarem essa mutação significa queestes não serão portadores da doença e pas-sam a fazer o rastreio de CCR de acordo coma população de risco padrão. Por outro lado,nos familiares em que se identifica a mutação,estes deverão fazer sigmoidoscopia anual, apartir dos 10-12 anos de idade. Se numa famí-lia com PAF-C não se consegue identificarnenhuma mutação ou se não houver acessoao diagnóstico genético, o rastreio nos fami-liares em risco faz-se com sigmoidoscopiaanual a partir dos 10-12 anos de idade (138).Ao ser confirmada a presença de adenomas, avigilância passa a fazer-se com colonoscopiaanual. A colectomia profiláctica deverá seproposta aos 18-20 anos de idade. Nos doen-tes submetidos a colectomia total com anasto-mose ileorrectal é aconselhado fazer vigilânciado recto com intervalos de 6 a 12 meses. Nosdoentes submetidos a proctocolectomia totalcom bolsa ileoanal é recomendado vigiarendoscopicamente a bolsa com intervalos de1 a 2 anos (30,86,98).

Na variante atenuada da doença o rastreiodos familiares deve ser efectuado com colo-noscopia anual a partir dos 20 anos de idade,devido ao predomínio proximal dos adenomase à idade mais tardia do seu aparecimento (98).

Na PAF-C existe um risco aumentado deadenomas do intestino delgado, mais frequen-tes na zona da ampola de Vater e tambémadenomas e pólipos de glândulas fúndicas doestômago (139,140). Por este motivo, o rastreiodestas lesões deve iniciar-se com endoscopiadigestiva alta e duodenoscopia a partir dos 25anos de idade, com periodicidade de 6 mesesa 3 anos, de acordo com as características das

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Luísa Glória

lesões diagnosticadas, embora a eficácia des-tes programas de rastreio não esteja completa-mente demonstrada (30,98).

A mortalidade por CCR é inferior nosdoentes com PAF submetidos a rastreio relati-vamente àqueles em que o diagnóstico é feitopela presença de sintomas (141).

A polipose associada a mutação no geneMYH (PAM) é uma entidade autossómicarecessiva descrita recentemente e caracteriza-da pelo aparecimento de múltiplos adenomasdo cólon, na ausência de mutações germinaisdo gene APC (32,33,34). Admite-se que a identi-ficação desta mutação tenha contribuído paraidentificar cerca de 5 a 20% dos doentes ante-riormente diagnosticados como tendo PAF-C(ou a variante atenuada) mas sem diagnósticomolecular e ainda cerca de 13 a 30% dos indi-víduos portadores de excesso de adenomas.Tem sido sugerido que esta forma de poliposeesteja na origem de 0,4 a 3% de todos os casosde CCR (35,37). O risco de CCR nos indivíduosportadores de mutação bialélica é elevado,mas habitualmente o seu aparecimento verifi-ca-se cerca de uma década mais tarde do quena PAF-C. Embora esta entidade tenha sidoreconhecida recentemente, existem algumasrecomendações em termos de rastreio e vigi-lância de CCR. Como o desenvolvimento deadenomas e CCR é mais tardio que na PAF-Crecomenda-se que todos os portadores damutação bialélica do gene MYH sejam sub-metidos a colonoscopia anual com início aos25 anos ou 5 anos antes do caso mais jovemde CCR (aplica-se o critério que implicarmenor idade) e repetidas a intervalos de 3 a 5anos. É recomendado que os parentes de 1.°grau de indivíduos portadores de mutaçãobialélica devam fazer diagnóstico genético. Orisco de adenomas e CCR nos indivíduosheterozigóticos é ainda desconhecido masrecomenda-se a realização de colonoscopiaaos 40 anos de idade (34,35,142,143).

Tem sido reconhecido que, apesar de oconhecimento destas doenças hereditárias seter desenvolvido bastante nos últimos anos, odiagnóstico genético não é aplicado nem

interpretado da forma mais adequada e quetodo o processo de aconselhamento genéticoé frequentemente subestimado (137,138). Destaforma, é recomendado que os doentes comformas hereditárias de polipose e familiaresem risco sejam referenciados a centros espe-cializados com experiência no rastreio, vigi-lância e aconselhamento destas formas here-ditárias de CCR.


– Carcinoma do cólon e recto hereditá-rio não associado a polipose(CCHNP)

O CCHNP ou síndroma de Lynch é res-ponsável por cerca de 3-5% de todos os casosde CCR (30,31). Trata-se de uma doença detransmissão autossómica dominante causadapor mutações germinais num de 4 genes dereparação de erros do ADN por sistema demismatch, particularmente o MLH1, o MSH2e o MSH6. Caracteriza-se pela existência detumores síncronos ou metacrónicos do cólone extra-cólicos, em vários elementos damesma família, habitualmente em idadejovem, e instabilidade de microssatélites nosCCR (144-146). Foram definidos inicialmente oscritérios clínicos do CCHNP, denominados decritérios de Amesterdão (147) e, posteriormentemodificados para contemplarem tumoresextra-cólicos associados e definidos como cri-térios de Amesterdão II (148) (Quadro 5). Apósse terem identificado as mutações responsá-veis pelo CCHNP percebeu-se que os crité-rios de Amesterdão eram demasiado restriti-vos para a identificação deste síndroma, umavez que se encontravam famílias portadorasdo defeito genético que não preenchiam essescritérios clínicos. Consequentemente foramdefinidos outros critérios de forma a seleccio-nar indivíduos com elevada probabilidade deserem portadores de uma das mutações. Oscritérios de Bethesda (quadro 6) foram publi-cados em 1997 (149) e revistos em 2004 (150). Os

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indivíduos que preencham um dos critérios deBethesda deverão ser seleccionados para pes-quisa de instabilidade de microssatélites noCCR. Se os tumores apresentarem instabilida-de de microssatélites de alto grau, estes indi-víduos deverão ser encaminhados para diag-nóstico genético.

À semelhança do modelo esporádico, alesão precursora de CCR no CCHNP é o ade-noma, que apresenta mais frequentementeum componente viloso e com displasia de altograu, admitindo-se que o processo de carcino-génese seja mais acelerado (9,151,152).

Os indivíduos com diagnóstico clínico ougenético de CCHNP e os familiares em riscodevem realizar colonoscopia com intervalo de1 ou 2 anos, com início aos 20-25 anos de

idade ou 10 anos antes do parente afectadomais jovem (aplica-se o critério que implicarmenor idade). A partir dos 40 anos a colonos-copia deverá ser repetida anualmente e sem-pre que se detecte pelo menos um adenoma,independentemente da idade (86,98).

O diagnóstico genético deve ser disponibi-lizado aos familiares de 1.° grau de indivíduosque apresentem a mutação identificada numdos genes de reparação do ADN. Se numafamília de CCHNP há uma mutação patogé-nica claramente identificada e os familiaresem risco não apresentam essa mutação deve-rão ser considerados como não portadores dodefeito genético e o rastreio a propor é igualao da população de risco padrão. Por outrolado, os indivíduos onde se identifica a muta-

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Luísa Glória

QUADRO 5 - CRITÉRIOS CLÍNICOS DO CCHNP OU SINDROMA DE LYNCH

Critérios de Amesterdão (147)Pelo menos 3 familiares com CCR e todos os critérios seguintes:– um doente afectado é parente de 1º grau dos outros dois – estão afectadas 2 ou mais gerações sucessivas– pelo menos um doente com CCR, diagnosticado antes dos 50 anos– exclusão de PAF-C– confirmação histológica dos tumores

Critérios de Amesterdão modificados (148) – inclui tumores extra-cólicos associados Pelo menos 3 familiares com tumores do espectro do CCHNP* e todos os critérios seguintes:

– um doente afectado é parente de 1º grau dos outros dois – estão afectadas 2 ou mais gerações sucessivas– pelo menos um doente com cancro diagnosticado antes dos 50 anos– excluída PAF-C em qualquer dos doentes com CCR– confirmação histológica dos tumores

* Tumores associados ao espectro do CCHNP e contemplados nestes critérios: CCR, carcinomas do endométrio, intestino delgado, ure-tero e pélvis renal.

QUADRO 6 – CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISTOS (150)1. Indivíduos com CCR diagnosticado em idade inferior a 50 anos2. Indivíduos com CCR síncronos ou metacrónicos, ou associação com outros tumores do espectro do CCHNP*,

independentemente da idade3. Indivíduos com CCR com características histológicas de instabilidade de alto grau**, diagnosticado em idade infe-

rior a 60 anos4. Indivíduos com CCR e um ou mais familiares de 1º grau com um tumor do espectro do CCHNP*, um dos quais

diagnosticado em idade inferior a 50 anos5. Indivíduos com CCR e dois ou mais familiares de 1º ou 2º grau com tumor do espectro do CCHNP*, independente

da idade

* Tumores associados ao espectro do CCHNP incluem: CCR, carcinomas do endométrio, ovário, intestino delgado, vias biliares, pân-creas, uretero e pélvis renal, estômago, tumores do cérebro (glioblastomas) e cutâneos (adenomas ou carcinomas de glândulas sebáceas equeratoacantomas).** infiltrado linfocitário, reacção Crohn- like, tumores mucinosos ou com diferenciação em “anel de sinete” ou padrão de crescimentomedular

ção devem ser submetidos a colonoscopiacom periodicidade anual. À semelhança dorastreio do CCR esporádico, também nestegrupo de risco muito elevado, o objectivo dorastreio ou vigilância consiste na detecção eremoção de adenomas e neoplasias malignasem estádio precoce.

Estas recomendações são baseadas nascaracterísticas clínicas da doença e tambémnum estudo que demonstrou uma diminuiçãona incidência e mortalidade por CCR, comrecurso à colonoscopia em intervalos de 3anos (153). No entanto, recomenda-se umintervalo mais curto, porque se diagnostica-ram, nesse mesmo estudo, neoplasias avança-das nos intervalos das colonoscopias. Jarvinene cols. (154) verificaram uma diminuição dorisco (em 62%) e ausência de mortalidade porCCR em filhos de doentes com CCHNP, atra-vés da realização de colonoscopia de 3 em 3anos. A idade para início de rastreio (aos 20-25 anos) baseia-se no facto de o cancro sermuito raro antes desta idade (9). Os indivíduoscom diagnóstico clínico ou genético deCCHNP e que apresentem CCR ou adeno-mas avançados, principalmente se não foremsusceptíveis de remoção total por via endos-cópica, devem ser propostos para colectomiatotal com anastomose íleorrectal, seguida devigilância do coto rectal com proctoscopiaanual e polipectomia, se for o caso (155).

Relativamente ao rastreio dos tumoresextra-cólicos propõe-se o rastreio do cancrodo endométrio e do ovário, com exame gine-cológico, ecografia com sonda endovaginal edeterminação do CA-125, com intervalos de 1a 2 anos e com início aos 30-35 anos de idade(86). Embora não seja consensual, tem sidosugerido o rastreio do carcinoma gástrico e dourotélio em famílias que apresentam estestumores (30,98). Para rastreio dos tumores gástri-cos propõe-se a endoscopia digestiva alta epara os tumores do urotélio propõe-se a eco-grafia do aparelho urinário e pesquisa de célu-las neoplásicas na urina. O intervalo recomen-dado destes exames será entre 1 a 2 anos, cominício aos 30-35 anos de idade. Salienta-se que

apesar de se proporem as recomendações atrásreferidas, a sua eficácia para além da do ras-treio do CCR, está por demonstrar (98).

Á semelhança da PAF-C e da PAM, érecomendado que os indivíduos com CCHNPe seus familiares em risco sejam encaminha-dos para centros de referência com experiên-cia no diagnóstico, tratamento e aconselha-mento destas entidades (48).

VIGILÂNCIA DE INDIVIDUOSCOM RISCO AUMENTADO DE CCR

Como já referimos o rastreio, por defini-ção, consiste na avaliação de indivíduos assin-tomáticos, com o objectivo de identificar ade-nomas ou carcinoma do cólon e recto. Poroutro lado, a vigilância é a estratégia a adop-tar nos indivíduos a quem se detectou adeno-mas ou carcinomas do cólon e recto ou nosdoentes com doença inflamatória do intestinocom o objectivo de identificar lesões metacró-nicas, no caso dos adenomas e carcinoma, oulesões precursoras de CCR, no caso da doençainflamatória do intestino.

Abordaremos de seguida as recomenda-ções mais consensuais na vigilância destassituações.

História pessoal de pólipos do cólon erecto

Os adenomas do cólon e recto são as lesõesmais frequentemente detectadas em indivíduossubmetidos ao rastreio do CCR, sendo encon-trados em 30 a 40% dos indivíduos com maisde 60 anos de idade (156). Foi amplamentedemonstrado que a polipectomia endoscópicae a subsequente vigilância reduzem a incidên-cia de CCR (16,17,19,111,112,157,158), o que constitui abase dos programas de rastreio e vigilância.

A vigilância endoscópica dos indivíduos aquem foram identificados e removidos adeno-mas do cólon baseia-se no facto de serem iden-tificados adenomas em exames subsequentes,em 20 a 60% dos casos. Admite-se que umnúmero significativo destes adenomas corres-

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pondam a adenomas síncronos que não foramidentificados em exames anteriores (86,93,159).Estes adenomas são habitualmente pequenos eapresentam displasia de baixo grau. De acordocom o “National Polyp Study” a redução daincidência de CCR, verificada nos programasde rastreio, parece estar relacionada com a pri-meira colonoscopia efectuada (16).

O risco de desenvolver adenomas meta-crónicos depende fundamentalmente donúmero e características histológicas daslesões encontradas e ressecadas na colonosco-pia inicial (160-162). O desenvolvimento de ade-nomas avançados é lento, tendo-se verificadonão existirem diferenças na detecção destaslesões nos exames efectuados ao fim de 1 e 3anos após a colonoscopia inicial (153).

Na década de 70 era prática habitual rea-lizar colonoscopia de vigilância com periodici-dade anual nos indivíduos com adenomas,mas os estudos entretanto publicados mostra-ram que a primeira colonoscopia de vigilânciapoderia ser efectuada 3 anos depois e, em2003, foi recomendado que a vigilância apóspolipectomia seja baseada na estratificação dorisco de desenvolver novas lesões (86).

Os indivíduos com baixo risco de desenvol-ver adenomas avançados são os que apresen-tam apenas 1 ou 2 pequenos (< 1cm) adeno-mas no exame inicial (162) e recomenda-se que aprimeira colonoscopia de vigilância se faça 5 a10 anos após a polipectomia inicial (86,155). Indi-víduos com maior risco de desenvolver adeno-mas avançados são os que apresentam adeno-mas grandes (> 1 cm), múltiplos (> 3), comcomponente viloso ou com displasia de altograu, que deverão fazer a primeira colonoscopia3 anos após a polipectomia inicial (86,155).

As recomendações para vigilância de ade-nomas após a polipectomia foram revistas epublicadas por Winawer e cols. em 2006 (155) esão as propostas pelas principais SociedadesCientíficas Americanas (American CancerSociety, American College of Gastroenterolo-gy, American Gatroenterological Associatione American Society for GastrointestinalEndoscopy) e são as seguintes:

1. Considera-se que indivíduos compequenos pólipos hiperplásicos do rectonão apresentam risco aumentado deadenomas e devem ser consideradoscomo pertencentes à população de riscopadrão. Excluem-se desta categoria osindivíduos com síndroma da poliposehiperplásica que apresentam maior riscode adenomas e CCR e que devem fazervigilância mais regular;

2. Indivíduos com 1 ou 2 pequenos(<1 cm) adenomas tubulares, com dis-plasia de baixo grau devem repetir acolonoscopia em 5-10 anos;

3. Indivíduos com 3-10 adenomas ou comadenomas >1cm ou histologia vilosa oudisplasia de alto grau devem fazer a pri-meira colonoscopia de vigilância aos 3anos, desde que os adenomas tenham sidocompletamente removidos. Se esta colo-noscopia mostrar apenas 1 ou 2 pequenosadenomas tubulares e com displasia debaixo grau o intervalo das colonoscopiassubsequentes deverá ser de 5 anos;

4. Indivíduos com >10 adenomas devemrepetir a colonoscopia num intervalomais curto (inferior a 3 anos), de acor-do com o critério clínico e deve serponderada a hipótese de uma síndromefamiliar subjacente;

5. Indivíduos com adenomas sésseis remo-vidos em piecemeal devem fazer vigi-lância endoscópica em 2 a 6 meses paraverificar se a excisão foi completa. Ocritério para definir se a excisão foicompleta deve basear-se em critériosendoscópicos e histológicos;

6. Deverá ser proposta vigilância maisintensiva quando a história familiar forsugestiva de CCHNP.

Estas recomendações gerais de vigilânciabaseiam-se em vários pressupostos que deve-rão ser alvo de atenção:

1 – assume-se que a colonoscopia inicial(bem como as subsequentes) é total eque a preparação intestinal é adequa-

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Luísa Glória

da; se tal não acontecer a colonosco-pia deverá ser repetida antes de pla-near o programa de vigilância;

2 – a qualidade da colonoscopia é altamen-te variável, pelo que se tem insistido naqualidade da preparação intestinal, naexperiência do gastrenterologista e notempo adequado de retirada do colo-noscópio, de forma a minimizar o riscode não detecção de lesões;

3 – a colonoscopia deverá ser repetidamais precocemente se há um númeroexcessivo de adenomas e o gastrente-rologista ficou com dúvidas acerca daremoção de todos os pólipos;

4 – é fundamental que se verifique se oadenoma foi completamente removi-do, especialmente nos adenomas sés-seis, naqueles que apresentam displasiade alto grau ou nos ressecados em pie-cemeal;

5 – a vigilância deve ser individualizada deacordo com a idade e co-morbilidadede cada individuo e deve ser suspensade acordo com o critério clínico, espe-cialmente em doentes com outras co-morbilidades cuja esperança média devida seja inferior a 10 anos.

Sabemos que os indivíduos com pólipospequenos e hiperplásicos do recto e sigmoideianão apresentam risco acrescido de CCR edevem ser considerados como pertencentes àpopulação de risco padrão (155). No entanto,como já foi referido anteriormente, os póliposhiperplásicos não se enquadram numa categoriahistológica homogénea; recentemente foramdescritos os pólipos serreados, que se associam amaior risco de CCR, provavelmente a partir deuma via de carcinogénese diferente (41-43). Temsido sugerido que a remoção completa e a res-pectiva vigilância endoscópica, à semelhançado que se recomenda para os adenomas clássi-cos, pode ser útil (163,164). Por outro lado, todosos gastrenterologistas devem estar atentos à sín-drome da polipose hiperplásica, entidade poucofrequente, cujos critérios de diagnóstico jáforam anteriormente referidos (44). Apesar de se

reconhecer a sua associação com risco acresci-do de CCR, provavelmente através da via ser-reada, a estratégia de manejo destes indivíduosnão está ainda bem definida (155).

Admite-se que através do seguimento des-tas recomendações globais, relativamente àvigilância de adenomas, se faça um uso maisracional da colonoscopia, evitando examesdesnecessários na vigilância destes indivíduos.A colonoscopia é um exame invasivo, descon-fortável, não isento de riscos, dispendioso eefectuado por pessoal médico altamente dife-renciado. A sua utilização deve ser orientadapara os indivíduos que realmente dela benefi-ciam, quer ao nível do diagnóstico quer aonível do rastreio.

História pessoal de carcinoma do cólone recto

A incidência de CCR está aumentada nosdoentes com história prévia de neoplasia docólon ou recto, independentemente da recor-rência local (165,166). Os tumores metacrónicossão, à semelhança dos tumores iniciais, prece-didos por adenomas.

Um estudo controlado e randomizado reali-zado em 325 doentes com CCR submetidos acirurgia de intenção curativa mostrou que acolonoscopia anual não era superior à históriaclínica, exame objectivo e determinação doantigénio carcinoembrionário (CEA) na detec-ção das recorrências tratáveis por cirurgia (167).

De acordo com os pressupostos anteriorese com as recomendações da “American Can-cer Society” e da “US Multi-Society TaskForce on Colorectal Cancer” (168) a estratégiade vigilância a propor aos indivíduos comCCR submetidos a terapêutica de intençãocurativa - ressecção endoscópica de CCR emestádio I, ressecção cirúrgica de CCR em está-dios II e III e CCR em estádio IV, com metás-tases hepáticas ou pulmonares ressecadas -será a seguinte:

1 – é fundamental em todos os doentescom CCR excluir a presença de lesõessíncronas. No caso de tumores não

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obstrutivos deverá realizar-se a colo-noscopia total pré-operatóriamente.Se tal não for exequível, é recomenda-do explorar o cólon proximal atravésde clister opaco com duplo contrasteou colonoscopia virtual. Nestes casose, se não houver metástases à distâncianão ressecadas, deve considerar-se arealização de colonoscopia 3 a 6 mesesdepois da cirurgia para confirmar aausência de lesões síncronas. Comoalternativa poder-se-á considerar acolonoscopia total intra-operatória;

2 – deve repetir-se a colonoscopia 1 anoapós a terapêutica de intenção curati-va ou após se ter confirmado que nãohá lesões síncronas;

3 – se a colonoscopia realizada 1 ano apósterapêutica for normal, o intervaloentre o exame subsequente deverá serde 3 anos e se este exame continuar anão mostrar lesões os intervalos subse-quentes serão de 5 anos;

4 – após a colonoscopia efectuada 1 anoapós terapêutica, os intervalos deve-rão ser encurtados se houver evidên-cia de CCHNP ou se as característicasde um adenoma identificado e resse-cado condicionarem uma vigilânciamais precoce (155);

5 – nos doentes com carcinoma do recto,submetidos a ressecção anterior, é deconsiderar uma vigilância com inter-valos de 3 a 6 meses nos primeiros 2 a3 anos após a cirurgia, com o objectivode detectar uma recorrência local.Nestes exames de vigilância podemutilizar-se a proctoscopia rígida, flexí-vel ou a ecoendoscopia.

Estas recomendações são as propostas paraos doentes com CCR submetidos a terapêuticade intenção curativa. Aceita-se que os doentescom tumores em estádio IV, ou seja, commetástases a distância não ressecáveis, não sãocandidatos a programas de vigilância uma vezque a sobrevivência esperada é baixa e o riscoda vigilância é superior ao benefício (168).

História pessoal de doença inflamatóriado intestino

Os doentes com doença inflamatória dointestino (DII), colite ulcerosa ou doença deCrohn, apresentam um risco mais elevado dedesenvolver CCR, sabendo-se que cerca de1% dos casos de CCR surgem no contexto deDII (169,170). Devido à prevalência relativamen-te baixa de DII na população tem sido difícilquantificar este risco, embora se admita que osdoentes com colite ulcerosa extensa e de longaevolução apresentem um risco mais elevado.O risco é relativamente baixo na doença commenos de 8 a 10 anos de evolução, masaumenta posteriormente. Num estudo recen-te, Rutter e cols. (171) publicaram os resultadosde um estudo prospectivo, ao longo de 30anos, em 600 doentes com colite ulcerosa everificaram que a incidência de displasia eCCR foi de 1,5% aos 10 anos de doença, 7,7%aos 20 anos e de 27,5% aos 45 anos de doen-ça. Um risco similar tem sido descrito para adoença de Crohn (172). Comparativamentecom o CCR esporádico, as neoplasias associa-das à DII ocorrem em idade mais jovem, sãofrequentemente multicêntricas, tendem a sermenos diferenciadas, mas o prognóstico ésemelhante. Alguns estudos têm sugerido quea colangite esclerosante constitui um factorindependente de risco de desenvolvimento dedisplasia e cancro, admitindo-se que a altera-ção da composição da bílis possa promover acarcinogénese. Outros factores de risco têmsido apontados como a gravidade da doença, aidade mais precoce do seu início, a deficiênciaem ácido fólico e também a história familiarde CCR esporádico (169-170,172-177).

Embora a proctocolectomia profilácticaelimine virtualmente o risco de desenvolverCCR na doença extensa e de longa evolução,a maioria dos autores recomenda programasde vigilância, baseados na realização de colo-noscopia com múltiplas biópsias com o objec-tivo de detectar displasia, tendo as recomen-dações de uma conferência de consenso sidopublicadas recentemente (178).

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Admite-se que o processo de carcinogéne-se na DII se processe a partir de alterações damucosa normal evoluindo para displasia debaixo grau, displasia de alto grau e carcinoma.Mais recentemente tem havido interesse aonível da proliferação de células estaminaisaberrantes como uma possível explicação paraa instabilidade genética e o desenvolvimentode neoplasia multifocal da mucosa cólica (179).

A displasia é um marcador inequívoco detransformação maligna e constitui, na generali-dade, indicação para proctocolectomia. A dis-plasia ocorre frequentemente em mucosa planae é por isso de difícil diagnóstico, de tal formaque se recomenda a obtenção de biópsias seria-das ao longo do cólon. Por outro lado, o diag-nóstico de displasia tem muitas limitações enão há estudos controlados e randomizadosque, inequivocamente, mostrem uma reduçãona incidência ou mortalidade por CCR nosdoentes com DII submetidos a programas devigilância. Um estudo caso-controlo mostrouque os doentes com colite ulcerosa submetidosa vigilância apresentavam melhor sobrevivên-cia (180). Uma revisão recente que reuniu váriosestudos publicados, conclui que não há umaevidência inequívoca de que a vigilânciaendoscópica prolongue a sobrevivência nosdoentes com colite extensa (181).

No entanto, sabemos que o grau de displa-sia se correlaciona com o risco de CCR. Nocaso de haver displasia (de baixo ou alto grau)numa lesão elevada (o denominado DALM) aprobabilidade de CCR síncrono na mucosacólica é de 43%. Se a displasia é diagnosticadaem mucosa plana, a probabilidade de CCRsíncrono é de 43%, se a displasia é de altograu e de 19%, se a displasia é de baixo grau(182). A displasia constitui a base dos progra-mas de rastreio e vigilância de CCR na coliteulcerosa e na doença de Crohn. É expectávelque a cromoendoscopia venha a mostrarbenefício na melhor identificação de lesões eseja utilizada de forma mais corrente na vigi-lância destes doentes (99).

O rastreio e vigilância de displasia e CCRnos doentes com colite ulcerosa ou doença de

Crohn, devem ser efectuados com colonosco-pia em intervalos regulares, com biópsiasseriadas ao longo de toda a mucosa do cólon erecto. Têm sido propostas as seguintes reco-mendações (86,178,183):

Colite ulcerosa

• Todos os doentes deverão fazer umacolonoscopia de rastreio aos 8-10 anosapós o início dos sintomas atribuíveis àdoença, para avaliar a sua extensão edespiste de displasia;

• A vigilância endoscópica deve ser ini-ciada regularmente a partir dos 8 a 10anos de doença, na colite extensa eesquerda. O intervalo entre as colonos-copias deverá ser de 1 a 2 anos. Se há 2exames negativos para displasia o inter-valo poderá ser de 1 a 3 anos até aos 20anos de doença. A partir dos 20 anos dedoença, o intervalo entre as colonosco-pias deverá ser de 1 a 2 anos;

• Nos doentes com colangite esclerosanteprimária a vigilância deve ser feita comperiodicidade anual e a partir do inícioda doença;

• Os doentes com proctossigmoidite apre-sentam um risco de CCR semelhante àpopulação de risco padrão (169) e deve-lhes ser oferecida a estratégia destapopulação. No entanto, se as biópsiasmostrarem colite proximal, mesmo queendoscopicamente apenas haja envolvi-mento do recto e sigmoideia, tem sidosugerido que estes doentes entrem emprograma de vigilância;

• Durante as colonoscopias devem sercolhidas 4 biópsias nos 4 quadrantes e acada 10 cm da mucosa, de forma a quepelos menos 33 biópsias sejam efectua-das no contexto de doença extensa.Tem sido recomendado que as biópsiasdo recto e sigmoideia distal se realizem acada 5 cm, devido à incidência mais ele-vada de CCR nesta área (184). Todas asirregularidades, elevações, úlceras sus-

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peitas ou estenoses devem ser biopsadasseparadamente;

• A presença de displasia deve ser sempreconfirmada por um segundo patologistaexperiente e a displasia deve ser graduadade acordo com os critérios de Riddell (185).

Displasia em mucosa plana

• Se uma ou mais biópsias são indefinidaspara displasia em mucosa plana, oexame de vigilância deverá ser repetidoem 3 a 6 meses;

• Se se verifica displasia de baixo grau emmucosa plana é controversa a decisão depropor a proctocolectomia profilácticaporque não se conhece, com exactidão,a história natural da sua evolução. Sabe-mos que a probabilidade de haver umCCR síncrono é menor quando sedetecta displasia de baixo grau do quede alto grau, mas de facto o CCR sín-crono está presente em cerca de 20%daqueles doentes (182,186). Desta forma,recomenda-se que as estratégias dispo-níveis sejam discutidas com os doentes.Se se decidir manter a vigilância na pre-sença de displasia de baixo grau, osintervalos entre os exames deverão serinferiores a 6 meses. Se a displasia debaixo grau em mucosa plana é multifo-cal ou se se confirma em 2 ou mais exa-mes de vigilância é fortemente reco-mendado proceder a proctocolectomiaprofiláctica;

• Na presença de displasia de alto grau emmucosa plana deve proceder-se a proc-tocolectomia, devido à grande probabili-dade de adenocarcinoma síncrono emetacrónico (182,187).

Displasia em lesões elevadas

• Se houver lesões elevadas, 1 ou 2 póli-pos em áreas de colite, que sejam endos-copicamente semelhantes aos adenomasesporádicos pode proceder-se a polipec-

tomia endoscópica (188-190). Na área adja-cente a estas lesões deverão realizar-se 4biópsias. Se estas biópsias forem negati-vas para displasia e se não há displasiano restante cólon, deve fazer-se novacolonoscopia dentro de 6 meses e, senão se encontrar displasia, o doentedeverá continuar o programa de vigilân-cia pré-estabelecido. No entanto, se hádisplasia (de alto ou baixo grau) namucosa adjacente à lesão elevada, seesta não for ressecável ou se não forendoscopicamente semelhante a umadenoma esporádico (referido na litera-tura como lesão elevada ou massa –DALM) o risco de haver CCR síncronoé elevado, pelo que o procedimentorecomendado é a proctocolectomia. Sehouver pólipos adenomatosos em áreasdo cólon que não apresentem colite(confirmado histologicamente) o mane-jo é semelhante ao dos adenomas espo-rádicos.

Doença de Crohn

As recomendações para rastreio e vigilân-cia de CCR na doença de Crohn são muitosemelhantes às anteriormente referidas para acolite ulcerosa, salientando-se, contudo,alguns pontos:

• Os doentes com doença de Crohn ape-nas do intestino delgado não apresen-tam risco aumentado de CCR e deverãoser submetidos aos programas de ras-treio da população de risco padrão;

• Em relação à doença de Crohn do cólonaceita-se que o risco de CCR seja seme-lhante ao da colite ulcerosa, se a exten-são e a duração da colite forem sobrepo-níveis. Salienta-se que o conhecimentoque se adquiriu ao nível do risco deCCR na doença de Crohn é muito infe-rior quando comparado com o da coliteulcerosa;

• À semelhança da colite ulcerosa, aceita-se que o risco de CCR aumente a partir

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Luísa Glória

dos 8-10 anos do início dos sintomas eaceita-se que há envolvimento extensodo cólon se mais do que um terço docólon apresentar lesões endoscópicas(191). O rastreio deve ser feito na doençaextensa, aos 8-10 anos do início dos sin-tomas. O intervalo entre as colonosco-pias deverá ser de 1 a 2 anos. Se há 2exames negativos para displasia o inter-valo poderá ser de 1 a 3 anos até aos 20anos de doença. A partir dos 20 anos dedoença, o intervalo entre as colonosco-pias deverá ser de 1 a 2 anos;

• A estratégia de manejo na presença dedisplasia em mucosa plana ou em lesõeselevadas é semelhante ao descrito para acolite ulcerosa. No entanto, nos doentescom doença segmentar e com um carci-noma ou uma lesão displásica, desco-nhece-se se a ressecção segmentar docólon é suficiente ou se se deve conside-rar a proctocolectomia total.

CONCLUSÃO

O CCR é uma das neoplasias malignasmais frequentes nos países desenvolvidos. EmPortugal, o CCR é a 2ª neoplasia malignamais comum e representa a 2ª causa de mor-talidade por cancro em ambos os sexos. Aincidência do CCR aumenta com a idadesendo expectável que se torne uma neoplasiacada vez mais frequente à medida que a espe-rança média de vida aumenta, se não sedesenvolverem e implementarem estratégiasde prevenção. Enquanto que a prevenção pri-mária, conseguida através da modificação dadieta e estilo de vida, poderá a longo prazotraduzir-se na diminuição da incidência emortalidade por CCR, ganhos mais precocespodem ser conseguidos através da identifica-ção e tratamento de lesões precursoras, osadenomas, e de neoplasias malignas em está-dios precoces, ou seja através da prevençãosecundária. Está bem documentado que o ras-treio do CCR diminui a incidência e mortali-dade por esta neoplasia, pelo que a sua imple-

mentação é fortemente recomendada pelasprincipais Sociedades Científicas Internacio-nais e também pela Sociedade Portuguesa deEndoscopia Digestiva. Existem várias estraté-gias de rastreio consideradas eficazes mas quediferem entre si pela sensibilidade, especifici-dade, custo, morbilidade e acessibilidade.

Está amplamente documentado que, paraalém da idade, a hereditariedade é o factor derisco melhor conhecido do CCR. Destaforma, qualquer programa de rastreio deve terem conta a estratificação do risco, baseado nahistória familiar de CCR ou adenomas.

Apesar de estar bem demonstrado que orastreio do CCR é altamente eficaz e queapresenta uma relação custo-benefício favorá-vel verificamos que a sua implementação,quer em termos internacionais quer nacio-nais, tem sido muito reduzida. É, desta forma,prioritário que se reúnam as condições paraque o rastreio de base populacional se possaimplementar e desenvolver.

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104


vesículas extirpadas cirurgicamente, com umaprevalência de 3,5 a 12%. Os mais frequentessão os adenomas. A maioria dos tumoresmalignos vesiculares são carcinomas, princi-palmente adenocarcinomas.

O carcinoma da vesícula biliar representa2,6% de todas as neoplasias malignas do orga-nismo. É a neoplasia biliar mais frequente,estando presente em 1 a 3% das colecistecto-mias e em 0,3% a 1% das autópsias. Representao quinto tumor gastrointestinal mais frequentee surge, predominantemente, em mulheres deidade superior a 60 anos, com uma relaçãohomem/mulher de 1:1,2 a 1:1,5. Esta relaçãodeve-se, provavelmente, à maior incidência delitíase biliar no sexo feminino. Dois factores derisco estão implicados na maioria das neoplasiasvesiculares: a litíase vesicular e as anomalias dajunção biliopancreática (1).

2.1 Litíase vesicular

Cerca de 98% das neoplasias vesicularessurgem em vesículas litiásicas. No entanto, estetumor ocorre somente em 1% dos doentes por-tadores de litíase vesicular. O risco anual desurgir uma neoplasia vesicular nos doentes comlitíase é de 0,01%. Esse risco é muito baixo enão justifica a colecistectomia preventiva nalitíase assintomática (2). O risco aumenta com aduração da litíase, a existência de sintomas e apresença de uma vesícula escleroatrófica oucalcificada. Na vesícula de porcelana, o risco deneoplasia situa-se nos 25%, podendo ultrapas-

PREVENÇÃO DO CANCRO DASVIAS BILIARES E PÂNCREAS

Sendo a segunda causa de morte em Portu-gal, o cancro é uma doença com forte impactosocial, não só pela sua elevada incidência e mor-talidade mas também pelos enormes recursosenvolvidos na sua prevenção, tratamento e rea-bilitação. Em Portugal, a importância do cancrocomo causa de morbilidade e mortalidade nãotem cessado de aumentar. Em 1960 a mortalida-de proporcional por cancro era de 9% e em1998 era de 20%, um quinto de todas as mortes.

I. PREVENÇÃO DO CANCRO DASVIAS BILIARES

1. Introdução

Os tumores das vias biliares caracterizam-se pela sua baixa frequência, em particular osde natureza benigna, e mau prognóstico dostumores malignos. A sua localização topográ-fica condiciona o seu comportamento clínicoe prognóstico e, portanto, determina decisõesdiagnósticas e terapêuticas muito diferentes.Assim, definem-se tumores da vesícula biliar,da via biliar principal e da ampola de Vater.Ainda, em função da sua localização, váriosfactores de risco foram identificados.

2. Tumores da vesícula biliar

As séries publicadas sobre tumores benig-nos fazem referência a lesões polipóides, em

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PREVENÇÃO DO CANCRO DASVIAS BILIARES E PÂNCREAS

BRUNO PEIXE, DIAMANTINO SOUSA

sar os 40% nos casos de calcificação incompletada parede vesicular (3,4).

O papel dos constituintes do cálculo nacarcinogénese não está claramente definido.Vários trabalhos têm apontado o ácido litocóli-co como factor importante no desenvolvimen-to da neoplasia vesicular. Por outro lado, pare-ce haver um risco maior com os cálculos demaiores dimensões. Os resultados publicadossão, no entanto, discordantes e não permitempropor colecistectomia sistemática nos doentescom cálculos de grandes dimensões (5,6,7).

O sexo feminino, a obesidade e as dietasricas em gordura ou hidratos de carbono, quefavorecem a litíase biliar, estão indirectamen-te ligados a um aumento do risco de neoplasiada vesícula.

2.2 Anomalias da junção biliopancreática

Uma relação entre anomalias da junçãobiliopancreática e neoplasia biliar foi sugeridano final dos anos 70. Estas anomalias definem-se por uma junção entre o colédoco e o canalde Wirsung situado a montante da parededuodenal. O comprimento desse segmento épatológico se for superior a 10 mm. A dilata-ção quística do colédoco pode estar tambémpresente.

Vinte a 30% das anomalias da junção estãoassociadas a neoplasia biliar, vesicular em 70%dos casos e da via biliar principal em 30% doscasos (4).

A neoplasia vesicular surge em idades maisprecoces na presença de anomalias biliopan-creáticas. A dilatação quística congénita docolédoco e as anomalias da junção biliopan-creática estão geralmente associadas a con-centrações elevadas de amilase nos quistos.Isto sugere que uma inflamação persistente eprolongada da via biliar, promovida pelo reflu-xo de suco pancreático e formação de saisbiliares secundários (ácido litocólico), poderáser um dos factores de carcinogénese biliar,especialmente na vesícula biliar e nos quistosmal drenados do colédoco. O funcionamentodefeituoso do aparelho esfincteriano pode

estar na origem do refluxo pancreaticobiliar eda estase biliar. O aumento da actividade epi-telial proliferativa vesicular resultante da infla-mação provocada pelo suco pancreático éobservado desde a infância, no caso de ano-malia da junção (3,8,9,10).

2.3 Outros factores de risco

O risco de neoplasia vesicular nos porta-dores crónicos de Salmonella typhii é 6 a 8vezes superior ao do resto da população (11).

A adenomiomatose da vesícula biliar, fre-quentemente associada a anomalias da junçãobiliopancreática, é caracterizada pela hiperpla-sia da mucosa e hipertrofia da camada muscu-lar, resultando numa obstrução funcional àsaída da bílis. A adenomiomatose é classifica-da em localizada, generalizada e segmentar.

O carácter pré-canceroso das formas loca-lizada e generalizada não está definitivamenteestabelecido. Devido ao potencial maligno daforma segmentar, os doentes com esta carac-terística devem ser submetidos a colecistecto-mia, bem como os doentes com adenomioma-tose localizada e generalizada que apresentemsintomas (12,13).

Alguns trabalhos apontam a exposição pro-fissional a carcinogéneos químicos ou a exposi-ção ambiental a metais pesados como factoresque actuam na carcinogénese vesicular.

A neoplasia vesicular foi descrita emdoentes com colangite esclerosante primária,sendo que a sua maioria estava associada alitíase da vesícula. Neste caso, apesar do risconão ser elevado, a colecistectomia sistemáticadeve ser discutida nos doentes submetidos acolectomia.

O papel do tabaco, do álcool ou dos ante-cedentes familiares na neoplasia vesicular édiscutível.

Os pólipos vesiculares não são, propria-mente, factores de risco mas colocam proble-mas de diagnóstico diferencial. Estas lesões

106

PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS

correspondem geralmente a pólipos de coleste-rol, sem potencial neoplásico, mas podem seradenomas ou, até mesmo, carcinomas. Ospólipos com diâmetro superior a 10 mm quemostrem crescimento rápido, associados alitíase ou suspeita de anomalias da junçãobiliopancreática devem ser submetidos a cirur-gia. Nos doentes assintomáticos, com pólipovesicular de diâmetro inferior a 10 mm, a pro-babilidade de transformação maligna é baixa.Está recomendada a vigilância ecográficasemestral, nos primeiros anos após o diagnósti-co de lesões vesiculares polipóides (4,12).

3. Tumores da papila de Vater e das viasbiliares

3.1 Tumores da papila de Vater

Os tumores benignos mais frequentes sãoos adenomas tubulares, sendo as formas vilo-sas, com significativo risco de malignização,mais raras.

Os tumores malignos são mais frequentes,geralmente adenocarcinomas, e representam2 a 3% dos tumores digestivos operados. Pre-dominam no sexo masculino e a idade médiade apresentação é na 6.ª década de vida. Emregra são diagnosticados precocemente e têmum bom prognóstico, ao contrário da neopla-sia vesicular e do colangiocarcinoma, tumoresde diagnóstico tardio.

3.2 Tumores das vias biliares

Os tumores benignos são extremamenteraros, com predomínio de adenomas e papilo-mas. Os malignos são igualmente infrequen-tes, sendo adenocarcinomas em mais de 95%dos casos.

O colangiocarcinoma representa 0,5 a 2%de todos os tumores, com uma incidênciaanual de 1 caso/100 000 habitantes. Surgegeralmente nas 6.ª e 7.ª décadas de vida, commoderado predomínio no sexo masculino. Asua incidência está aumentada em alguns gru-

pos de risco, como na doença inflamatória dointestino, com ou sem colangite esclerosanteprimária associada, anomalias congénitashepatobiliares e doentes com infestaçõesparasitárias por tremátodos do tipo Clonorchissinensis e Opistorchis viverrini.

Segundo a sua localização, dividem-se emcolangiocarcinomas intra-hepáticos e extra-hepáticos, cuja clínica, prognóstico e trata-mento são diferentes.

O colangiocarcinoma intra-hepático é omenos frequente (6-18%), tendo a sua inci-dência aumentado nos países ocidentais. Aidade de aparecimento é mais tardia do queno resto dos colangiocarcinomas.

Para além dos factores de risco já citados,o colangiocarcinoma intra-hepático relacio-na-se com a exposição ao torotraste e, nospaíses asiáticos, com a hepatolitíase. Em maisde 17% das litíases intra-hepáticas, um colan-giocarcinoma foi diagnosticado na proximida-de dos canais intra-hepáticos. (14).

3.3. Factores de risco

3.3.1 Doença inflamatória do intestino

A prevalência do carcinoma da via biliar émais elevada na colite ulcerosa. Um colangio-carcinoma surge em 1,4% dos doentes porta-dores de doença inflamatória do intestino. Aproctocolectomia total não previne o desen-volvimento do colangiocarcinoma que surge,em média, 15 a 20 anos após o diagnóstico dacolite ulcerosa (3,4,12,15).

3.3.2 Colangite esclerosante primária

O colangiocarcinoma complica 10 a 15 %das colangites esclerosantes. Em 30 a 40 %dos casos, o tumor das vias biliares é diagnos-ticado no ano seguinte ao diagnóstico dacolangite. Após esse período o risco estabiliza,sendo de 1,5 %/ano. Nenhum factor de riscofoi formalmente identificado nos doentes comcolangite esclerosante primária, mesmo que o

107

Bruno Peixe, Diamantino Sousa

consumo de bebidas alcoólicas tenha já sidoapontado como tal. A idade, o sexo, a dura-ção ou a gravidade da doença ou a topografiadas lesões de colangite não parecem constituirfactores de risco para o desenvolvimento decolangiocarcinoma (12,15).

3.3.3 Malformações congénitas das viasbiliares

O síndrome de Caroli, associado em 20%dos casos a um quisto do colédoco, complica--se de colangiocarcinoma intra ou extra-hepáti-co em 7 a 15 % dos casos. Nas formas unilobu-lares complicadas com episódios infecciosos, orisco justifica a hepatectomia parcial.

O colangiocarcinoma surge em 10 a 30 %dos doentes com quistos do colédoco. O risco,baixo na infância (0,7%), aumenta com aidade (14% após os 20 anos), justificando aressecção cirúrgica sistemática dos quistos docolédoco no adulto jovem (4,12).

3.3.4 Infestação parasitária crónica dasvias biliares

As parasitoses, frequentes na Ásia, associa-das a Opisthorchis viverrini (Tailândia, Laos eMalásia) e a Clonorchis sinensis (Japão, Coreia,Vietname) multiplicam o risco de colangiocar-cinoma de 25 a 50 vezes. A infestação é adqui-rida aquando do consumo de peixe cru porta-dor da larva infestante. Os parasitas infestamde forma crónica os canais biliares intra-hepá-ticos Os fenómenos inflamatórios crónicosligados à presença do parasita, associados àacção de carcinogéneos ambientais ou endó-genos produzidos pela infestação, respondempelo aumento do risco. Ao contrário, a infec-ção pela Fascíola hepática ou Schistosoma nãoparece ter efeitos carcinogéneos similaressobre a via biliar (12,15).

3.3.5 Adenomas biliares

A maioria dos tumores malignos da papilade Vater surge sobre um adenoma da região

108


papilar, em particular do tipo viloso. No síndro-me de Gardner, a frequência de adenomas mul-tiplica por 100 o risco de neoplasia da papila deVater, justificando a vigilância endoscópica (16).

A papilomatose biliar é uma doença rara,associando-se, por vezes, à doença de Caroliou a quistos do colédoco. Nesta entidade osadenomas atingem, de forma difusa ou seg-mentar, as vias biliares. O risco de neoplasia émuito elevado.

3.3.6 Outros factores de risco

Nos doentes com anastomose biliodigesti-va complicada por colangites de repetição, orisco de colangiocarcinoma é de cerca de 5%,20 anos após a intervenção cirúrgica (17).

O tabaco e carcinogéneos ambientais ouendógenos têm sido apontados, em vários tra-balhos, como factores de risco.

Os colangiocarcinomas surgidos 10 a 12anos após explorações biliares com o torotras-te (usado entre 1930 e 1955) não são actual-mente observados.

Nos doentes com polipose adenomatosafamiliar o risco de neoplasia periampular é200 vezes mais frequente. Observaram-seconcentrações elevadas de ácidos biliares nabílis destes doentes. Pensa-se que estas altera-ções tenham um papel importante na carcino-génese biliar e colorrectal.

4. Prevenção e estratégia terapêutica

Em virtude da ausência de manifestaçõesclínicas características, os tumores biliaresbenignos e as lesões pré-cancerosas são aindararamente diagnosticados. Os tumores adeno-matosos benignos da porção proximal oumédia da via biliar extra-hepática são geral-mente difíceis de detectar. Talvez por isso,comparativamente com a vesícula biliar e apapila de Vater, é difícil provar uma associa-ção entre a presença de adenomas ou de papi-

109


lomas e o aparecimento do carcinoma da viabiliar extra-hepática.

As estratégias de prevenção para o cancrobiliar dependem da localização topográfica eda detecção de lesões pré-cancerosas e de fac-tores de risco.

A presença de lesões pré-cancerosas navesícula biliar obriga a colecistectomia. Avesícula biliar litiásica assintomática não éconsiderada uma lesão pré-cancerosa, dadoque o risco de se associar neoplasia vesicular éde apenas 1%. A colecistectomia está indica-da nos adenomas da vesícula biliar superioresa 10 mm de dimensão, dado o risco de dege-nerescência maligna (19). O risco de neoplasianuma vesícula de porcelana é elevado, obri-gando a colecistectomia profiláctica.

A prevenção primária dos colangiocarci-nomas nas regiões de alto risco, onde ostumores estão associados a infestações parasi-tárias hepáticas, baseia-se no uso do Prazi-quantel que, administrado em dose única,pode eliminar de forma definitiva os parasitasdas pessoas infestadas.

Considerando que o óxido nítrico (NO)endógeno é um factor importante na carcino-génese biliar, é possível que a administraçãode vitamina C, que interfere na síntese deNO, possa ser eficaz nos doentes de alto risco.Estudos clínicos são necessários para confir-mar esta hipótese.

O tratamento da neoplasia das vias bilia-res deve compreender a ressecção completada lesão.

Nas dilatações quísticas congénitas docolédoco deve ser proposta a ressecção preco-ce da parede dos quistos com reconstrução daárvore biliar, evitando assim o refluxo e a esta-se do suco pancreático. Nas anomalias congé-nitas dos canais biliopancreáticos, o tratamen-to cirúrgico, baseado na excisão completa doscanais biliares extra-hepáticos seguido dereconstrução, diminui a probabilidade dedesenvolvimento de um carcinoma (3,19,20,21).

Nos tumores do hilo a ressecção é apenasconseguida em 20% dos casos. No entanto, osresultados obtidos são melhores nos doentes

submetidos a ressecção, em detrimento daque-les tratados por outras técnicas.

Em relação à papila de Vater, a presençade displasia severa é indicação para excisãocirúrgica. A presença de displasia ligeira oumoderada obriga a vigilância endoscópicaregular (de 6 em 6 meses), com execução debiopsias.

5. Conclusão

A abordagem da prevenção do cancrobiliar consiste no conhecimento da localiza-ção topográfica e na detecção de lesões pré-cancerosas e de factores de risco.

As lesões pré-cancerosas da via biliar sãoraras, sendo o seu potencial maligno, muitasvezes, pouco claro. A frequência e a duraçãorequerida para a transformação maligna aindanão podem ser definidas. Os doentes comadenomiomatose ou pólipos vesiculares comdiâmetro superior a 1 cm devem ser submeti-dos, precocemente, a colecistectomia.

As lesões da via biliar resultantes decolangite infecciosa, de colangite esclerosanteprimária ou de quistos do colédoco devem seratentamente monitorizadas e a cirurgia deveser programada caso a caso. Qualquer suspei-ta de malignidade requer intervenção cirúrgi-ca imediata.

A prevenção primária da carcinogénesebiliar associada a parasitas deve ser efectuadacom Praziquantel, em populações de alto risco.

II. PREVENÇÃO DO CANCRO DOPÂNCREAS

1. Introdução

O cancro do pâncreas (CP) apresenta umaincidência relativamente baixa. Infelizmente,apesar do diagnóstico estabelecido precoce-mente, a sua taxa de mortalidade é muito ele-vada. As neoplasias malignas do pâncreas sãodos poucos cancros cuja mortalidade se aproxi-ma dos 100%. A sua incidência varia de paíspara país o que sugere que factores ambientais

estejam implicados na sua etiopatogenia. Des-tes factores, o tabaco é o agente etiológico maisbem documentado, respondendo por cerca de25% de todos os casos. Os factores dietéticosrevelam-se importantes, mas tem sido difícildefinir quais os elementos que influenciam orisco de CP. Existem ainda subgrupos onde osfactores genéticos são determinantes.

2. Epidemiologia

De uma perspectiva global, o CP é menosfrequente do que os cancros do pulmão,mama, estômago, cólon ou próstata. Em Por-tugal, o cancro do pâncreas é responsável por4% das mortes por doença oncológica emhomens e 5% em mulheres. É a sexta causa demorte por cancro em homens e a sétima emmulheres (22).

As taxas de mortalidade por CP em Portu-gal são baixas quando comparadas com as dosrestantes países da União Europeia, à excep-ção da Espanha. As taxas de mortalidadeaumentaram significativamente na últimadécada, com um acréscimo de 0,9% por ano,para os homens e de 1,1%, para as mulheres.

O CP é tipicamente uma patologia deindivíduos de escalões etários mais avançados,com apenas 10% dos casos diagnosticadosantes dos 50 anos de idade. Em todos os regis-tos oncológicos o CP é mais frequente emhomens do que em mulheres, com um riscocumulativo para CP dos 0 aos 64 anos deidade de 0,2% para homens e 0,1% paramulheres (23).

Uma história familiar de CP está geral-mente presente em doentes que desenvolvemCP em idades mais precoces.

3. Factores de risco

3.1 Tabaco

A relação entre a exposição ao tabaco e oCP foi estabelecida há vários anos. As taxasde prevalência indicam que o tabaco é o cau-sador de cerca de 25% dos CP (23). O aumento

da incidência do CP na segunda metade doséculo XX deve-se provavelmente ao aumen-to da exposição tabágica. Nos últimos anosexiste alguma evidência que o CP relacionadocom o tabaco está a diminuir nos EstadosUnidos da América e na Europa, mercê dascampanhas anti-tabágicas (24).

Os fumadores têm um risco para CP duasvezes superior em relação aos não-fumadores.À semelhança do cancro do pulmão esse riscoé proporcional à quantidade de cigarros e àduração dos hábitos tabágicos. (25-27). A expo-sição passiva ao tabaco provoca um aumentonão significativo do risco para CP (28).

Os carcinogéneos derivados do tabacoprovavelmente atingem o pâncreas através dacorrente sanguínea após serem absorvidospelos pulmões ou no tracto aerodigestivosuperior. Há quem considere que a ingestãodos produtos do tabaco condiciona um maiornúmero de cancro da porção cefálica do pân-creas, devido ao refluxo do conteúdo duode-nal para o ducto pancreático.

O organismo tem vários sistemas de defesapara a detoxificação de carcinogéneosambientais, nomeadamente as enzimas per-tencentes ao sistema do citocromo (CYPIA2)e as enzimas n-acetil transferases. Váriosinvestigadores se têm debruçado no estudo demutações nesses sistemas, mas os resultadosnão são conclusivos (29-32). Como apenas umapequena proporção dos fumadores desenvol-vem CP podemos assumir que a esses indiví-duos faltam mecanismos essenciais de protec-ção, necessários à detoxificação dos produtosdo tabaco.

Como medida de saúde pública a evicçãotabágica conduzirá a uma redução substancialdo risco para desenvolver CP (25).

3.2 Dieta

Há muito que os epidemiologistas suspei-tam que as diferentes incidências de tumoresdo aparelho digestivo, nos vários países domundo, são condicionadas por diferenças die-téticas. As tentativas para implicar um ali-

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mento no aumento ou diminuição do CP têmsido infrutíferas, com cerca de 500 artigospublicados tentando relacionar algum factordietético com o CP. Dos vários componentesda dieta estudados, a gordura tem sido aquelemais consistentemente associado ao CP. Defacto, vários estudos demonstraram que o ele-vado consumo calórico e a obesidade podemser factores de risco para CP (33,34). Por oposi-ção, um consumo elevado de fruta e legumesparece reduzir esse risco (35-39), assim como ogasto calórico, razão pela qual o exercício físi-co deve ser promovido e incentivado (40).

A dieta média portuguesa em 1992 conti-nha 35% de calorias derivadas de gorduras,quando as recomendações dietéticas são deque o consumo de gorduras não deve exceder30% das calorias totais. Além disso, nos últi-mos 20 anos tem-se registado um aumentodramático no consumo de lípidos e proteínasanimais e um consumo diminuído de frutas,azeite e hidratos de carbono (41).

No que diz respeito à componente líquidada dieta, a maioria dos estudos não conseguiudemonstrar a associação entre o álcool e ocafé com o CP, quando consumidos em quan-tidades moderadas. O conteúdo em nitratosda água, com uma concentração inferior a 10mg/L, também não foi associado com CP (42).

Num estudo caso-controlo de origemcanadiana, os autores concluem que o consu-mo de licopene, um carotenóide contido nostomates, reduziu em 31% o CP em homens, oque apoia que uma dieta rica em vegetaisestará associada à diminuição do CP (43). Noentanto, este efeito não se reproduziu emmulheres. Também Chan e colaboradores (44)

sugerem que uma dieta rica em vegetais reduzo risco de CP, nomeadamente vegetais amare-los, alhos, feijão e cenouras. Os nutrientesque constam nestes alimentos e que podemestar associados a uma diminuição do riscopara CP são as fibras, os folatos e os antioxi-dantes (carotenos, vitamina E e C). Algunspotenciais mecanismos de acção destesnutrientes são a protecção antioxidante con-

tra os danos no DNA provocados pelos radi-cais livres, a indução da apoptose, a melhoriada função imunitária e a inibição da prolifera-ção celular.

Um estudo recente, com 147 doentes, ava-liou o efeito da metionina no risco para CP (45).Estes autores observaram uma relação inversa,dose-dependente, entre o consumo de metio-nina e CP, nomeadamente em indivíduos quenunca fumaram. A metionina é o precursor daS-adenosilmetionina, que é o dador de gruposmetil nas reacções biológicas de metilação. Aplausibilidade para a relação entre uma dietapobre em grupos metil e o risco de CP decorrede uma necessidade elevada e específica degrupos metil: o pâncreas contém níveis eleva-dos de derivados de folatos, incluindo a 5-metiltetrahidrofolato, que é um produto dareacção catalizada pela 5,10-metilenotetrahi-drofolato reductase. A 5-metiltetrahidrofolatoserve de dador de grupos metil para a remeti-lação da homocisteína a metionina, asseguran-do, deste modo, o fornecimento da S-adenosil-metionina necessária para as reacçõesbiológicas de metilação, incluindo a metilaçãodo DNA. Padrões aberrantes de metilação deDNA podem contribuir para a carcinogénese,influenciando a estabilidade do genoma, aexpressão dos genes e a susceptibilidade dosgenes a mutações. Alimentos ricos em metio-nina incluem o peixe, as aves, a carne, os legu-mes e os lacticínios.

Os estudos publicados, que têm consisten-temente documentado a diminuição de CPassociada ao consumo de fruta e vegetais, sãodo tipo caso-controlo. Em contrapartida,variados estudos prospectivos não observaramessa associação, sugerindo que os dadosdaqueles estudos possam estar condicionadospor lacunas na colheita dos hábitos alimenta-res dos doentes. A apoiar esta consideraçãoestá um estudo recente baseado em dois gran-des estudos de coorte, compreendendo quase125000 pessoas, que mostrou que o consumode uma dieta “prudente” (frutas e vegetais) em

111


relação a uma dieta “ocidental” (alto teor emgordura) não revelou uma diminuição no riscopara CP. Os autores também concluem que aobesidade e o exercício fisico não têm influên-cia na etiologia do CP. Apesar de a hiperinsuli-némia e a intolerância à glucose poderemdesempenhar um papel na carcinogénese doCP, o padrão de dieta associada a hiperglicé-mia não se revelou preditiva de CP (46).

Assim, verifica-se que os dados disponí-veis actualmente não resultam em recomen-dações no sentido de se adoptar dietas ricasem determinados nutrientes, como forma deprevenir o CP.

3.3 Pancreatite Crónica (Não Hereditária)

A pancreatite crónica (PC) é uma patolo-gia benigna que se caracteriza pelo desenvolvi-mento de fibrose e atrofia do pâncreas, geral-mente associada a calcificações e estenose nosductos pancreáticos. A etiologia mais frequen-te, no mundo ocidental, é o consumo abun-dante de álcool. Vários autores descrevem oaumento do risco para CP em doentes com PC(47), sendo essa evidência proveniente de váriostipos de estudos, nomeadamente estudos caso-controlo. Doentes com PC esporádica têm umrisco aumentado de cerca de 6 vezes de desen-volver CP, em relação a indivíduos sem estapatologia (48,49). Um estudo de coorte efectuadoem centros provenientes de 6 países, verificouque o risco de desenvolver CP é substancial-mente maior em doentes com PC, indepen-dentemente da etiologia da PC (50).

Apesar da associação entre PC e CP serclara, os mecanismos moleculares que lheestão subjacentes não estão completamenteesclarecidos. Na PC, o aumento do turn-overcelular e os mecanismos defeituosos de repa-ração do DNA podem levar a CP. A perda daexpressão do p16, um precursor comum decancro, está descrita em alguns doentes comPC (51). Mutações do K-ras, encontradas emquase todos os doentes com CP, tambémforam detectadas em doentes com PC (52).

3.4 Diabetes Mellitus

A eventual existência duma relação causalentre diabetes e CP é um tema controverso,na medida em que o aparecimento de umadiabetes pode ser a manifestação precoce dumcarcinoma do pâncreas. Por outro lado, existeum racional biológico para esta relação, umavez que a insulina é um factor estimulador daproliferação celular. Alguns estudos longitudi-nais de coortes populacionais demonstraramum aumento progressivo do risco de CP entrepessoas com redução da tolerância à glicose ecom diabetes (53,54).

Uma meta-análise publicada em 1995 des-creveu a associação entre indivíduos com ante-cedentes de diabetes e o desenvolvimento sub-sequente de CP (55). Uma revisão mais recente,baseada em 9200 casos de CP, encontrou umaassociação modesta entre diabetes de evoluçãosuperior a 5 anos e CP (56). Cerca de 1% dasdiabetes inaugurais em doentes com idadeigual ou superior a 50 anos está relacionadacom CP. Até ao presente momento não há evi-dência de que o rastreio precoce da diabetesvenha a diminuir a mortalidade por CP (57).

3.5 Doenças Infecciosas

As infecções são dos factores etiológicosmais relacionados com cancro, como porexemplo o cancro do fígado, do colo do úteroe do estômago. Assim, poderemos equacionarse existirão agentes infecciosos que estejamimplicados na etiopatogenia do CP. Sabendoque os factores de risco conhecidos são res-ponsáveis por menos de metade dos CP,outras causas devem ser investigadas.

O Helicobacter pylori é considerado comoum carcinogéneo porque pode causar cancro doestômago. Há estudos que se debruçaram sobrea associação entre Helicobacter pylori e CP masesta ainda não está provada, permanecendouma área interessante de investigação (57).

Outros agentes infecciosos são conhecidoscomo causadores de pancreatite aguda. Estesincluem: vírus, como os da parotidite, SIDA,

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hepatite C, varicella, sarampo e o coxsackie,bactérias, como a salmonella e o campylobac-ter e parasitas, como o áscaris. Até ao momen-to nenhum destes agentes foi associado ao CP,apesar de o vírus da parotidite poder causarpancreatite crónica calcificante, que é factorde risco para CP (58).

3.6 Doenças Hereditárias

Várias mutações genéticas estão associa-das com o CP mas, destas, apenas 10% sãocausadas por um distúrbio hereditário (57).

A predisposição hereditária para CP ocorreem três situações clínicas (quadro 1): síndro-mes hereditários com predisposição para tumo-res cujo fenótipo primário não é CP, mas apre-sentam susceptibilidade para este cancro;pancreatite hereditária e fibrose quística, cujasalterações predispõem para CP; CP familiar,termo aplicado por vários autores a famíliascom dois ou mais familiares em 1.° grau comCP. Alguma da agregação familiar pode resul-tar, não de alterações genéticas, mas da exposi-ção a carcinogéneos comuns, como o tabacoou factores dietéticos.

Actualmente o rastreio sistemático destasmutações, como forma de prevenção, não estáimplementado. Os indivíduos que provavel-mente poderão beneficiar desta atitude sãoaqueles com uma forte história familiar de CPe aqueles com pancreatite hereditária.

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QUADRO 1 – CANCRO PANCREÁTICO HEREDITÁRIO

Doença Cromossoma afectado Risco de CP até aos 70 anos de idadeSíndrome oncológico

Peutz-jeghers LKB1 36%SMCP CDKN2a 17%CHMO BRCA1/2 3.9-8HNPCC MLH1, MSH2 <5%PAF APC <5%Ataxia telangiectasia ATM <5%

Pancreatite hereditária PRSS1, SPINK1 40%Fibrose quística CFTR <5%Cancro pâncreas familiar BRCA2, ? >50%?

Abreviaturas: SMCP, síndrome melanoma carcinoma pancreático; CHMO, cancro hereditário da mama e ovário; HNPCC, cancro colo-rectal hereditário não polipóide, PAF, polipose adenomatosa familiar.

Síndromes de tumores hereditários asso-ciados com CP

Síndrome de Peutz-JeghersEste síndrome é autossómico dominante

com uma incidência de 1 para 25000. O fenóti-po clínico está associado a pólipos hamartoma-tosos do intestino e pigmentação cutâneomuco-sa. Estes doentes têm um risco aumentado deCP de 132 vezes e o risco cumulativo durante avida é de 36% (59-61).

Síndrome melanoma carcinoma pancreáticoÉ caracterizado pela agregação familiar de

melanoma maligno cutâneo e CP. Em metadedas famílias com este síndrome foram encon-tradas mutações no gene da cinase 2A depen-dente de ciclina (CDKN2a), responsável pelaprodução das proteínas p16 e p14 (62).

Cancro hereditário da mama e ovárioO cancro hereditário da mama e ovário é

causado, na maioria das vezes, por mutações nosgenes BRCA1 e BRCA2 (63). Os dados actuais,extraídos de estudos retrospectivos, sugerem umaumento do risco relativo para desenvolver CPentre 2 a 5, para indivíduos portadores de muta-ções nos genes BRCA1 e 2 (64,65).

HNPCC e PAFO HNPCC é provocado por mutações nos

genes que asseguram a correcção dos erros

mado e que não cumprem os critérios deoutros síndromes oncológicos. O padrão detransmissão vertical observado na maioria dasfamílias com CPF é consistente com um traçoautossómico dominante.

Até ao momento presente, não foi identi-ficado o principal gene implicado neste sín-drome. A única excepção são estudos quedocumentam mutações no gene BRCA2, oque faz destas a alteração mais frequentemen-te identificada no CPF (63).

4. Prevenção do cancro do pâncreashereditário

Para se planear formas de prevenção nocontexto de CP hereditário é fundamental aclassificação correcta do síndrome, de forma adeterminar qual o risco de desenvolver CP.Dada a heterogeneidade dos síndromes compredisposição para o CP é necessária umaanálise cuidada da história familiar até pelomenos 3 gerações, incluindo a confirmaçãohistológica dos casos de CP.

De acordo com uma conferência de consen-so de peritos (75), os indivíduos considerados dealto risco devem ser convidados a participar emprogramas de rastreio controlados, de preferên-cia em centros especializados. O rastreio de CPdeve ser iniciado 10 anos antes da idade dofamiliar mais novo com CP, ou aos 40 anos. Noentanto, existem limitações em relação ao ras-treio do CP, porque os marcadores diagnósticose os métodos de imagem para a detecção de CPde pequenas dimensões têm pouca acuidade.

Indivíduos de alto risco (risco > 10 vezes)para o desenvolvimento de CP incluem:

– Indivíduos com pelo menos 2 parentesde 1.° grau com CP

– Indivíduos com pelo menos 3 parentescom CP, independentemente do grau

– Portadores de mutações no BRCA2 comum parente de 1.° ou 2.° grau com CP

– Portadores da mutação CDKN2a_famí-lias com melanoma e CP

– Indivíduos com Peutz-Jeghers– Indivíduos com pancreatite hereditária.

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ocorridos durante a replicação do DNA, eincluem o hMSH2 e o hMLH1. Esta patologiapredispõe à ocorrência de CP estimando-seque o risco cumulativo seja inferior a 5% (63).

A PAF é uma doença hereditária, autossó-mica dominante, relacionada com uma muta-ção no gene APC, havendo descrições esporá-dicas da associação com CP mas esta não estácompletamente estabelecida (66).

Ataxia-TelangiectasiaEsta é uma doença autossómica recessiva

que consiste em ataxia cerebelar em conjuga-ção com telangiectasia oculocutânea. Umrisco aumentado de CP, apesar de pequeno,parece estar associado a esta patologia (67).

Pancreatite hereditária e fibrose quística

A pancreatite hereditária é caracterizadapor dor abdominal recorrente atribuída a surtosde pancreatite aguda e progressão para pancrea-tite crónica com início geralmente na infância.A doença é autossómica dominante, identifi-cando-se em 70% dos casos mutações no genedo tripsinogénio catiónico (PRSS1)(68). Estasmutações impedem a inactivação autolítica datripsina resultando na autodigestão do pân-creas, o que conduz a pancreatite crónica e, alongo prazo, a CP. Estes doentes têm um riscorelativo de desenvolver CP de 100 e um riscocumulativo de 40% até aos 70 anos de idade (63).

A fibrose quística resulta de mutações nogene regulador transmembranar (CFTR) alte-rando a função do canal de cloro. A alteraçãoprincipal resulta na obstrução de ductos emvários orgãos, incluindo o pâncreas. Dado opequeno número de CP descritos em indivíduoscom fibrose quística é difícil estimar a contri-buição das mutações do gene CTFR para orisco de CP (69).

Síndrome familiar do cancro do pâncreas

O síndrome familiar do CP (CPF) com-preende grupos de famílias que têm pelo menosdois familiares de primeiro grau com CP confir-

Uma das estratégias recomendada (63) para orastreio de indivíduos com CPF é a que se des-creve na figura seguinte (figura 1):

5. Quimioprevenção

A quimioprevenção compreende o uso deagentes naturais ou sintéticos que diminuemo risco de desenvolver ou impedem a progres-são do cancro. O agente ideal seria aqueleque não fosse tóxico para as células normais,fosse barato e bem tolerado pelos doentes,tivesse um mecanismo de acção conhecido epudesse ser administrado por via oral.

Agentes quimiopreventivos como os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), consti-tuintes do chá verde e antioxidantes podemintervir no processo da carcinogénese, nomea-damente no controlo da proliferação celular.Alguns agentes mostraram resultados promis-sores na inibição da carcinogénese pancreáti-ca, em estudos laboratoriais. No entanto, a suaeficácia em humanos terá de ser avaliada nofuturo.

5.1 Inibidores da Cicloxigenase 2 e AINEs

Existem estudos em modelos animais quedocumentam a redução da incidência de CPcom o uso de inibidores da Cicloxigenase 2(COX2) e AINEs; no entanto os resultadosnão são consensuais. Mais preocupante é a

publicação de um estudo caso- controlo quesugere que o uso de AINEs pode resultar noaumento do CP. Neste estudo foi analisado ouso de AINEs nos 13 a 36 meses antes de serefectuado o diagnóstico de CP, mas os autoresjustificam aquela conclusão equacionandoque os AINEs poderiam ter sido prescritospara a dor, considerando-a como uma mani-festação inicial de CP (70).

Na sequência da confirmação dos efeitosda quimioprevenção no CP nos modelos ani-mais, foi efectuado um ensaio clínico em quese usou o celecoxib como adjuvante no trata-mento do CP: num grupo de doentes com ade-nocarcinoma avançado foi usado celecoxib emcombinação com 5-fluoruracilo verificando-seuma resposta clínica favorável (71). No entan-to, são necessários mais estudos nesta áreapara definir a eficácia destes agentes.

5.2 Inibidores da Lipoxigenase

Existem níveis aumentados de Lipoxigena-se (LOX) no CP comparados com tecido pan-creático normal e verificou-se que a inibiçãoda LOX resulta na diminuição da proliferaçãocelular e em apoptose (72). Nesse sentido, con-duziu-se um estudo clínico em doentes comCP avançado, utilizando um inibidor da LOX,no qual se mostrou que em 32% dos casos nãohouve progressão da doença, isto apesar donúmero reduzido de doentes envolvidos (73).

5.3 Chás

Extractos de chá verde e preto têm umefeito inibidor no crescimento de algunstumores. Os polifenóis do chá têm proprieda-des antioxidantes que contribuem para a suaacção anticancerígena. Esses componentespodem inibir a transformação maligna delinhas celulares e o seu crescimento e induzira apoptose. Os dados clínicos acerca dopotencial do chá na carcinogénese do CP sãoescassos, sendo necessários mais estudos paraconfirmar a sua utilidade (72).

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Exame físico e análises com CEA, CA 19.9,bilirrubina, fosfatase alcalina, amilase, lipaseRMN do pâncreas com CPRM, Ecoendosco-pia (anual)

Controlo por ecoendoscopia após 6 mesesSe necessário, punção guiada por ecoendosco-pia e CPRE com citologia

Exploração cirúrgica com ecografia intraoperatória, Ressecção pancreática limitada e exame extemporâneoSe CP ou displasia de alto grau – pancreatectomia total

(+)

(+)

(–)

(–)

5.4 Vitaminas e Selénio

Os antioxidantes têm capacidade “contra”os radicais livres prevenindo os danos doDNA; as vitaminas C, E, beta-caroteno e oselénio são antioxidantes. Um estudo suecodemonstrou que uma dieta rica em frutas evegetais, particularmente cenouras e citrinos,está associada a uma redução do CP (74).

6. Conclusão

O CP permanece uma das neoplasias commaior mortalidade e com sobrevida a longoprazo que se aproxima de zero. A sua etiologiacontinua por esclarecer, sendo o tabaco o fac-tor de risco mais bem documentado. Duaspatologias benignas, a pancreatite crónica e adiabetes tipo 2 de longa evolução, estão asso-ciadas a um aumento do risco de CP.

Sendo o tabaco responsável por cerca de25% dos CP, os esforços dispendidos na cessa-ção desse hábito devem ser reforçados. Oconsumo de tabaco deve ser controlado edevem ser implementados programas de edu-cação, de âmbito nacional, elegendo comoprincipal alvo as crianças e adultos jovens.

Assim, os programas de intuito preventivodevem passar por uma vigilância contínua dosfactores de risco mais importantes, nomeada-mente o tabaco, o álcool e os hábitos alimen-tares. A prevenção primária deve incidir napromoção de estilos de vida saudáveis comomeio de evitar o CP; a prevenção secundáriadeve compreender a identificação de indiví-duos com risco aumentado para CP e estabe-lecer programas de rastreio eficazes, em liga-ção com centros de referência que possamassegurar o tratamento adequado. No entan-to, de momento, não há evidência que reco-mende o rastreio de indivíduos pertencentes agrupos de risco elevado , excepto em centrosonde esta medida possa ser avaliada quanto àsua eficácia. Recomenda-se sim, neste grupode doentes, não fumar, abstinência alcoólica,evitar medicações que possam causar pan-creatite, controlo da hipertrigliceridémia e

hipercalcémia e excluir litíase biliar, de formaa prevenir episódios de pancreatite aguda.

Em relação à quimioprevenção, devem serefectuados mais estudos clínicos que compro-vem o benefício destes agentes na prevençãodo CP. Um problema que persiste quanto aouso de agentes quimiopreventivos é o de esta-belecer a dose ideal para que possam ser efec-tivos, sem provocar efeitos secundários. Umasolução poderá passar pela associação deagentes, de forma a aumentar a sua eficácia ereduzir a sua toxicidade. Estas questõespodem não se colocar relativamente ao con-sumo de substâncias que naturalmente seencontram na nossa dieta, mas os inibidoresda COX2, apesar de serem bem tolerados,estão associados a efeitos cardiovascularesdeletérios.

No futuro, a investigação científica dever-se-á debruçar sobre os factores ambientaisque conduzam a CP e que ainda não foramreconhecidos, bem como sobre o estudo dainteracção entre genes e ambiente.

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de efeitos adversos relacionados com a suaadministração. Nas neoplasias gastrointesti-nais, a quimioprofilaxia surge como uma com-ponente importante da abordagem profilática,que tem sido extensamente avaliada.

1 – QUIMIOPROFILAXIA DAS NEO-PLASIAS GASTROINTESTINAIS– AGENTES COMUNS

Alguns dos agentes de quimioprofilaxiaestudados são comuns às neoplasias dos dife-rentes órgãos do tubo digestivo.

• Antioxidantes

O stress oxidativo pode causar cancro porafectar a apoptose e a proliferação celular, elesar o ADN, as proteínas e as membranascelulares. Os antioxidantes protegem contra ostress oxidativo, sendo potenciais inibidores dacarcinogénese (5,6).

Os principais agentes antioxidantes são asvitaminas A, E e C e o selénio. A vitamina Atotal, que consiste na vitamina A preformada(retinol) e nos carotenóides (como o β-caro-teno), é essencial para o crescimento celular.A vitamina C e a vitamina E reagem com osradicais livres e removem-nos, para além deprevenirem a formação de nitrosamina. Oselénio é considerado no grupo dos antioxi-dantes por ser um componente integral dasenzimas metaloproteicas (6) e, além do efeitoantioxidante, inibe a angiogénese e estimula afunção imune (7).

INTRODUÇÃO

As neoplasias gastrointestinais têm umaincidência elevada, são frequentemente diag-nosticadas num estádio avançado de doençae apresentam uma mortalidade significativa.Por isso, é fundamental o desenvolvimentode estratégias eficazes de prevenção destescancros.

A profilaxia pode reduzir a mortalidadepor cancro, estimando-se que 50% destes sãoevitáveis (1). Múltiplos factores de risco,potencialmente modificáveis, foram identifi-cados e são responsáveis por 2/3 das neopla-sias malignas nos Estados Unidos da América(2) e 35% das mortes por cancro em todo omundo (3). Alguns destes factores estão asso-ciados às neoplasias gastrointestinais e podemter impacto na sua incidência. Assim, umadas formas de prevenção é a alteração doscomportamentos que levam ao desenvolvi-mento destas neoplasias. Contudo, esta opçãoexige enormes esforços educacionais e temhabitualmente pouco impacto, por ser muitodifícil mudar o estilo de vida das populações.

A quimioprofilaxia é uma intervenção far-macológica de prevenção que tem como objec-tivo reverter, suprimir ou evitar o processo car-cinogénico (4). Pode actuar nas vias associadasà etiologia da doença – profilaxia primária – ouna progressão das suas lesões precursoras – pro-filaxia secundária. A escolha de um agente dequimioprofilaxia depende do balanço entre aevidência do seu benefício em estudos epide-miológicos, laboratoriais ou clínicos e o risco

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QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS

GASTROINTESTINAIS

ANA ISABEL VIEIRA, RUI LOUREIRO

Uma meta-análise de estudos aleatoriza-dos, que avaliaram o papel dos suplementosantioxidantes na prevenção de cancros gas-trointestinais, não mostrou uma diminuiçãodo risco. Os suplementos antioxidantes, querisolados quer em diferentes combinações, nãoinfluenciaram a incidência de cancros gas-trointestinais, à excepção do selénio que dimi-nuiu significativamente esta incidência (riscorelativo (RR) 0,49, CI 95% 0,40-0,77). Con-tudo, no que respeita ao selénio, estes resulta-dos têm de ser interpretados cautelosamente,pois 3 dos 4 estudos analisados eram de baixaqualidade (6).

Por outro lado, a maioria dos estudosobservacionais demonstraram que uma dietarica em vegetais e fruta está associada a umrisco reduzido de cancro, nomeadamente dotubo digestivo (6,8). Os constituintes destes ali-mentos a que se pode atribuir este eventualefeito protector são a vitamina C, a vitaminaE, os carotenóides, a fibra e os flavonóides (6).Esta discrepância observada entre o benefícioduma alimentação rica em vegetais e fruta e aineficácia dos suplementos sintéticos de anti-oxidantes pode explicar-se por ser difícil con-trolar completamente, nos estudos observa-cionais, o efeito de todas as variáveis e a suainteracção com outros factores. Por conse-guinte, pode haver diferenças na dose e naforma dos suplementos administrados, siner-gismos entre os diferentes antioxidantes dadieta, efeitos benéficos de outros compostosdos vegetais e das frutas, diminuição de con-sumo de carne e gorduras ou adopção de umestilo de vida mais saudável eventualmenteassociados.

Os suplementos vitamínicos também têmefeitos adversos, principalmente os que con-têm vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). Avitamina A é teratogénica na gravidez,mesmo em doses baixas (10000 IU/dia) (9). Oretinol é um factor de risco para a osteopéniae as fracturas ósseas (10,11). O β-caroteno pare-ce aumentar o risco de cancro do pulmão emdoentes com hábitos tabágicos e/ou exposiçãoa amianto (12,13) e também pode causar uma

coloração amarela transitória ou permanenteda pele (8). Os doentes sob terapêutica anti-coagulante têm um risco hemorrágico acresci-do, se medicados com vitamina E em altadose (≥ 400 UI/dia), devido à sua acçãosinérgica com estas drogas. A vitamina C,apesar de hidrossolúvel, se administrada emalta dose, pode aumentar o risco de cálculosrenais por alterar a excreção de oxalato.

Uma meta-análise de estudos aleatoriza-dos que avaliou a mortalidade por todas ascausas do uso de suplementos de antioxidan-tes, em doentes sem deficiência conhecidadestas substâncias, para profilaxia primária esecundária, verificou que a vitamina A (RR1,16; 95% CI 1,10-1,24), o β-caroteno (RR1,07; 95% CI 1,02-1,11) e a vitamina E (RR1,04; 95% CI 1,01-1,07), administrados isola-damente ou em combinação com outros anti-oxidantes, aumentavam significativamente amortalidade, com um aumento estimado decerca de 5%. A vitamina C não evidenciouum efeito significativo. O selénio, numa ava-liação global, diminuiu significativamente amortalidade mas, após exclusão dos estudoscom risco de viés elevado, este efeito não foiobservado (14). De referir que alguns trabalhosobservaram uma relação inversa entre o con-sumo de selénio na população geral e a mor-talidade por cancro (6,7).

Actualmente, perante vários estudos quenão demonstram benefício ou que encontramum efeito prejudicial, com aumento da morta-lidade, os suplementos de antioxidantes nãopodem ser recomendados para a prevençãodas neoplasias gastrointestinais. O seléniopode ser protector, mas são necessários maisestudos para avaliar o seu potencial anticarci-nogénico.

• Anti-inflamatórios não esteróides(AINEs) e ácido acetilsalicílico (AAS)

Os AINEs e o AAS têm como principalmecanismo de acção a inibição da enzimaciclooxiogenase (COX), que é responsávelpela produção de prostaglandinas (PG), trom-

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QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS

boxanos e prostaciclinas, a partir do ácidoaraquidónico. Existem pelo menos duas for-mas de COX, a ciclooxigenase 1 (COX-1) e aciclooxigenase 2 (COX-2). A COX-1 é umaisoforma constitutiva, que é importante naprodução de PG e tromboxano A2 em condi-ções basais. A sua inibição está associada aefeitos adversos como lesões epiteliais gas-trointestinais, antiagregação plaquetária, alte-rações hemodinâmicas renais e retenção deágua e sódio. A COX-2 é induzida por condi-ções patológicas e a sua actividade contribuipara a produção de citoquinas, mitogénios efactores de crescimento e para a diminuiçãoda apoptose e a estimulação da angiogénese,sendo responsável por reacções inflamatóriase crescimento tumoral. A sua inibição temum efeito anti-inflamatório e protrombótico(15). De referir que a COX-1 é expressa noestômago, mas não a COX-2, o que explica amenor ocorrência de complicações gástricascom o uso de AINEs inibidores selectivos daCOX-2. O AAS tem características únicas porinibir irreversivelmente a COX-1 e a COX-2 epor levar à formação de ácido 15R-hidroxi-eicosatetranoico (HETE), que tem efeitoanti-inflamatório potente e suprime o cresci-mento tumoral (15,16).

Uma área em que os AINEs se têm revela-do importantes é na carcinogénese do tubodigestivo. Os adenomas e cancros do cólontêm níveis elevados de PG E2 (17), que promo-ve o desenvolvimento tumoral por modular aresposta imune, inibir a actividade supressoraneoplásica, induzir a angiogénese, reduzir aapoptose e estimular a proliferação celular (18-

20). Os níveis de COX-2, que é a mediadora daprodução de PG E2, estão elevados nos can-cros colorrectal, gástrico e esofágico, e tam-bém nas suas lesões precursoras como os ade-nomas do cólon e o esófago de Barrett (18,19,20).Assim, pensa-se que um dos efeitos supresso-res dos AINEs na carcinogénese é mediadopela inibição da COX-2 (22). Outros mecanis-mos antineoplásicos destes fármacos podemdever-se à inibição de proto-oncogenes e defactores de transcrição como o “nuclear fac-

tor-kB” (NF-kB), “protease activated receptor-4” (PAR-4), “peroxisome proliferator-activa-ted receptor d gene” (PPARd) e Bcl-2 (23).

A toma regular de AINEs e AAS pareceestar associada a uma diminuição da incidên-cia dos cancros esofágico, gástrico e colorre-ctal (21). No entanto, um estudo que avaliou oefeito do AAS em todos os tipos de cancromostrou que, apesar da protecção contra oscancros gastrointestinais e o do pulmão, haviaum aumento do risco de cancro do pâncreas,da bexiga, da mama e da próstata, sem efeitona taxa global de neoplasias (16).

A utilização do AAS para a quimioprofila-xia das neoplasias gastrointestinais está asso-ciada a efeitos adversos gastrointestinais ecerebrovasculares de forma dose-dependente(24). Observa-se um aumento da incidência decomplicações da doença ulcerosa péptica comum RR de 1.5 a 3 e risco absoluto de hemor-ragia de 0.97% ao ano e 2.69% ao ano, paradoses de AAS inferiores a 100 mg qd e supe-riores a 200 mg qd, respectivamente (25). Umameta-análise concluiu que o tratamento comAAS apresentava um aumento do risco abso-luto de acidente vascular hemorrágico de 12casos/ 10000 pessoas (26). A toma regular deAAS por 800 pessoas durante 4 a 6 anos seriaresponsável por, pelo menos, uma hemorragiagastrointestinal major e um acidente vascularcerebral hemorrágico (27). De forma semelhan-te, os AINEs estão associadas a um aumentodos efeitos adversos gastrointestinais, com umods-ratio (OR) de 5.36 para o desenvolvi-mento de doença ulcerosa e suas complica-ções (28). Os coxibes têm menos efeitos adver-sos gastrointestinais que os AINEs, reduzindoa incidência destas complicações para cercade metade, mas significativamente mais quan-do comparados com o placebo (29). Apesar decontroverso, há dados que apontam para umrisco aumentado de efeitos adversos cardio-vasculares relacionados com estes fármacos,nomeadamente de cardiopatia isquémica e deacidente vascular cerebral isquémico, com umRR de 2,5 em indivíduos com idade inferior a65 anos, e um RR de 2,8 a 4,6 (para doses de

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Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro

200 mg e 400 mg de celecoxib, respectiva-mente), em indivíduos com idade igual ousuperior a 65 anos, com um incremento dorisco anual de enfarte do miocárdio de 0.3%para 0.6% (30).

A toxicidade dos AINEs e do AAS tem queser bem ponderada em relação à sua eficácia naprevenção de cancros gastrointestinais. Apesardo benefício observado, os dados actuais nãopermitem recomendar, na população geral, ouso de AINEs e AAS neste contexto.

• Ácido fólico

O ácido fólico é fundamental na regenera-ção da metionina e, por isso, importante nasíntese, metilação e reparação de ADN, pro-tegendo-o de lesões durante a divisão celular(31). Estudos em animais e humanos demons-traram que o ácido fólico inibe a carcinogéne-se em diversos tecidos, nomeadamente notracto gastrointestinal (32).

Os mecanismos propostos através dos quaisa deficiência de ácido fólico influencia a carci-nogénese, são: a indução de hipometilação doADN e consequente activação desregrada deproto-oncogenes envolvidos na carcinogénesee/ou alteração do pool de nucleótidos percur-sores com indução da incorporação de uracilem vez de timina, com síntese de ADN aber-rante e lesão cromossómica (33).

2 – QUIMIOPROFILAXIA DO CAN-CRO ESOFÁGICO

O cancro do esófago é a sexta causa demorte por cancro no mundo. Os sintomasdesta neoplasia surgem tardiamente no cursoda doença, tendo a maioria dos doentes umestádio avançado aquando do diagnóstico.Consequentemente, a sua sobrevida é baixa,com apenas 1 em cada 5 doentes a sobrevivermais de 3 anos desde a altura do diagnóstico(35,36). Os dois principais tipos de cancro doesófago são o carcinoma pavimentocelular e oadenocarcinoma, que têm característicasfisiopatológicas e clínicas distintas.

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2.1 – Quimioprofilaxia do CarcinomaPavimentocelular do Esófago

O carcinoma pavimentocelular do esófago(CPC) é o cancro esofágico mais frequenteem todo o mundo (37). A sua incidência globalapresenta variações geográficas significativas,sendo de 2,5 a 5 homens e de 1,5 a 2,5mulheres por cada 100000 habitantes. É maiselevada em algumas regiões da China, Irão,África do Sul, Uruguai, França e Itália. Nospaíses ocidentais tem-se verificado uma redu-ção progressiva da incidência desta neoplasia(35,36,38-40).

O desenvolvimento de CPC inicia-se nalesão precursora de displasia do epitélio pavi-mentocelular, através duma sequência progres-siva de displasia de baixo grau, displasia de altograu e carcinoma (41,42). A displasia pode serdetectada endoscopicamente, recorrendo àcromoendoscopia com soluto de lugol (43). Aidentificação destas lesões pré-malignas permi-tiu criar programas de rastreio com citologiapor balão e endoscopia digestiva alta nas popu-lações de risco, com melhoria significativa doprognóstico do CPC em regiões da China comelevada prevalência deste tumor (sobrevida aos5 anos de 86% e aos 10 anos de 75%) (44).

Têm sido estudados múltiplos agentes qui-miopreventivos para o CPC, dos quais se des-tacam:

• Antioxidantes

O papel do stress oxidativo na etiopatoge-nia do CPC não está comprovado. Existemestudos que demonstram que a ingestão defruta e vegetais diminui o risco desta neopla-sia, surgindo os antioxidantes como factoresprotectores (6,23).

Num estudo realizado em Linxian, naChina, em que a população geral tem defi-ciência de selénio, verificou-se que os níveisséricos baixos de selénio estavam associadosao desenvolvimento de CPC e cancro gástricodo cárdia, estimando-se que a suplementaçãode selénio poderia conduzir a uma diminuição

do risco destes cancros (45-48). Em doentes comdisplasia do epitélio pavimentocelular do esó-fago foi avaliado, num estudo aleatorizado, opapel da suplementação com selenometionina(selénio orgânico, que é mais bem absorvido)na evolução da displasia. Apesar de não terhavido inibição da carcinogénese para todosos doentes de risco, observou-se uma diminui-ção da progressão e uma tendência para umaumento da regressão, no subgrupo de doen-tes com displasia de baixo grau. Os autoresrelacionam este possível efeito protector,comparativamente a outros estudos que nãodemonstraram benefício, com a utilização deuma forma de selénio mais biodisponível e emdose mais elevada e com uma maior eficáciadeste suplemento, se usado numa fase precoceda carcinogénese do CPC (49).

Estudos de intervenção nutricional, queincluíram diferentes misturas de vitaminas eminerais, incluindo α-tocoferol (vitamina E),β-caroteno, ácido ascórbico (vitamina C) eselénio na população geral e em doentes comdisplasia esofágica, mostraram não haver umaredução significativa da incidência nem damortalidade do CPC (50). Uma meta-análisede estudos com antioxidantes isolados, e emcombinação, não mostrou influência significa-tiva destes suplementos na incidência de can-cro esofágico (6).

Perante os riscos acima mencionados e semdemonstração inequívoca do seu benefício, ossuplementos de antioxidantes não podem serrecomendados para a prevenção de CPC.


O CPC expressa níveis elevados de COX-2, sendo a sua inibição um dos mecanismospotenciais de diminuição do risco deste cancro(51). Uma meta-análise de estudos observacio-nais mostrou uma relação inversa significativae dose-dependente entre o uso de AINEs,principalmente da aspirina, e o risco de CPC(52). No entanto, num estudo aleatorizado comcelecoxib, em doentes com displasia do epité-

lio pavimentocelular do esófago, não se verifi-cou eficácia na inibição da carcinogénese (49).

Assim, os dados actuais não permitem reco-mendar o uso de AINEs e/ou AAS para pre-venção do CPC, sendo necessário mais estudos.

• Zinco

A deficiência de zinco potencia os efeitoscarcinogéneos das nitrosaminas nos modelosde carcinogénese esofágica em ratos (53,54).Além disso, nos tumores esofágicos induzidosexperimentalmente, o zinco parece reduzir aexpressão de COX-2 (55).

Num estudo de caso-controlo que avaliouos níveis de zinco em biópsias esofágicas,observou-se que o risco de CPC era significa-tivamente mais baixo nos indivíduos comníveis de zinco elevados nas biópsias, estandoassim o déficit de zinco relacionado com odesenvolvimento de CPC (56).

O zinco parece ter potencial como agentequimioprofilático do CPC, mas mais estudossão necessários para avaliar o seu papel nestecontexto.

• Ácido fólico

Uma meta-análise de estudos epidemioló-gicos sugere uma associação entre o elevadoaporte alimentar de folato e um risco reduzidode CPC (RR 0,66; 95% CI 0,53-0,83) e ade-nocarcinoma esofágico (57).

A evidência é ainda limitada, não estandopara já aconselhada a administração de suple-mentos de ácido fólico para a prevenção destecancro.

• Cálcio

O cálcio inibe a proliferação celular e esti-mula a diferenciação das células epiteliais eso-fágicas in vitro (39).

O suplemento de cálcio (1200 g/dia) nãoreduziu as taxas de proliferação celular naslesões epiteliais esofágicas hiperplásicas e dis-plásicas (58), não parecendo ter benefício naprevenção do CPC.

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• Antitumor-B

O antitumor-B consiste numa mistura deervas chinesas, cuja composição exacta emecanismo de acção se desconhecem. Umestudo realizado em doentes de alto risco comdisplasia esofágica refere, após tratamentodurante 3-5 anos, uma redução da incidênciade CPC de 52 para 47% quando tratados comantitumor-B (39). Estes resultados requeremmais investigação para serem confirmados.

• Agentes em investigação

Estudos em animais têm revelado múltiplassubstâncias promissoras, entre as quais se des-tacam: 1) os isotiocianatos (fenetil isotiociana-to e o fenilpropil isotiocianato), presentes emcertos vegetais (couves de Bruxelas, couve-flor); o ácido elágico, que é um polifenol; asteoflavinas do chá preto e do chá verde, quesão agentes que inibem a carcinogénese induzi-da pelas nitrosaminas e pelos hidrocarbonetospolicíclicos aromáticos; 2) o dialil sulfido (com-ponente do alho), o sulforofano e o oltiprazque podem ser protectores por estimularem aenzima glutationa S-transferase; 3) alimentoscompletos como os morangos e as amoras pre-tas (Rubus occidentalis) têm demonstrado efei-tos protectores quer na iniciação quer na pro-gressão da carcinogénese (39).

No CPC, a quimioprofilaxia em áreas deelevada incidência assume um papel essen-cial. Dos vários agentes avaliados nenhumpode ainda ser recomendado, sendo necessá-rios mais estudos para desenvolver uma estra-tégia de quimioprofilaxia eficaz, aplicável àprática clínica.

2.2 – Quimioprofilaxia do Adenocarci-noma Esofágico

A incidência do adenocarcinoma (ADC)do esófago tem aumentado muito nos paísesocidentais nos últimos 20 anos, com um cres-cimento anual maior que qualquer outro can-cro (59). A sua incidência, estimada no ano

2000, nos homens caucasianos na Europa,Estados Unidos da América e Austrália foi de0,89 a 8,74 / 100000 habitantes (60).

A maioria dos adenocarcinomas do esófa-go surgem no contexto de esófago de Barrett(EB) com metaplasia do tipo intestinal, que éa lesão precursora conhecida desta neoplasia(61). Existe uma forte associação entre a pre-sença e a gravidade da doença de refluxo gas-troesofágico (DRGE) e o desenvolvimento deEB. Como aproximadamente 20 % da popula-ção tem sintomas de DRGE e 10-15% dosdoentes com DRGE apresentam EB, pode-seextrapolar que 1-2% da população ocidentaltem EB, não estando a maioria dos casos diag-nosticada (62). O risco de ADC esofágico noEB é de aproximadamente 0,5 % ao ano (61, 63).

A sequência de eventos da carcinogénesepassa pela DRGE, com refluxo de ácido gás-trico, ácidos biliares e enzimas digestivas, quecausam inflamação com produção de media-dores inflamatórios, nomeadamente os meta-bolitos do ácido araquidónico, e stress oxidati-vo. Há, consequentemente, a indução dealterações celulares genéticas e epigenéticas,que originam metaplasia colunar epitelial, dis-plasia epitelial e finalmente ADC esofágico(60,64). Actualmente, o marcador de potencialmaligno mais importante é a displasia de altograu que confere um risco de desenvolvimen-to de ADC esofágico de 40-50% (65). Contu-do, menos de 5% dos doentes com EB progri-dem para ADC esofágico (59), não sendo aindapossível estratificar correctamente este riscode modo a adoptar estratégias de vigilância eprevenção mais adequadas.

Dos agentes de quimioprofilaxia avaliadosnos doentes de risco, ou seja, os que apresen-tam EB, há a referir:


A expressão do gene COX-2 está aumen-tada no epitélio pavimentoso do esófago distalnos doentes com DRGE (66) e no EB (67),estando associada ao desenvolvimento do EB

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e à sua progressão para ADC (68). A inibiçãoda COX-2 tem efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos nas células de ADC esofágicoassociado a EB e nas células epitelias displási-cas e não displásicas do EB (69).

Uma meta-análise de estudos epidemioló-gicos evidenciou que a medicação comAINEs e particularmente com AAS – quedemonstrou aproximadamente o dobro da efi-cácia – reduz a incidência de ADC esofágicoem 43%, com um efeito dose-dependente emque administrações mais frequentes conferi-ram uma maior protecção em relação à suatoma intermitente (redução de 45% e de25%, respectivamente) (68). No entanto, estesresultados têm que ser cuidadosamente inter-pretados, pois há variáveis que podem alteraro seu significado. Por exemplo, o uso deAINEs pode estar associado a outros compor-tamentos protectores como hábitos alimenta-res e de vida saudáveis que alterem, por si, orisco. Além disso, os doentes com sintomasdigestivos altos, nomeadamente de DRGE,que em princípio têm maior risco de ADCesofágico, não são habitualmente medicadoscom AINEs (59).

São necessários estudos clínicos prospecti-vos antes de se recomendar o uso de AINEsna quimioprofilaxia do ADC esofágico nosdoentes com EB. O AAS é barato, apresentauma boa relação custo/benefício (65) e tambémtem efeitos protectores na doença cardiovas-cular, podendo vir a ser usado se mostrar queos seus efeitos benéficos compensam o riscode complicações.

• Inibidores da bomba de protões

A exposição ao ácido gástrico pode teruma função importante na carcinogénese.Verificou-se, em estudos in vitro, com biopsiasesofágicas de doentes com EB, que a exposi-ção a pulsos intermitentes de ácido, como étípico na DRGE, aumenta a expressão deCOX-2 e activa as vias da proteína quinaseactivada por mitogénio (MAPK), estimulan-do a proliferação celular e diminuindo a apop-

tose (64,70). Além disso, o contacto do ácidocom a mucosa esofágica, principalmente seassociado a ácidos biliares e enzimas digesti-vas, pode provocar lesões da mucosa eaumento da sua permeabilidade com penetra-ção de carcinogéneos na barreira mucosa (64).Todavia, o papel da inibição do ácido gástricoé controverso.

Embora alguns estudos mostrem que a ini-bição ácida controla os sintomas, melhora aslesões de esofagite e previne as complicaçõesda DRGE, induz o encurtamento do EB e aregeneração de ilhéus de epitélio pavimentosoesofágico no EB (71,72), não há evidência que aterapêutica isolada com IBPs ou com cirurgiaanti-refluxo leve à regressão completa e con-sistente do EB e à eliminação do risco deADC esofágico (59,73). Pode contribuir paraesta discrepância o facto de a mucosa do EBser relativamente insensível ao ácido e asdoses standard dos IBPs, habitualmente sufi-cientes para tratar os sintomas de DRGE, nãoo serem para suprimir completamente o reflu-xo ácido. Demonstrou-se em estudos compHmetria esofágica que, mesmo nos doentescom melhoria clínica, menos de 50% atingiamnormalização do pH esofágico, sendo necessá-ria, para tal, uma dose mais alta, geralmentedupla, de IBPs (59,65). Nos doentes com norma-lização da exposição ácida intraesofágica veri-fica-se um aumento da diferenciação celular,uma diminuição da proliferação celular e umadiminuição da expressão de COX-2 no EB, oque não acontece nos doentes que, emboraassintomáticos sob terapêutica com IBPs,mantêm refluxo ácido patológico (62,65). Ape-sar de existirem vários estudos e uma meta-análise recente que demonstram que a cirur-gia anti-refluxo não modifica o risco de ADCesofágico (74,75), verificou-se uma normalizaçãoda expressão do gene COX-2 na mucosa pavi-mentosa dos doentes com DRGE submetidosa cirurgia anti-refluxo, o que pode traduzir umimpacto desta terapêutica nos factores de car-cinogénese (66). Observa-se também que nosdoentes submetidos a terapêuticas ablativasdo EB, a associação de terapêutica com IBPs

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em alta dose parece promover a reepitelizaçãopavimentosa e a regressão parcial do EB.Outro aspecto a ter em conta é que a regres-são do EB pode não ser fundamental na pre-venção do cancro, mas talvez o seja para evi-tar a sua transformação displásica. Ainda nãohá evidência conclusiva de que a normaliza-ção do pH esofágico previna a displasia, masum estudo observacional demonstrou que osIBPs reduzem significativamente o risco dedisplasia no EB (76).

Por outro lado, epidemiologicamente, écoincidente a introdução do uso generalizadode IBPs e dos antagonistas dos receptores dahistamina-2 para supressão ácida, com umaumento franco da incidência de ADC esofá-gico (65). Num estudo em animais com refluxogastroduodenal, verificou-se que o risco decancro aumentava com a medicação comIBPs. Uma hipótese explicativa para estesachados é que o epitélio do EB é sensível aoestímulo proliferativo da gastrina, o que pode-ria promover a carcinogénese. Porém, os IBPsaumentam apenas ligeiramente os níveis degastrina (65). Além disso, esta eventual respostaproliferativa, não corresponde obrigatoriamen-te a um aumento do risco neoplásico. Estudosepidemiológicos, em doentes tratados com ini-bição ácida, não encontraram qualqueraumento na incidência de doenças graves nosdoentes tratados com IBPs, e um maior riscode ADC esofágico apenas se observou nosdoentes com patologia esofágica de base e nãonos doentes tratados por outras causas, o queleva a admitir que o eventual risco acrescidoesteja relacionado com a doença esofágica emsi e não com a terapêutica (77,78).

Assim, não existem dados que comprovemque a inibição ácida com IBPs aumente orisco de ADC esofágico, sendo necessáriosestudos clínicos prospectivos para avaliarem oseu valor profilático. Como são fármacos rela-tivamente seguros, normalmente utilizadospara o controlo sintomático destes doentes, oseu uso é advogado por alguns autores. Con-tudo, a maioria defende a administração dedoses que eliminem os sintomas e os sinais

endoscópicos de DRGE, não tendo porenquanto como objectivo a normalização dopH esofágico.

• Antioxidantes

A lesão oxidativa é um mecanismo pato-génico na DRGE e no EB (64).

Alguns estudos observaram uma relaçãoinversa entre a toma de antioxidantes e orisco de ADC esofágico: a vitamina E inibia aadenocarcinogénese esofágica e o β-carotenoprevenia a progressão do EB (64). Todavia, umameta-análise recente não mostrou influênciasignificativa dos antioxidantes na incidênciado cancro esofágico (6).

Perante os riscos previamente referidos esem evidência de benefício, os suplementosde antioxidantes não estão recomendados naprevenção do ADC esofágico.

• Ferro

Estudos em modelos animais mostraramque os suplementos de ferro promoviam odesenvolvimento de ADC esofágico, porpotenciarem as lesões do stress oxidativo indu-zidas pela DRGE. Assim, estes autores conside-ram que uma das recomendações de prevençãodo ADC esofágico é uma dieta com baixo teorde ferro, ou seja, pobre em carnes vermelhas eem alimentos enriquecidos com ferro (64). Noentanto, são indispensáveis estudos para con-firmar estes resultados no homem.

• Inibição da Ornitina descarboxilase(ODC)

A ornitina descarboxilase (ODC) é umaenzima essencial para a síntese de poliaminase, consequentemente, para a progressão dascélulas no ciclo celular. A sua expressão estáaumentada no EB com metaplasia intestinal eé maior conforme as alterações displásicas sedesenvolvem no epitélio metaplásico (79).Estudos in vitro com inibidores da ODC,nomeadamente a α-difluorometilornitina e a

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troglitazona, mostraram uma inibição do cres-cimento celular no EB e no ADC esofágico,respectivamente. Não está ainda demonstra-do que a inibição da ODC diminua o risco deADC esofágico no EB, mas os resultados obti-dos são promissores (79), sendo necessáriosmais estudos nesta área.

Presentemente, as estratégias para reduzira transformação neoplásica no EB são a vigi-lância endoscópica, as técnicas ablativas e aressecção cirúrgica, que são invasivas e têmrisco de complicações importantes. Compara-tivamente a estas, a quimioprofilaxia do ADCdo esófago, nomeadamente com AINEs e/ouIBPs, é uma abordagem potencialmente efi-caz, que pode ser aplicada na comunidadesem necessidade de referência a centrosendoscópicos diferenciados, com poucos efei-tos secundários e com melhor relaçãocusto/benefício. O papel do AAS associado aum IBP – que além do eventual efeito protec-tor reduz também os efeitos adversos gastroin-testinais do AAS – na prevenção do ADCesofágico nos doentes com EB, está actual-mente a ser avaliado num estudo aleatorizadoprospectivo (“AspECT trial”), cujos resultadosse aguardam. A quimioprofilaxia é, portanto,uma opção plausível no ADC esofágico, prin-cipalmente nos doentes de risco com EB, querequer comprovação do seu benefício.

3 – QUIMIOPROFILAXIA DO CAN-CRO GÁSTRICO

A neoplasia maligna mais frequente do estô-mago é o adenocarcinoma gástrico (ADC gástri-co). Este é responsável por 90% destes cancros(80), sendo o linfoma, os tumores do estroma e asneoplasias neuroendócrinas mais raras. Existemdados referentes a potencial quimioprofilaxianos ADC gástricos e nos linfomas.

3.1 – Adenocarcinoma gástrico

O ADC gástrico é o 4º cancro mais fre-quente a nível mundial, sendo Portugal o país

da Europa com maior taxa de incidência (81,82).Em todo o mundo, é a 2.ª causa mais comumde mortes relacionadas com cancro (83). Amaioria dos doentes têm estádios avançadosde doença à data do diagnóstico, com sobrevi-da aos 5 anos de 20% (84).

De acordo com a sua localização, osADCs gástricos classificam-se em: proximais(cárdicos) e distais (não cárdicos). Estes doissubtipos têm características epidemiológicasdistintas. No que respeita à incidência, apesarde uma diminuição global desta neoplasia, oscarcinomas proximais têm aumentado nosúltimos anos, enquanto os distais têm dimi-nuído (85,86). Os seus factores de risco para car-cinogénese também não são os mesmos, o queimplica o uso de agentes quimioprofiláticosdistintos.

Histologicamente, o ADC gástrico divide-se em tipo intestinal e difuso, que apresentammecanismos fisiopatológicos e comportamen-tos diferentes. O de tipo intestinal é frequen-temente precedido de lesões pré-neoplásicas,como a metaplasia intestinal, é mais comumno estômago distal e mais prevalente em áreasde grande incidência. O de tipo difuso nãoestá associado a lesões pré-neoplásicas defini-das, tem a mesma frequência em todo omundo e tem pior prognóstico do que o detipo intestinal (87).

3.1.1 – Quimioprofilaxia dos Adenocar-cinomas gástricos proximais

Os ADCs gástricos cárdicos têm factoresde risco semelhantes aos ADCs esofágicos,apresentando também como elemento impor-tante na carcinogénese a DRGE (88). Assim, aquimioprofilaxia nestes cancros é idêntica à jádiscutida para o ADC esofágico.

3.1.2 – Quimioprofilaxia dos Adenocar-cinomas gástricos distais

Os ADC gástricos distais apresentam,como sequência de carcinogénese, a progres-são entre gastrite crónica atrófica, metaplasia

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intestinal, displasia e, finalmente, adenocarci-noma (89).

A gastrite atrófica resulta na atrofia pro-gressiva do epitélio glandular com perda decélulas parietais, o que provoca hipocloridriae hipergastrinémia secundária. A consequentediminuição do pH gástrico permite a coloni-zação do estômago por bactérias com capaci-dade para converter os nitritos da dieta emcompostos nitrosos, com potencial mutagéni-co. A hipergastrinémia induz proliferaçãocelular. Além disso, a inflamação crónica pro-voca lesão das células epiteliais e geração deradicais livres. De referir ainda que a secreçãode ácido ascórbico, que pode funcionar comoum factor protector em relação aos nitratos eaos radicais livres, está diminuída na gastriteatrófica (90). Todos estes mecanismos podempromover a carcinogénese epitelial. Os indiví-duos que têm gastrite crónica atrófica apre-sentam um risco 5,7 vezes maior de desenvol-ver ADC gástrico (91), observando-se quepopulações com alta prevalência de gastritecrónica atrófica têm também alta prevalênciade ADC gástrico (92). Os doentes com atrofiagrave e metaplasia intestinal têm um riscorelativo de desenvolver ADC gástrico de 4,9 e6,4, respectivamente (93).

A gastrite atrófica pode por isso ser consi-derada uma condição pré-neoplásica. A suacausa mais comum é a infecção pelo Helico-bacter pylori (Hp), que foi classificado pelaOrganização Mundial de Saúde como um car-cinogénio definitivo ou do grupo 1 (94). Umestudo prospectivo japonês que avaliou a rela-ção entre a infecção por Hp e o risco de can-cro gástrico, com seguimento médio de 7,8anos, observou que 2,9 % dos doentes cominfecção a Hp desenvolveram ADC gástrico,enquanto que nenhum dos doentes sem infec-ção por Hp desenvolveu cancro (93). Duasmeta-análises, de estudos de coorte e de caso-controlo, encontraram um risco 2 vezes maiorde desenvolvimento de adenocarcinomas nãocárdicos, quer do tipo difuso quer intestinal,nos doentes infectados com Hp (94,95). A infec-ção por Hp foi encontrada em 70% dos doen-

tes com ADC gástrico distal, não parecendoter um papel relevante no ADC gástrico pro-ximal (96). A maior duração da infecção porHp, especialmente quando adquirida nainfância e prolongada para toda a vida, se nãotratada, tem um risco acrescido (97).

No entanto, a infecção a Hp isoladamentenão explica a carcinogénese gástrica. Apesarda prevalência da infecção a Hp em todo omundo ser semelhante e rondar os 50%, aincidência de cancro gástrico tem variaçõesregionais significativas. Além disso, a infecçãoa Hp tem consequências clínicas diferentes,observando-se que menos de 1% dos doentesinfectados desenvolve cancro (98). Assim,outros factores estão provavelmente envolvi-dos, sendo o potencial carcinogénico do Hpdeterminado pelo seu genótipo, pelos polimor-fismos genéticos do hospedeiro e pelos factoresambientais associados. Um estudo que esti-mou o risco de ADC gástrico em doentes pre-viamente hospitalizados por úlcera péptica,mostrou que a incidência de ADC gástricoestava aumentada nos doentes com úlcera gás-trica (ratio de incidência estandardizado de1,8), mas era inferior à esperada no grupo dedoentes com úlcera duodenal (ratio de inci-dência estandardizado de 0,6), não havendoexplicação para este efeito protector (99). Noque respeita às várias estirpes de Hp, umameta-análise de estudos controlo concluiuque, na infecção a Hp, a presença da citotoxi-na associada ao gene A (CagA) era um factorde risco independente para ADC gástrico nãocárdico (OR 1,64; 95% CI 1,21-2,24) (100).

Um melhor entendimento da etiopatoge-nia do ADC gástrico, pode vir a contribuirpara uma prevenção mais eficaz. Da quimio-profilaxia avaliada, há a salientar:

• Erradicação do Helicobacter pylori

O papel da erradicação do Hp na preven-ção do ADC gástrico é controverso.

O efeito benéfico da erradicação do Hpnas lesões pré-neoplásicas é reduzido e não sesabe ainda se a reversão destas lesões corres-

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ponde obrigatoriamente a uma diminuição dorisco de ADC gástrico. Numa revisão de estu-dos sobre a relação da erradicação do Hp coma gastrite atrófica e a metaplasia intestinal,concluiu-se que a maioria dos estudos indica-vam um resultado favorável da erradicação doHp na evolução destas alterações, com menorprogressão da atrofia e da metaplasia intesti-nal. Porém, a regressão da atrofia observou-seapenas em 11 dos 25 estudos analisados e,relativamente à metaplasia intestinal, apenas5 mostraram melhoria significativa (101). Umestudo prospectivo com um seguimento de 12anos, mostrou que os doentes tratados comerradicação do Hp apresentavam 14,8% demais regressão e 13,7% de menos progressãode lesões pré-neoplásicas comparativamenteaos indivíduos não tratados (102). Estes acha-dos devem-se, provavelmente, ao facto de asconsequências da erradicação do Hp na evo-lução destas lesões dependerem da alteraçãomolecular subjacente. Caso existam altera-ções epigenéticas sem alteração da sequênciade ADN, há potencial para reversão, se o Hp,que é o agente indutor, for tratado. Contudo,se houver uma alteração genética com altera-ção da sequência de ADN, esta lesão não éprovavelmente reversível (103), parecendo atin-gir-se um ponto de não retorno.

Embora haja autores que defendem que adiminuição de incidência de ADC gástricodistal, verificada nos últimos anos está prova-velmente relacionada com o tratamento dainfecção por Hp, o efeito desta terapêutica nodesenvolvimento de ADC gástrico não estáainda determinado, havendo poucos estudos ecom resultados controversos. Estudos emcurso no Japão têm observado que, nos doen-tes com ADC gástricos precoces excisadosendoscopicamente, a erradicação do Hp dimi-nui a recorrência de lesões. Por outro lado,um estudo prospectivo aleatorizado mostrouque a incidência de ADC gástrico era igualnos doentes tratados e nos que receberam pla-cebo. No entanto, na análise do subgrupo dedoentes que não tinha lesões pré-malignasverificou-se que nenhum doente desenvolveu

ADC gástrico após erradicação do Hp (0/483doentes vs. 6/503 nos doentes não tratados)(104). Estes resultados sugerem que a erradica-ção precoce do Hp pode ter eficácia na pre-venção de ADC gástrico, quando efectuadanos doentes sem gastrite atrófica ou metapla-sia intestinal, sugerindo que, após o apareci-mento destas alterações, já não é possívelinfluenciar o risco de ADC gástrico. Em ter-mos práticos, isto implicaria o rastreio e tera-pêutica da população geral, o que levantaproblemas de custo, aparecimento de resistên-cia antibiótica e de efeitos adversos dada aelevada prevalência desta infecção. Foram jáefectuadas análises de custo/benefício quedemonstraram que a estratégia de pesquisar etratar todos os indivíduos apenas era eficaz sea terapêutica diminuísse o grau de risco paraum valor idêntico ao da população geral, nãoinfectada (105).

Mais estudos são requeridos para clarificaro papel da erradicação do Hp na prevençãodo ADC gástrico. Neste contexto, actualmen-te, a evidência sugere reservar a pesquisa etratamento da infecção a Hp nos familiares de1º grau de doentes com cancro gástrico e nosdoentes submetidos a gastrectomia parcial oumucosectomia por cancro gástrico (106,107).Uma abordagem mais alargada deve ser reser-vada para as populações de alto risco (106). Nofuturo, uma genotipagem combinada da bac-téria e do hospedeiro pode vir a ter um papelimportante na identificação dos indivíduosque têm maior risco e que, portanto, devemser submetidos a terapêutica de erradicaçãodo Hp.


A expressão de COX-2 no epitélio gástricoestá aumentada na infecção por Hp, na meta-plasia, na displasia e no cancro gástrico (90,108).Por isso, a carcinogénese gástrica induzidapelo Hp pode estar associada a esta expressãoelevada de COX-2, sendo possível que osAINEs inibam a proliferação do Hp e rever-

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tam os seus efeitos carcinogéneos, reduzindoo risco de ADC gástrico.

Uma meta-análise de estudos epidemiológi-cos demonstrou uma correlação entre a tomade AINEs e a redução do risco de ADC gástri-co não cárdico (OR = 0,72; 95% CI 0,58 to0,89) igual para os AINEs e o AAS, mas maissignificativa se a toma de AINEs fosse regular(OR = 0,57; 95% CI 0,44 to 0,74) (109).

Embora estes resultados sejam prometedo-res, mais estudos clínicos são necessários antesde se poder recomendar o uso de AINEs/AASna profilaxia do ADC gástrico.

• Antioxidantes

Os estudos que avaliam o papel dos anti-oxidantes na prevenção do ADC gástrico têmsido inconsistentes.

Numa população rural da China com defi-ciências de micronutrientes antioxidantes, asuplementação com uma combinação de β--caroteno, selénio e zinco diminuiu a incidên-cia de cancro gástrico não cárdico (46). Umestudo prospectivo denotou um aumento sig-nificativo da regressão de lesões pré-malignasgástricas nos doentes que efectuaram suple-mentos diários de antioxidantes (ácido ascór-bico e β-caroteno) semelhante ao observadocom a terapêutica de erradicação de Hp, nãohavendo todavia um efeito aditivo das duasintervenções, quando conjugadas (110).

Uma meta-análise recente não mostrouinfluência significativa dos antioxidantes naincidência de cancro gástrico (6).

De acordo com os dados disponíveis eperante os riscos já apontados, não está reco-mendada a quimioprofilaxia com antioxidan-tes no ADC gástrico.

• Chá verde

O chá verde apresenta polifenois que têmpropriedades antioxidantes, induzem a apop-tose e inibem a proliferação celular. Em estu-dos animais parecia haver uma relação inver-sa entre o consumo de chá verde e o risco de

ADC gástrico. No entanto, um estudo emhumanos não confirmou esta associação, peloque este agente não pode ser recomendado naprofilaxia do ADC gástrico (111).

• Agentes em investigação

Alguns alvos moleculares envolvidos nacarcinogénese gástrica estão a ser investiga-dos, nomeadamente o factor de crescimentoendotelial vascular (VEGF) que está aumen-tado nas células gástricas nos indivíduosinfectados por Hp e nos ADC gástricos, pro-movendo a angiogénese (112).

A planta Hibiscus sabdariffa linne (Malva-ceae) parece ter um efeito quimioprofiláticodevido à sua capacidade de induzir a apoptosedas células do carcinoma gástrico humano (112).

3.2 – Quimioprofilaxia do Linfoma Gás-trico

O linfoma gástrico representa 3% das neo-plasias gástricas e 10 % de todos os linfomas,sendo o estômago a localização extranodalmais frequente desta neoplasia (113).

O estômago normal não contém tecidolinfóide significativo. Porém, a gastrite induzi-da pela infecção a Hp leva à agregação de lin-fócitos CD4+ e de células B na lâmina pró-pria gástrica, com activação das células T,proliferação de células B e formação de folícu-los linfóides. Numa pequena percentagem dedoentes ocorre malignização deste tecido lin-fóide associado à mucosa gástrica (MALT),resultando num linfoma que habitualmentetem um comportamento indolente e que seclassifica como linfoma de células B, extrano-dal, da zona marginal de tipo MALT, frequen-temente denominado como Linfoma MALT.Múltiplos estudos já demonstraram a associa-ção entre a infecção a Hp e o desenvolvimen-to de linfoma MALT gástrico. A evidênciamais dramática, que apoia o papel patogénicodo Hp, é a taxa de remissão destes linfomas,quando em fase precoce, após terapêutica deerradicação do Hp (114).

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Os doentes submetidos a transplante deorgãos, pela imunossupressão associada, têmum risco acrescido de desenvolvimento devárias neoplasias, nomeadamente de linfomas.Foram reportados quatro casos clínicos deLinfoma MALT em doentes com transplantehepático, o que poderá corresponder a umaincidência aumentada de Linfoma MALTnestes doentes (115). Os autores deste trabalhodefendem que a confirmar-se este risco, o ras-treio e a terapêutica da infecção por Hppodem estar indicados nos doentes transplan-tados.

4 – QUIMIOPROFILAXIA DO CAN-CRO DO INTESTINO DELGADO

Os cancros do intestino delgado são muitoraros, não havendo estudos conclusivos nestaárea, de acordo com a bibliografia consultada.

De referir que na polipose adenomatosafamiliar (PAF), os AINEs foram avaliados,mas não mostraram eficácia na regressão dospólipos adenomatosos do intestino delgado.Apesar de, em modelos murinos de PAF, osulindac diminuir o número e o tamanho dosadenomas do intestino delgado (116), nos estu-dos com humanos apenas se observou umadiminuição da proliferação da mucosa duode-nal, com uma tendência não significativa paraa regressão dos adenomas duodenais (117).

5 – QUIMIOPROFILAXIA DO CAN-CRO COLORRECTAL

O carcinoma do cólon e recto (CCR) é aprincipal causa de mortalidade por cancro emPortugal (118). Estima-se que seja responsávelpor cerca de 1 milhão de novos casos por anoa nível mundial (119), assumindo-se como aneoplasia maligna com maior incidência naEuropa (120,121).

Na maioria dos casos, o CCR desenvolve-se a partir de uma lesão precursora que malig-niza através da sequência adenoma-carcino-ma. Apesar dos seus reconhecidos benefícios,o rastreio do CCR não se encontra adequada-

mente implementado pelo que métodos alter-nativos de prevenção têm sido alvo de cres-cente investigação. O cólon representa oórgão alvo ideal para o estudo e aplicaçãodeste tipo de medidas preventivas: a sequên-cia de alterações genéticas necessária à carci-nogénese está estabelecida e continua a serelucidada, a janela de intervenção é prolonga-da, a avaliação directa e a amostragem damucosa colorrectal é facilmente acessível e,por último, os grupos de risco sobre os quaisintervir estão identificados (22).

Estudos de intervenção primária sobre aquimioprevenção tendo a incidência ou amortalidade por cancro como objectivos, sãopouco exequíveis, devido ao longo tempo deseguimento, aos custos associados à sua reali-zação, e à grande dimensão da amostra neces-sária para avaliar indivíduos de risco intermé-dio. Assim, a maioria dos estudos sobre aquimioprevenção de CCR utilizaram os ade-nomas como marcador de risco para CCR (33).

Abordaremos de seguida os agentes ava-liados na quimioprofilaxia do CCR.

• Anti-inflamatórios não esteróides(AINEs) e Ácido acetilsalicílico (AAS)

Existe um número apreciável de estudosexperimentais e observacionais que sugeremque os AINEs e o AAS possuem propriedadesquimiopreventivas no desenvolvimento deadenomas e carcinomas colorrectais. (33). Trêsmeta-análises recentes avaliaram a utilizaçãodos AINEs, inibidores da COX2 (coxibes) eAAS na prevenção do CCR (24, 122, 123).

No que respeita ao AAS, os resultados dosdiferentes estudos quanto à incidência e mor-talidade de CCR apresentam alguma falta deconsistência. Estudos observacionais (124)

apoiam um efeito positivo, enquanto estudosaleatorizados, controlados, não mostram bene-fício na utilização de baixas doses de AAS(100 e 350 mg de AAS, em dias alternados,durante 10 e 14 anos) (24,123,125,126). A utilizaçãoregular do AAS parece diminuir a incidênciade adenomas colorrectais, com redução do

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risco relativo (RR) na ordem dos 13 a 28% emindivíduos de risco mediano (mais elevada emindivíduos com história de adenoma), e a inci-dência de CCR com uma redução do RR de22% (nos estudos de coorte, não observadanos RCT referidos) (24). Um estudo de coortesugeriu que, para a quimioprofilaxia do CCR,parece ser necessária a utilização prolongada(> 10 anos) de doses de AAS superiores àsutilizadas na prevenção cardiovascular (> 14comprimidos de 325mg AAS/semana) (124).

Não existe qualquer RCT que tenha estu-dado a influência dos AINEs na mortalidade eincidência de CCR. Um estudo de coorteavaliou a incidência de CCR em indivíduossob terapêutica com AINEs (em doses tera-pêuticas) há mais de 12 meses, tendo mostra-do uma redução da incidência de CCR, comRR de 0.59 (127). Com base em estudos obser-vacionais, os AINEs são responsáveis por umaredução do RR de 30 a 40% na incidência deCCR (122,124). Uma análise de 3 RCT sobrecoxibes (celecoxibe e rofecoxibe), onde foramincluídos indivíduos com antecedentes deadenomas, mostrou uma redução estatistica-mente significativa da incidência de adeno-mas colorrectais e de adenomas avançados(RR de 0.72 e 0.56, respectivamente) duranteum seguimento de 3 anos.

Na sequência de dois estudos, um em queo celecoxibe se associou a uma redução de28% dos pólipos rectais (128), e outro em que orofecoxibe levou a uma diminuição de 10%(129), em doentes com PAF, a “Federal DrugAdministration – FDA” aprovou o celecoxibepara a quimioprevenção em doentes comfenótipo PAF. Também o sulindac mostrouefeitos nesta população, sendo responsávelpor uma regressão incompleta dos pólipos(redução de 44% e 35 % no seu número e diâ-metro, respectivamente) (130).

Perante o exposto, a quimioprevençãocom AAS e AINEs reduz o risco de adenomasrecorrentes em doentes com história de ade-nomas ou CCR, sendo necessário tratar 10doentes para evitar uma polipectomia (33).Contudo, como estes doentes são incluídos

em programas de vigilância endoscópica, édiscutível se a quimioprevenção primáriadeve ser utilizada. Essa opção iria acarretarum custo e um risco acrescidos, não eliminan-do a necessidade de vigilância endoscópica.

Foi estimado que seria necessário tratarcom AAS 1250 indivíduos sem história deneoplasia colorrectal, durante mais de 10 a 20anos, de modo a evitar 1 morte por CCR (27).Assim, os riscos significativos da utilizaçãoprolongada de AINEs e AAS e os custos ebenefícios inerentes, devem ser consideradose avaliados numa relação de risco benefícioque poderá não ser positiva.

Com base nos dados referidos anterior-mente (24,122), a “United States Preventive Ser-vices Task Force” não recomenda a utilizaçãopor rotina de AAS e AINEs para a prevençãoprimária de CCR (26).

• Ácido fólico

Estudos em animais e humanos demons-traram que o ácido fólico inibe a carcinogéne-se em diversos tecidos, incluindo o cólon (32).

Polimorfismos dos genes envolvidos nometabolismo do ácido fólico influenciam orisco de CCR. A mutação C677T no gene dametiltetrahidrofolatoredutase determina umaredução da sua actividade. Indivíduos do sexomasculino, homozigóticos para este alelo,apresentam metade do risco de cancro color-rectal, quando comparados com heterozigóti-cos ou homozigóticos sem a mutação (131).

Diversos estudos mostraram uma reduçãodo risco de CCR e adenomas através dasuplementação dietética de ácido fólico. Atoma regular de suplementos multivitamíni-cos, contendo ácido fólico, durante pelomenos 15 anos, provocou uma redução nodesenvolvimento de cancro do cólon, comRR de 0.25 (132). Um estudo prospectivo, emque mais de 14000 indivíduos foram observa-dos durante 20 anos, verificou uma reduçãodo risco de CCR de 60% naqueles com aporteelevado de ácido fólico versus um baixo apor-te, com um incremento significativo dose

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dependente (133). No “Nurses Health Study”as mulheres, com consumo diário de ácidofólico superior a 400 mg, apresentaram umrisco relativo, ajustado para a idade, de can-cro do cólon de 0,48 e 0.81 conforme tives-sem ou não história familiar de cancro docólon, quando comparadas com mulherescom aporte diário de ácido fólico menor que200 mg (134). Assim, em indivíduos com ante-cedentes de cancro do cólon em familiares deprimeiro grau, a toma regular de suplementosvitamínicos durante mais de 5 anos, podereduzir o risco de cancro do cólon em quase50% (134).

Os doentes com doença inflamatória dointestino (DII) podem apresentar níveis bai-xos de folato quer devido à absorção intesti-nal reduzida por inibição competitiva pela sul-fasalazina, quer pela perda de folato durante adoença activa. Diversos estudos mostram queindivíduos com colite ulcerosa (CU), queconsomem ácido fólico, têm um menor riscode CCR (135). Apesar da ausência de evidênciaclínica comprovada, com base na sua plausibi-lidade biológica e segurança, muitos peritosrecomendam a suplementação com ácido fóli-co em doentes com CU de longa duração.

Aguarda-se a publicação do “Folate PolypPrevention Trial”, um estudo prospectivo quecomparou a suplementação de 1 mg diário deácido fólico com placebo na prevenção secun-dária de adenomas colorrectais, cujos resulta-dos podem ajudar a clarificar o papel do folatona quimioprevenção do CCR.

• Cálcio

Dietas ricas em gordura animal e em car-nes vermelhas estão associadas a um riscoaumentado de desenvolvimento de adenomase CCR, possivelmente relacionado com oaumento das concentrações cólicas de ácidosbiliares secundários. Este incremento podeestimular a proliferação celular da mucosacólica e induzir a carcinogénese (33). O meca-nismo proposto, através do qual o cálcio ali-mentar se assume como agente quimioprotec-

tor do desenvolvimento de CCR, é a sua liga-ção aos ácidos gordos e sais biliares com con-sequente precipitação e inibição da citotoxici-dade luminal (33,131). Por outro lado, o cálcioextracelular pode também ter efeitos preven-tivos através do aumento da concentraçãointracelular de cálcio (devido à activação dereceptores específicos), que pode determinarum efeito antiproliferativo e promotor da dife-renciação celular (135).

Dois estudos prospectivos de coorte(“Nurses Health Study”, n= 87998 mulheres;“Health Professionals Follow-up Study”, n=47334 homens) avaliaram a relação entre orisco de CCR e o aporte de cálcio. Quando secompararam os indivíduos com aporte diáriode cálcio superior a 1250 mg com aquelescom aporte diário inferior a 500 mg consta-tou-se que um aporte mais elevado de cálcioestava associado a uma redução significativano risco de CCR distais (RR 0.65) (136). Umameta-análise recente, de 2 RCT (n= 1346),nos quais uma dose diária de 1200 mg ou2000 mg foi comparada com placebo para aprevenção secundária de adenomas colorrec-tais, revelou uma redução no desenvolvimen-to de adenomas recorrentes (OR de 0.74)(137). Uma outra meta-análise que incluiu maisoutro RCT mostrou um RR de 0,8 para odesenvolvimento de adenomas recorrentescom um número necessário para tratar(NNT) de 14 (138). Apesar de todos estesdados, o real benefício da suplementação decálcio na redução de CCR não é claro. UmRCT, em dupla ocultação, publicado recente-mente, comparou a suplementação diária de1000 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D3com placebo durante 7 anos, não se tendoobservado diferenças significativas na inci-dência de CCR entre os dois grupos(139).

Apesar dos dados expostos sugerirem quea suplementação de cálcio poderá contribuirpara a quimioprevenção de pólipos adenoma-tosos, não existem evidências suficientes paraapoiar a recomendação para a sua utilizaçãogeneralizada na quimioprevenção primária ousecundária do CCR. No entanto, o “American

135


College of Gastroenterology”, nas recomenda-ções de abordagem dos pólipos colorrectais,sugere que a suplementação diária com 3 g decarbonato de cálcio pode ser eficaz para a pre-venção de adenomas colorrectais (140).

• Ácido Ursodesoxicólico

O ácido ursodesoxicólico (AUDC) é umácido biliar sintético cuja acção na quimiopre-venção do CCR pode ter vários mecanismos.Uma hipótese é que o AUDC leva a uma redu-ção da concentração luminal cólica do ácidodesoxicólico e, consequentemente, a umadiminuição da estimulação proliferativa damucosa colorrectal (33). Um RCT que avaliou autilização de AUDC em doentes com coliteulcerosa e colangite esclerosante primária mos-trou um RR de 0.26 para o desenvolvimentode displasia ou CCR nos doentes tratados (141).Um outro estudo observacional realizado emdoentes com cirrose biliar primária sob tera-pêutica com AUDC, integrados num programade vigilância colonoscópica, demonstrou umaredução estatisticamente significativa no riscode recorrência de adenomas (142). Um RCTprospectivo, em dupla ocultação, de fase 3,comparou a utilização de 8-10 mg/kg/dia deAUDC com placebo durante 3 anos, tendo-seconstatado uma redução, não significativa(12%), do aparecimento de novos adenomas euma diminuição, estatisticamente significativade 39%, na recorrência de adenomas com dis-plasia de alto grau (143). Estes dados sugeremque o AUDC pode actuar num estádio maisavançado da carcinogénese do CCR (nodesenvolvimento de displasia de alto grau) doque o cálcio ou os AINEs (143). São, no entanto,necessários mais estudos para clarificar o papeldo AUDC na quimioprevenção do CCR.

• Fibras

As fibras alimentares são constituídaspelos componentes das plantas resistentes àdigestão e incluem todos os polissacáridos nãodigeríveis (celuloses, hemiceluloses, oligossa-

cáridos, pectinas, gomas, ceras) e a lenhina(144). As fibras alimentares podem ser solúveis(pectina, agar) ou insolúveis (celulose, hemi-celulose). Estas últimas estão mais associadasa efeito protectores. Os mecanismos propos-tos para o papel das fibras na quimiopreven-ção do CCR podem ser directos e indirectos.As fibras podem reduzir directamente a expo-sição da mucosa cólica aos carcinogéneos oupromotores tumorais, diluir o conteúdo cólicoou encurtar o tempo de trânsito. Os mecanis-mos indirectos incluem a influência dos pro-dutos da sua degradação pelas bactérias(como o butirato), que podem reduzir a acti-vidade dos promotores tumorais (144). A mag-nitude do papel das fibras na quimiopreven-ção do CCR é incerta, com resultadosdiscordantes. No “Nurses Health Study” nãofoi encontrada qualquer relação entre o apor-te de fibra e o risco de adenomas ou CCR (145).Uma revisão sistemática de 5 RCTs (n=4349)também não encontrou evidência de que asuplementação dietética de fibras reduza aincidência/recorrência de adenomas duranteum período de 2 a 4 anos. Uma avaliação de10 estudos prospectivos de coorte (n=725628, seguimento de 6 a 20 anos) concluiuque o aporte alimentar de fibras se encontra-va inversamente relacionado com o risco deCCR, mas que esta associação deixava de seraparente em análise multivariada (146).

Em contraste, vários estudos epidemioló-gicos encontraram uma redução do risco deadenomas e CCR. Num desses estudos, oEPIC (n=519978), foi estimado que, empopulações com baixo consumo de fibras, aduplicação do aporte de fibras poderia reduzirem 40% o risco de CCR (147).

Assim, são necessários estudos prospecti-vos, de intervenção, de modo a esclarecer opapel da fibra na quimioprevenção do CCR.

• Antioxidantes

A maioria dos CCR tem origem em ade-nomas como resultado de um processo multi-etapa que transforma células normais em car-

136


cinoma. Os antioxidantes podem interferirneste processo, assumindo-se como substân-cias quimiopreventivas do CCR. No entanto,uma meta-análise recente, não mostrou evi-dência segura de que a toma de antioxidantesfosse eficaz na quimioprevenção primária ousecundária de adenomas ou CCR (6). Alémdisso, a suplementação com as vitaminas A, Ee o beta-caroteno está associada a um aumen-to da mortalidade em estudos de prevençãoprimária e secundária (14). Um RCT de qui-mioprevenção secundária de neoplasias cutâ-neas com suplementação diária de 200 mg deselénio, mostrou uma redução do risco deCCR (RR 0.42) e de adenomas colorrectais.Uma análise que incluiu 3 estudos sobre aprevenção secundária de adenomas colorrec-tais mostrou que, indivíduos com níveis séri-cos de selénio no quartil superior (150nm/mL), apresentavam uma probabilidadesignificativamente menor para o desenvolvi-mento de um novo adenoma em comparaçãocom o quartil inferior (OR-0.66), concluindoque níveis séricos de selénio mais elevadospodem estar relacionados com uma diminui-ção do risco de CCR (148).

Em suma, a utilização de vitaminas anti-oxidantes não está indicada na quimioprofila-xia do CCR. O papel protector do selénionecessita de ser confirmado por estudos maisrobustos.

• Estatinas

As estatinas (inibidores da 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A redutase) têm efei-tos antiproliferativos, indutores da apoptose,supressores da angiogénese e alteram a adesãoe a migração de células neoplásicas (149). Doisensaios clínicos que avaliaram o benefício dapravastatina e sinvastatina na doença coroná-ria mostraram uma modesta redução da inci-dência de CCR (150,151). O “Molecular Epide-miology of Colorrectal Cancer”, um estudopopulacional de caso-controlo, verificou quea utilização de estatinas durante cinco oumais anos estava relacionada, após ajuste para

outros factores de risco/protecção, com umaredução de 47% do risco de CCR (152). Umestudo observacional recente avaliou a rela-ção entre a utilização de estatinas e o risco de10 tipos de cancro, incluindo o CCR, tendoconcluído que não havia qualquer evidênciade que este fármaco estivesse associado a umaredução do risco (153). No mesmo sentidoforam os resultados de uma meta-análise de27 RCT (n=86936), que não demonstroudiminuição do risco de neoplasias pela utiliza-ção de estatinas (154). No entanto, há que terem atenção que, dos muitos RCTs que avalia-ram a terapêutica com estatinas, nenhumtinha a incidência/mortalidade de CCR comoobjectivo primário, estando desenhados paraapreciar eventos cardiovasculares (muito maisfrequentes que o CCR).

Assim, os trabalhos disponíveis não permi-tem tirar conclusões definitivas quanto aosefeitos das estatinas sobre o risco de cancro,nomeadamente do CCR, sendo necessária arealização de estudos com as característicasadequadas à avaliação da relação entre asestatinas e o CCR.

• 5-Aminossalicilatos

A inflamação é um factor de risco estabe-lecido para o desenvolvimento de CCR. Osaminossalicilatos (5-ASA), assim como osAINEs e o AAS, possuem várias propriedadesanti-inflamatórias e antineoplásicas, poisdiminuem o stress oxidativo, inibem a prolife-ração celular e promovem a apoptose (155).

Um estudo epidemiológico, que incluiu18969 doentes com DII, mostrou que, indiví-duos que utilizavam 5-ASA regularmente,apresentavam um menor risco para o desen-volvimento de CCR (156). Muitos estudosobservacionais apontaram para que a utiliza-ção de 5-ASA reduzia o risco de CCR emdoentes com CU. Uma meta-análise de 9estudos observacionais (n= 1932) concluiuque os indivíduos sob terapêutica regular com5-ASA, numa dose superior a 1,2g, apresenta-vam menor risco para CCR/displasia (OR:

137


0.51), com efeito dose dependente e queaumentou com a duração do tratamento (157).Um estudo recente sugeriu que os 5-ASAtambém podem ser eficazes para a quimiopro-filaxia do CCR na doença de Crohn. (158).

Assim, no consenso sobre o tratamento dacolite ulcerosa da Organização Europeia deCrohn e Colite (ECCO) apresentado na 16ª“United European Gastroenterology Week-UEGW”, está recomendado que a utilizaçãode 5-ASA para a quimioprevenção do CCRdeve ser considerada em todos os doentescom CU.

• Outros Agentes

Várias substâncias naturais possuem pro-priedades inibidoras da COX2. A curcumina(159) (corante responsável pelo amarelo docaril), o resveratrol (160) (um fitoquímicoencontrado na casca da uva) e os ácidos gor-dos ómega-3 (161) (encontrado em óleos depeixe) são alguns destes compostos. A curcu-mina inibe o crescimento das células do CCRin vitro (159). O ácido eicosapentaenoico (umácido gordo ómega-3) inibe também a prolife-ração de células de CCR in vitro (161) e a suasuplementação em baixa dose, parece melho-rar a proliferação anormal de células epiteliaisrectais de indivíduos com adenomas colorrec-tais (162). Os estudos existentes sobre estescompostos são díspares, apresentando resulta-dos conflituosos. Uma meta-análise recentesobre a relação entre os ácidos gordos ómega--3 e o risco de cancro não mostrou evidênciasde redução do risco de cancro ou CCR (umestudo mostrou diminuição do risco de CCRenquanto outros 17 não mostraram qualquerassociação) (163). São necessários mais estudospara clarificar este assunto.

Os inibidores do receptor do factor decrescimento epidérmico (EGFRI) inibem atransdução de sinal após a estimulação doreceptor do factor de crescimento epidérmico,inibindo potencialmente a proliferação celu-lar, a migração, aumentando a apoptose ediminuindo a transcrição do ADN (33). Diver-

sos mediadores que se ligam ao EGF sãoexpressos de forma marcada em linhagenscelulares de CCR, havendo aumento daexpressão do EGFR em 65-70% dos CCR (33).Assim, este receptor assume-se como um alvopromissor para a quimioprevenção. Diversosestudos, um com EKB-569 e outro comZD1839, mostraram resultados animadores naredução do número de pólipos num modelomurino de PAF e redução da proliferação delinhagens celulares de CCR, respectivamente,o que os torna agentes auspiciosos para a qui-mioprevenção do CCR (33).

As poliaminas naturais (putrescina, esper-midina e espermina) são compostos policatió-nicos necessários para uma proliferação celularnormal. O passo limitante na sua biossíntese émediado pela enzima ornitina descarboxilase(ODC) cuja actividade se encontra elevada namucosa de CCR esporádicos e adenomas, emcomparação com a mucosa circundante. A α-difluorometilornitina é um inibidor irreversívelda ODC e a sua administração concomitantecom AINEs diminui o desenvolvimento deadenomas e CCR em estudos animais (33).Aguardam-se estudos de fase 2 de α-difluoro-metilornitina em associação com o sulindacem indivíduos com antecedentes de adenomascolorrectais, e celecoxib em associação com α-difluorometilornitina ou placebo em doentescom PAF (33).

6 – QUIMIOPROFILAXIA DO CAN-CRO ANAL

O cancro anal é uma neoplasia rara, res-ponsável por 1,6% dos cancros do aparelhodigestivo nos Estados Unidos, tendo sido esti-mado o aparecimento de 4660 novos casosem 2006 (164).

Existem diversos factores de risco estabe-lecidos nomeadamente, o sexo feminino, ainfecção pelo vírus do papiloma humano(HPV), o número de parceiros sexuais, as ver-rugas genitais, o tabagismo, o sexo anal e ainfecção pelo vírus da imunodeficiênciahumana adquirida (VIH). Maioritariamente,

138


o cancro anal é do tipo pavimentocelular(CA), sendo o adenocarcinoma consideradocomo de origem rectal (165). O ADN do HPVé isolado em 46 a 100% dos CA invasivos,mais frequentemente o HPV 16. À semelhan-ça do que sucede com o cancro do colo doútero, o CA tem origem em lesões precurso-ras, a displasia intraepitelial anal, que evoluido baixo para o alto grau e, finalmente, CA.

Recentemente foi aprovada uma vacinatetravalente contra o HPV (tipos 6.11.16.18)que é eficaz para a prevenção do cancro docolo do útero e lesões precursoras (166). Nosestudos realizados, a sua eficácia em homensnão foi convenientemente avaliada, tendosido apenas estudada a sua segurança e imu-nogenicidade em indivíduos dos 9-15 anos(166). Esperam-se resultados quanto à sua eficá-cia no sexo masculino para o ano de 2007que, caso se confirme, podem levar à aprova-ção da vacina para a prevenção de CA.

O papel da infecção por VIH no desenvol-vimento do CA não está claro. Os valores delinfócitos CD4+ estão inversamente relacio-nados com a detecção do HPV no ânus dosdoentes infectados com VIH (167). No entanto,

a terapêutica antiretroviral altamente activa(“highly active antiretroviral therapy”)(HAART) parece ter uma influência, quantomuito, modesta na prevalência de lesõesintraepiteliais pavimentosas anais (167), tendoa incidência do CA continuado a subir apesarda utilização generalizada de HAART.

CONCLUSÃO

Actualmente, no que respeita à quimio-profilaxia das neoplasias gastrointestinais,existe uma variedade de agentes potencial-mente eficazes (quadro 1), que nos permitemencarar com optimismo a possibilidade de , nofuturo, prevenir estas neoplasias. Apesar daquimioprofilaxia poder ser importante, princi-palmente nos indivíduos com risco elevadopara o desenvolvimento de neoplasias, obalanço do risco/benefício destes agentes temde ser cuidadosamente analisado. Nesta áreaem grande desenvolvimento, são necessáriosmais estudos para definir estratégias e emitirrecomendações para a prática clínica.

139


QUADRO 1 – EFICÁCIA DOS PRINCIPAIS AGENTES ESTUDADOS PARA A QUIMIOPREVENÇÃO DAS NEOPLASIASGASTROINTESTINAIS

Legenda: + eficaz; +/? estudos com eficácia, mas ainda não comprovada; ? eficácia não esclarecida; - não eficaz

CPC esófago

ADC esofágico e gástricoproximal

ADC gástricodistal

Linfomagástrico

TipoMALT

ADCdelgado

CCR CA

AINE/AAS +/ ? + + – +

Antioxidantes – – – –

Ácido fólico +/? +/?

IBP ?

Erradicação Hp +/? +

Cálcio +

AUDC +

Fibras +/?

Estatinas +/?

5-ASA +

Zinco ?

Vacina HPV ?

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acompanhada pelas medidas preventivasrecomendadas: numa larga fracção de doentescom factores de risco de complicações GI nãosão administrados, em associação, fármacosantiulcerosos.A maioria dos clínicos temnoção da toxicidade dos AINEs mas temmenos informação da variação do risco emfunção do doente, do fármaco, da dose domedicamento e da co-terapia com alguns fár-macos, nomeadamente os antiagregantes pla-quetários e os hipocoagulantes.

PATOGÉNESE

Os AINEs alteram a síntese de prostanói-des, através da inibição da COX, a enzimaresponsável pela conversão do ácido araqui-dónico em prostanglandinas.

A fosfolipase A, em resposta a estímulosde natureza diversa (físicos, químicos, infla-matórios e mitogénicos) dá origem ao ácidoaraquidónico que é convertido em múltiplosprostanóides pela acção da COX-1 e COX-2,que têm expressão em diferentes tecidos alvo(quadro 1).

A COX-1 é responsável pela produção deprostaglandinas protectoras da mucosa gástri-ca cuja acção se traduz na produção do mucogástrico, diminuição da secreção ácida,aumento da glutationa e optimização dofluxo sanguíneo (quadro 2). Nas plaquetas, aactivação da COX-1 despoleta a síntese detromboxano de que resulta agregação plaque-tária, vasoconstrição e proliferação do mús-culo liso.

INTRODUÇÃO

Os anti-inflamatórios não esteróides(AINEs), uma classe de fármacos usados uni-versalmente na terapêutica de várias doençasreumatológicas, para alívio sintomático da dore inflamação, são um dos factores de risco deúlcera péptica (UP), mediado pelo bloqueioda produção de prostaglandinas gástricas.

Os AINEs clássicos inibem reversivelmen-te a ciclooxigenase 1 (COX-1) e a ciclooxige-nase 2 (COX-2) e a aspirina bloqueia irrever-sivelmente ambas as COX.

A sua prescrição alargada, sobretudo napopulação idosa, o grupo etário com maiorrisco de complicações da UP (hemorragia eperfuração), criou a necessidade de imple-mentar estratégias para lidar com os riscosassociados que culminaram em recomenda-ções divulgadas em «guidelines».

A introdução recente no mercado dos ini-bidores da COX-2 (COXIBs), que inibemselectivamente a produção de prostaglandi-nas nos locais de inflamação, parecia ser aalternativa segura aos AINEs clássicos nosgrupos de risco de complicações gastrointesti-nais (GI) e efectivamente verificou-se dimi-nuição da toxicidade GI. No entanto, aobservação do aumento de incidência de aci-dentes cardiovasculares, particularmentecom o rofecoxib, fez cair abruptamente aprescrição dos COXIBs e aumentar paralela-mente o uso dos AINEs clássicos.

Publicações recentes mostraram que estainversão na prescrição dos AINEs não foi

149

PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES

RUTE CERQUEIRA

A COX-2, além de ser um elemento chaveno processo inflamatório, originando prosta-glandinas mediadoras da dor e inflamação, éresponsável pela produção de prostaciclinaque ocorre nas síndromes clínicas de activaçãoplaquetária e tem acção contrária ao trombo-xano: inibe a agregação plaquetária e a prolife-ração do músculo liso, e é vasodilatadora.

O efeito terapêutico dos AINEs deriva dainibição da COX-2, enquanto os efeitos adver-sos, particularmente no tracto GI, resultam dainibição da COX-1.

São conhecidas importantes interacçõesfarmacocinéticas entre os AINEs e a aspirina.

A aspirina e os AINEs clássicos (inibido-res da COX-1 e da COX-2) mantêm o equilí-

brio entre o tromboxano e a prostaciclina, umanulando o efeito do outro, enquanto osCOXIBs, inibindo selectivamente a prostaci-clina, aumentam o risco de hipertensão arte-rial, de formação de placa aterogénica e res-posta trombótica aumentada, cujo somatóriose traduz em maior prevalência de acidentescardiovasculares.

Igualmente importante é a descobertarecente de que o ibuprofeno compete com aaspirina na ligação à ciclooxigenase plaquetá-ria impedindo o acesso da aspirina ao local deacetilação, passo necessário para a inibição daagregação plaquetária. Portanto, a associaçãoaspirina – ibuprofeno pode limitar o efeitocardiovascular protector da aspirina. É possí-vel que este efeito do ibuprofeno exista nou-tros AINEs, nomeadamente a indometacina.

RISCO GI DOS AINES

AINEs clássicos

Sendo os AINEs fármacos eficazes e uni-versalmente prescritos nas doenças reumato-lógicas o seu calcanhar de Aquiles é a toxici-dade GI.

Nos consumidores de AINEs, o risco dedispepsia é 1,5 – 2 vezes superior e 15 a 30%dos doentes submetidos a endoscopia têmúlcera péptica (UP). A taxa anualizada deincidência de UP sintomática e UP complica-da é de 1-4%, um risco estimado 3 a 5 vezessuperior ao dos não consumidores.

Um estudo populacional que incluiu 2061doentes hospitalizados por perfuração de UPconcluiu que a taxa de mortalidade a 30 dias,após ajustamento para o sexo, idade, co-mor-bilidades, existência prévia de UP não compli-cada e uso de fármacos anti-ulcerosos, erasuperior nos consumidores de AINEs compa-rativamente aos não consumidores, com riscorelativo (RR) de 1,8.

A probabilidade de aparecimento de UPsintomática ou complicada é maior em deter-minados grupos de risco: doentes com idadesuperior a 60 anos, queixas dispépticas, ante-

150

PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES

QUADRO 1 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUO-DENAIS PROVOCADAS POR AINES –PATOGÉNESE

EstomagoIntestinoRimPlaquetas

Locais de inflamação– macrófagos– sinoviócitos

COX-1 COX-2

Fosfolipase A

Ácido araquidónico

(–)AINES

QUADRO 2 – LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCA-DAS POR AINES

+

COX -1(–)

PGE1 PGE2 PGI2

UG/UDRR = 4/RR = 2–3

Hemorragia digestiva (RR = 2,6 – 4)

< muco < HCO3 < fluxo sanguíneo

Disfunção

PLT

cedentes de UP, co-terapia com anti-agregan-tes plaquetários, corticóides ou hipocoagulan-tes. É de realçar que além dos AINEs seremfactor etiológico de UP, as suas propriedadesanalgésicas e anti-inflamatórias mascaram ossinais clínicos, atrasando o diagnóstico nocaso da perfuração, o que agrava a disfunçãomultiorgânica e aumenta o risco de sépsis.

A infecção por Helicobacter Pylori (HPylori), presente em 50% da população mun-dial, com taxas de infecção mais elevadas emindivíduos com mais de 50 anos, actua deforma sinergística com os AINEs no risco decomplicações de UP.

Actualmente, com a diminuição da preva-lência da infecção, em paralelo com a melho-ria de condições de vida, com políticas gene-ralizadas de erradicação da bactéria e com oaumento da população geriátrica no mundoocidental, principal grupo afectado pelasdoenças reumatológicas, os AINEs são o fac-tor de risco n° 1 da UP.

Na família dos AINEs, a toxicidade GIvaria com o fármaco usado (quadro 3). Osfármacos mais seguros são o ibuprofeno, ocelecoxibe e o diclofenac, enquanto o napro-xeno, a indometacina e o piroxicam, fármacoscom longa semivida e consequente aumentodo tempo de exposição da mucosa gástrica aosefeitos laterais, têm um risco acrescido. Inde-pendentemente do risco específico do fárma-co, o risco de complicações GI:

– aumenta com a dose: nos consumidoresde baixa-média dose o RR é de 2,5,

enquanto nos consumidores de dose altao RR é de 4, 9, aproximadamente 2vezes superior;

– varia com o tipo de preparação usada: aspreparações de libertação prolongadatêm um RR de 6,5 – 1,4 a 2,7 superiorao das formulações standard.

O aumento da exposição ao fármaco queocorre com a diminuição da velocidade de eli-minação, no caso de fármacos com longasemivida, e com absorção mais lenta, gradati-va, no caso das preparações de libertação pro-longada, resultam em inibição mais prolonga-da das COX 1 e 2 nos tecidos alvo.

Todas as classes de anti-inflamatórios –AINEs, COXIBs e aspirina – têm toxicidadeGI associada à dose e esta relação é linear.

COXIBs

Num estudo recente fármaco-placebo,efectuado em doentes com factores de risco deUP (idade superior a 60 anos e/ou anteceden-tes de UP) que usavam AINEs ou COXIBs,cujo objectivo foi determinar a eficácia do eso-meprazol na prevenção da UP, as taxas de inci-dência de UP foram semelhantes no grupo dedoentes AINEs-placebo (17,1%) e no grupode doentes COXIBs – placebo (16,5%).

No estudo Approve (Adenomatous PolypPrevention Trial), a incidência de UP compli-cada no grupo de doentes a tomar rofecoxibe25mg/dia foi 3,8 vezes superior à do grupoplacebo. No entanto, o risco absoluto de UPcomplicada era baixo (0,23 eventos por 100doentes/ano).

Um estudo populacional que incluiu 1561casos de complicações GI e 10000 controlosavaliou o RR das complicações GI em doentesexpostos a AINEs tradicionais e COXIBs.Comparando com o grupo controlo, os AINEse os COXIBs estavam associados a hemorra-gia digestiva, com RR, respectivamente, de3,4 e de 2,6. O RR geral dos COXIBs compa-rativamente aos dos AINEs clássicos foi 0,8(intervalo de confiança (IC) 95%:0,6-1,1),diferença não estatisticamente significativa,

151

Rute Cerqueira

QUADRO 3 – TIPO DE AINES E RISCO DE ÚLCERA

Grupo de risco Fármaco RR

ibuprofeno 2Baixo celecoxibe 2,7

diclofenac 3,7

indometacina 7,2Médio naproxeno 8,1

piroxicam 13,7

Altoquetoprofeno 23,7azapropazona 31,5

mas 0,6 (IC 95%:0,4-0,9), diferença estatisti-camente significativa, no subgrupo de doentesque não tomava aspirina. No entanto, a dife-rença de risco entre AINEs clássicos eCOXIBs não era linear quando se comparavaindividualmente os fármacos. Após ajusta-mento para idade, sexo, história de UP e usoconcomitante de aspirina, esteróides e hipo-coagulantes, o ibuprofeno tinha um perfil desegurança superior ao dos COXIBs: RR de 2versus 2,3 para o rofecoxibe e 2.7 para o cele-coxibe. A dose diária de COXIBs tinha tam-bém impacto no risco: RR de 3,1 e 2,3 paraconsumidores, respectivamente, de alta ebaixa-média dose.

Outro estudo populacional que avaliou amortalidade a 30 dias por perfuração de UPmostrou que o aumento da taxa de mortalida-de era semelhante no grupo de doentes queusavam AINEs clássicos e COXIBs, ambassuperiores à taxa de mortalidade do grupo dedoentes isentos de ambas medicações, con-cluindo que o uso destas 2 classes de fármacosestava associado a pior prognóstico.

Vários estudos endoscópicos mostraramque o uso de inibidores da COX-2 está asso-ciado a menores taxas de prevalência de UPdo que o consumo de AINEs clássicos. Trêsestudos de grande escala, com longos «follow-up» e doses supra-terapêuticas caracterizarammelhor as implicações GI dos COXIBs relati-vamente aos AINEs clássicos.

O VIGOR (VIOXX Gastrointestinal Out-come Research) avaliou prospectivamente asegurança e eficácia do rofecoxibe em 8076doentes com artrite reumatóide que foram ran-domizados em 2 grupos: toma bi-diária de rofe-coxibe 50 mg ou naproxeno 500 mg. Os consu-midores de rofecoxibe tiveram metade doseventos GI (UP sintomática e complicações deUP), RR=0,5; IC 95% (0,3-0,6), e menos 60%de UP complicada, RR = 0,4;IC 95% (0,2-0,8)por comparação com o uso de naproxeno.

O Celecoxib Long Arthritis Safety Study(CLASS), cujo objectivo principal era a com-paração das complicações GI em 3 grupos dedoentes tratados com altas doses de celecoxi-

152


be, diclofenac e ibuprofeno concluiu que ataxa de incidência dos eventos GI era signifi-cativamente menor no grupo tratado comcelecoxibe (RR= 0,59; IC 95%, 0,38-0,94),mas a taxa de incidência de complicações deUP era semelhante nos 3 grupos. No entanto,no sub-grupo de doentes que não tomavaaspirina (cerca de 80% do total de doentes) ascomplicações GI eram significativamentemenores no grupo do celecoxibe (RR= 0,35;IC 95% = 0,14-0,98).

No Therapeutic Arthritis Research andGastrointestinal Event Trial (TARGET), querandomizou 18325 doentes com osteoartriteque podiam fazer co-terapia com aspirina embaixa dose, a comparação do lumirocoxibecom o ibuprofeno e o naproxeno mostroudiminuição de 66% da incidência de compli-cações da UP, diminuição ainda mais acentua-da na população não consumidora de aspirina(menos 79%). Na população que tomavaaspirina, foram observados menos casos deUP sintomática e UP complicada no grupo dolumirocoxibe, mas a diferença de incidênciadestes eventos não foi significativa comparati-vamente aos 2 AINEs clássicos, estando deacordo com os resultados do estudo CLASS.

Em conclusão, os COXIBs são fármacoscom risco GI, mas o risco absoluto é baixo esignificativamente inferior ao dos AINEs clás-sicos. O seu perfil de segurança GI, ampla-mente demonstrado na população não consu-midora de aspirina, é anulado pela co-terapiacom aspirina e é provavelmente diminuídopela presença de factores de risco «major»(antecedentes de UP).

O aumento do risco cardiovascular dorofecoxibe em doses terapêuticas, via inibiçãoda prostaciclina, foi demonstrado em 2 gran-des estudos, no Vioxx GI Safety Of RofecoxibTrial e no Adenomatous Polyp Prevention onVioxx Trial, o que motivou a sua retirada domercado.

Nos estudos CLASS e TARGET o perfilde segurança cardiovascular foi semelhante,respectivamente, entre o celecoxibe, ibuprofe-no e diclofenac e entre o lumiracoxibe e o ibu-

153

Rute Cerqueira

profeno. No entanto, um estudo randomizadoem que o controlo da tensão arterial foi efec-tuado com monitorização ambulatória contí-nua mostrou que o celecoxibe estava associa-do a aumento da tensão arterial. Face a estesachados discordantes, permanece por esclare-cer a segurança cardiovascular do celecoxibe.

Aspirina

A aspirina em baixa dose (75-300mg/dia),administrada para prevenção cardiovascularaumenta 2 a 4 vezes o risco GI. Doses tão bai-xas como 10 mg podem diminuir a síntese deprostaglandinas gástricas e causar erosões gás-tricas.

Uma meta-análise recente mostrou umrisco 2,5 vezes aumentado de hemorragiadigestiva em consumidores de aspirina. Nointervalo de 4 anos, no «United KingdomIschemic Attack Study» as complicações GIem doentes que tomavam aspirina variaramentre dispepsia leve (31%) e episódios gravesde hemorragia digestiva e perfuração (3%).

Weil et. al mostraram que o risco de hemor-ragia GI aumenta de forma crescente com adose: odds ratio de 2,3 para 75 mg, 3,2 para150 mg e 3,9 para 300 mg.

Dado que, mesmo baixas doses de aspiri-na, estão associadas a toxicidade GI, não exis-te dose isenta de risco e as tentativas de ominimizar com formulações «enteric-coated ebuffered» não foram bem sucedidas.

Um estudo prospectivo em 991 doentesque tomavam aspirina em baixa dose (75-325mg/dia) para prevenção secundária car-diovascular, revelou uma taxa de incidênciade HDA por UP de 1,5%/ano e que a hiper-tensão arterial, antecedentes de UP, educaçãosuperior e baixo índice de massa corporaleram factores de risco.

Os autores formularam a hipótese de quea educação terciária estava associada a stress/maior pressão laboral, co-factor etiopatogéni-co da UP, e a maior adesão terapêutica de queresultava risco acrescido de toxicidade GI. Obaixo índice de massa corporal poderia resul-

tar em sensibilidade aumentada à aspirina,por oposição à observação de existência deresistência à aspirina em doentes obesos.

Um estudo fármaco-placebo com 3 gruposde doentes (aspirina-placebo, aspirina- napro-xeno e aspirina-celecoxibe) mostrou que aincidência de UP estava significativamenteaumentada nos grupos aspirina- celecoxibe(2,6 superior) e aspirina –naproxeno (3,7superior) por comparação com o grupo aspiri-na-placebo.

No tracto digestivo, a associação deAINEs clássicos ou COXIBs com aspirinapotencia o aparecimento de UP e aumenta orisco de hemorragia digestiva mediado pordisfunção plaquetária.

Clopidrogel, um novo anti-agregante pla-quetário com mecanismo de acção indepen-dente da aspirina (não interfere com a síntesede prostaglandinas) e praticamente sem capa-cidade de indução de UP, mostrou ser maisseguro que a aspirina em relação às complica-ções GI nos doentes sem factores de risco GI.

Baseado nestes resultados, o clopidrogel éactualmente recomendado pelo Colégio Ame-ricano de Cardiologia nos doentes com intole-rância à aspirina (hipersensibilidade ou con-tra-indicações GI).

No entanto, os resultados de estudos recen-tes vieram questionar esta recomendação.

Numa análise de 70 doentes com follow-up de 1 ano, a taxa de incidência de hemorra-gia digestiva associada ao clopidrogel foi de12%, ocorrendo apenas em doentes comantecedentes de hemorragia digestiva.

Em 2 estudos prospectivos, que incluíramdoentes com hemorragia digestiva prévia,após erradicação do H Pylori, procedeu-se àrandomização em 2 grupos, clopidrogel (grupo1) ou aspirina e esomeprazol (grupo 2). Astaxas de recidiva de hemorragia digestivaforam significativamente mais altas no grupodo clopidrogel por comparação com o grupodo esomeprazol e aspirina – 8,6% versus 0,7%e 13,6% versus 0%.

Os resultados destes estudos sugerem que,nos doentes com hemorragia digestiva asso-

ciada à aspirina, a melhor estratégia é a asso-ciação dum inibidor da bomba de protões(IBP) à aspirina.

A observação de que todas as úlcerasexcepto uma reapareceram no mesmo local daUP prévia sugerem que o clopidrogel, deforma análoga à aspirina, aumenta a tendên-cia hemorrágica em úlceras subjacentes queocorrem em áreas de cicatrização da mucosa.

A idade avançada é, por si só, um factorde risco devido a alterações fisiológicas (dimi-nuição da produção das prostaglandinas) quealteram o equilíbrio dos mecanismos de agres-são/ protecção da mucosa gástrica em favordo primeiro e à maior prevalência da associa-ção de vários factores de risco, nomeadamen-te a associação dos AINEs com terapêuticaanti-agregante plaquetária, hipocoagulantes ecorticóides.

Embora não tenha sido possível definir umlimiar de idade para o aumento de risco, o riscoaumenta linearmente a uma taxa de aproxima-damente 4% por ano de idade avançada.

AINEs e outros fármacos

O RR de hemorragia GI aumenta mais de10 vezes na co-terapia AINEs – aspirina porcomparação ao uso isolado de um dos fárma-cos. A associação AINEs – corticoterapiaaumenta também o risco GI mas, contraria-mente à aspirina, o uso isolado de esteróidesnão aumenta o risco.

Está demonstrado um aumento da eficáciaterapêutica na combinação aspirina-clopidro-gel versus uso isolado de aspirina na preven-ção de trombos vasculares, e associações deantiagregantes plaquetários com hipocoagu-lantes são prescritas em doentes com fibrilha-ção auricular e cardiopatia isquémica.

Um estudo de base populacional mostrouque as combinações de terapêutica anti-trom-bótica aumentavam sinergisticamente o riscode hemorragia digestiva, sendo o efeito dacombinação superior à soma dos efeitos dasfármacos em monoterapia: 7,4 para o clopi-

drogel e aspirina e 5,3 para aspirina e antago-nistas da vitamina K versus 1,8 para aspirina,1,1 para clopidrogel e 1,8 para os antagonistasda vitamina K.

Estes dados sublinham a importância daavaliação do risco GI em doentes a iniciarterapêutica antitrombótica.

AINEs e H Pylori

Dos factores de risco mencionados detoxicidade GI, apenas um, a infecção por HPylori pode ser removido, e uma revisão siste-mática que analisou a relação entre infecçãopor H Pylori e consumo de AINEs no risco deUP enfatizou a importância desta medida aomostrar:

– efeito aditivo dos 2 factores no risco deUP: 6 vezes maior nos doentes cominfecção por H Pylori não consumidoresde AINEs, 5 vezes maior nos doentesconsumidores de AINEs sem infecçãopor H Pylori e 10 vezes aumentado nosdoentes H Pylori positivo consumidoresde AINEs, comparativamente aos doen-tes H Pylori negativo não consumidoresde AINEs.

– efeito sinergístico dos 2 factores no riscode hemorragia digestiva: a prevalência deinfecção por H Pylori era 4 vezes supe-rior nos doentes com hemorragia digesti-va não consumidores de AINEs, o con-sumo de AINEs era 11,5 vezes maisfrequente nos doentes com hemorragiadigestiva sem infecção por H Pylori, maso risco de hemorragia digestiva aumenta-va para 20,8 nos doentes consumidoresde AINEs com infecção por H Pyloricomparativamente aos doentes não con-sumidores de AINEs e H Pylori negativo.

No estudo VIGOR, o risco residual de UPno grupo do rofecoxibe era duas vezes supe-rior nos doentes com infecção por H Pyloripor comparação com os doentes H Pylorinegativo.

Actualmente, é recomendado erradicar oH Pylori em todos os doentes com factores de

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risco GI. Não está provado o custo-benefícioda erradicação do H Pylori em todos os doen-tes que iniciam AINEs.

AINEs e inibidores selectivos da recap-tação da serotonina

Os inibidores selectivos da recaptação daserotonina (ISRS) são fármacos frequente-mente utilizados na terapêutica da depressão,ansiedade e alterações obsessivo-compulsivas.

Não há muitos dados acerca do efeitodesta classe de fármacos no tracto GI. Omecanismo envolvido na hemorragia digestivaresulta da inibição da recaptação da serotoni-na pelas plaquetas. O processo de agregaçãoplaquetária é facilitado pela libertação plaque-tária da serotonina. Dado que as plaquetasnão produzem serotonina, obtendo-a a partirdo processo de recaptação, os ISRS induzemdeficiência intracelular do mediador. Por suavez, a menor libertação de serotonina causadiminuição da agregação plaquetária e conse-quente aumento do tempo de hemorragia.

Apesar dum estudo preliminar mostraruma associação entre ISRS e hemorragiadigestiva por erosões GI, não foi demonstradoo aumento de risco de outros tipos de hemor-ragia onde não existe trauma tecidular, comoé o caso da hemorragia cerebral.

A necessidade de lesões pré-existentespode explicar a associação entre os ISRS e osAINEs no que respeita a toxicidade GI.

Dois estudos cujo objectivo foi a avaliaçãoda ocorrência de hemorragia digestiva emdoentes que consumiam ISRS e/ou AINEscomparativamente a indivíduos isentos deambas as terapêuticas mostraram efeito siner-gístico desta associação:

– RR de 2,6 e 3,6 para o consumo isoladode ISRS

– RR de 3,7 e 4,5 para o consumo isoladode AINEs

– RR de 15,6 e 12,2 para a associação dos2 fármacos, superior à soma dos efeitosisolados (15,6 versus 2,6+3,7 e 12,2versus 3,6+4,5).

Verificou-se também sinergia na combina-ção ISRS-aspirina, por comparação entre orisco de hemorragia digestiva desta associa-ção, 5,2 e 7,2, e o risco de hemorragia digesti-va inerente ao consumo de aspirina, que variaentre 2,3 e 3,9.

Actualmente não é recomendada a pre-venção das lesões GI nos doentes com estaassociação mas estes estudos sugerem queexiste toxicidade GI da co-terapia ISRS-AINEs. A confirmarem-se estes dados, o seuimpacto na saúde pública não é desprezível,face à frequência da sua prescrição para doen-ças comuns, o que torna provável a associa-ção no doente individual.

PREVENÇÃO DO RISCO GI

O primeiro passo para reduzir a toxicidadeGI passa pela avaliação dos riscos e benefíciosda terapêutica com AINEs, que dependem dodoente em particular (pertence a um grupo derisco?) do tipo, dose e duração do tratamentocom o AINE específico e da co-terapia comanti-agregantes plaquetários, hipocoagulantes,corticosteróides e, provavelmente, ISRS.

Se não é possível a terapêutica com anal-gésicos não AINEs, deve ser prescrito o AINEde menor risco na dose mínima eficaz e evitaras associações com fármacos que aumentam orisco GI; nos doentes com risco GI, devem seradministrados agentes anti-ulcerosos e erradi-car o H Pylori.

Estudos epidemiológicos sugerem que aredução da dose de AINEs diminui o risco GIe que o ibuprofeno é um AINEs muito seguroem doses inferiores a 1200 g/dia. Os estudosVIGOR, CLASS e TARGET mostraram van-tagem dos COXIBs comparativamente aosAINEs clássicos na avaliação do perfil desegurança GI. A única excepção foi o ibupro-feno cujo risco foi ligeiramente inferior ao dosCOXIBs no estudo VIGOR.

Os estudos efectuados em voluntários edoentes reumatológicos demonstraram a efi-cácia relativa de numerosos agentes na pre-venção da UP associada aos AINEs:

155

Rute Cerqueira

– misoprostol, o análogo da prostaglandi-na E1, na prevenção da UG e UD;

– os antagonistas dos receptores da hista-mina 2 (anti-H2) na prevenção da UD;

– os IBPs na prevenção da UG e UD (qua-dro 4).

Uma meta-análise mostrou que o miso-prostol,o único agente gastro-protector estu-dado em grande escala, usado em associaçãocom os AINEs diminuía 74% a ocorrência deUG e 53% a de UD. No estudo MUCOSA,misoprostol versus placebo, verificou-se umadiminuição significativa da hemorragia diges-tiva (de cerca de 40%) e da perfuração(menos 90%) no grupo do misoprostol.

O uso do misoprostol é limitado pelos efei-tos colaterais frequentes, dor abdominal e diar-reia, que levam ao abandono da terapêutica.

Em estudos prévios, o uso dos anti-H2 foidesapontador na prevenção de UP.

Dois grandes estudos fármaco-placebomostraram diminuição significativa da inci-dência de UD, mas ausência de eficácia naprevenção de UG. Este «handicap» é umalimitação séria dado que a maioria das UPassociadas a AINEs são gástricas.

Uma análise prospectiva também nãomostrou diminuição das complicações da UPcom os anti-H2.

A comparação do misoprostol, 800 g repar-tidos por 4 tomas diárias, com ranitidina, 150mg duas vezes/dia, em estudo randomizadocom a duração de 8 semanas, em doentes comconsumo contínuo de AINEs, mostrou eficácia

semelhante na prevenção da UD, mas menoreficácia da ranitidina na prevenção da UG.

Dois grandes estudos randomizados comdesenho similar que incluíram doentes comerosões gastroduodenais ou UP compararam oomeprazol com a ranitidina (ASTRONAUT)e o omeprazol com o misoprostol (OMNIUM).

O estudo ASTRONAUT comparou rani-tidina 150 mg bi-diária com omeprazol 20mge omeprazol 40 mg na terapêutica das lesões(4 a 8 semanas) e na prevenção secundária darecidiva de UP (6 meses posteriores à cicatri-zação das lesões). O omeprazol foi significati-vamente superior à ranitidina:

– na terapêutica, observando-se cicatriza-ção das lesões em 80% dos doentes nadose de 20 mg e 79% na dose de 40mgversus 63% de sucesso terapêutico coma ranitidina

– na prevenção secundária da UP, comausência de lesões aos 6 meses em 72%dos doentes a tomar omeprazol por com-paração com 59% dos doentes a tomarranitidina

A frequência de efeitos laterais foi similarem ambos os grupos.

O estudo OMNIUM comparou misopros-tol 200 g bi-diário com omeprazol 20mg eomeprazol 40 mg na terapêutica das lesões (4a 8 semanas) e na prevenção secundária darecidiva de UP (6 meses posteriores à cicatri-zação das lesões). O omeprazol foi significati-vamente superior ao misoprostol:

– na terapêutica, com a dose de 20mg,observando-se cicatrização das lesõesem 76% dos doentes versus 71% desucesso terapêutico com o misoprostol

– na prevenção secundária da UP, comausência de lesões aos 6 meses em 61%dos doentes a tomar omeprazol por com-paração com 48% dos doentes a tomarmisoprostol

A frequência de efeitos laterais foi supe-rior no grupo do misoprostol.

Dado que não se verificaram diferenças naeficácia entre as 2 doses de omeprazol, conclui--se que o omeprazol 20mg era superior à raniti-

156


QUADRO 4 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUO-DENAIS PROVOCADAS POR AINES

Tipo de fármaco UG UD

misoprostol + +

anti-H2 – +

IBP ++ ++

dina e ao misoprostol na terapêutica e preven-ção secundária das UP associadas aos AINEs.

Uma crítica deste estudo foi a utilizaçãode dose sub-terapêutica do misoprostol (200 gbi-diária).

Para ultrapassar este factor de insucessorelativo do misoprostol, foi efectuado um estudofármaco-placebo em doentes com antecedentesde UG e sem infecção por H Pylori que compa-rou lansoprazol na dose de 15 e 30 mg commisoprostol 200 g 4 vezes/dia. O misoprostol e olansoprazol foram significativamente mais efica-zes na prevenção da recidiva de UP comparan-do com o placebo e não se observaram diferen-ças entre o misoprostol e o lansoprazol. Noentanto, os autores concluíram que o misopros-tol tinha desvantagens práticas sobre o miso-prostol que condicionavam a adesão à terapêu-tica: 4 tomas diárias versus 1 toma diária.

Um estudo randomizado em doentes reu-matológicos com factores de risco, sem UP naendoscopia basal, comparou omeprazol 20 mgcom pantoprazol 20mg e pantoprazol 40 mgdiários na prevenção de UP. Aos 6 meses, amaioria dos doentes (mais de 90%) estavalivre de lesões gastroduodenais (90% e 93%,respectivamente nos grupos do pantoprazole20 mg e 40 mg e 89% no grupo do omeprazol20 mg) tendo os 3 tipos de fármacos similareficácia e perfil de segurança.

A comparação do esomeprazol com place-bo na prevenção primária, UP «de novo»,associada ao uso de AINEs clássicos e COXIBsem doentes de risco, mostrou eficácia signifi-cativamente superior para o esomeprazol:

– no sub-grupo de doentes a usar AINEsclássicos, a incidência de UP foi 17% naassociação AINEs-placebo versus 6,8%na associação AINEs-esomeprazol 20mge 4,8% na associação AINEs-esomepra-zol 40 mg

– no sub-grupo de doentes a usar COXIBs,16,5% dos doentes a tomar COXIBs--placebo desenvolveram UP versus 0,9%dos doentes a tomar COXIBs-esomepra-zol 20mg e 4,1% dos doentes a tomarCOXIBs-esomeprazol 40 mg.

De forma análoga aos estudos com ome-prazol e pantoprazol com 2 doses diferentes, adose superior de esomeprazol não conferiuvantagem na prevenção da UP. Este estudotem a particularidade de ser o único que ava-lia um IBP na prevenção primária, uma vezque os restantes estudos que avaliaram a efi-cácia dos IBPs na profilaxia da UP associada aAINEs foram efectuados em doentes rando-mizados após cicatrização de UP (prevençãosecundária). A incidência de UP foi menor nogrupo COXIB-IBPs (3%) do que no grupoAINEs-IBP (6%), diferença não estatistica-mente significativa. Esta tendência para umganho de segurança GI, ainda que modesto,com a associação COXIB-IBPs apoia a reco-mendação defendida por alguns peritos daprescrição da co-terapia COXIB-IBPs emdoentes com alto risco de toxicidade GI oucom necessidade de doses supra-terapêuticasde AINEs clássicos.

A reforçar a defesa da associação COXIBs--IBPs em alternativa à substituição dos AINEsclássicos por COXIB isolado, um estudo ran-domizado recente mostrou que a recidiva dehemorragia digestiva por UP aos 13 meses erasignificativamente mais elevada no grupo queusava celecoxibe 200 mg, duas tomas diárias,que no grupo que usava celecoxibe, em dosesimilar, associado a esomeprazol 20 mg 2vezes/dia (8,9% versus 0%, p=0,0004). Osautores sugeriram que as actuais recomenda-ções, estrictas, (associação AINEs clássicos-IBPs) deviam ser substituídas pela recomenda-ção lata da profilaxia com IBPs em doentes dealto risco GI, em terapêutica prolongada comAINEs clássicos ou COXIBs.

Em estudo multicêntrico, caso-controlo,que englobou mais de 2000 doentes comhemorragia digestiva associada a AINEs, anti-agregantes plaquetários e hipocoagulantes, aco-terapia com IBPs diminuiu o risco dehemorragia digestiva em 77% e a co-terapiacom anti-H2 diminuiu o risco de hemorragiadigestiva em 35%. Analisando por sub-grupos:

– o risco de hemorragia digestiva foi dimi-nuído 82% pelo IBP e 61% pelos anti-

157

Rute Cerqueira

H2 nos doentes que usavam AINEs ouaspirina, independentemente da dose daaspirina;

– no grupo sob terapêutica isolada comaspirina observaram-se reduções signifi-cativas do risco com IBPs (menos 70%)e com os anti-H2 (menos 60%) mas, nosconsumidores de doses superiores a50 mg, o efeito preventivo de hemorra-gia digestiva manteve-se apenas para osIBPs (menos 81%);

– de forma similar, apenas os IBPs foram efi-cazes na prevenção de hemorragia digesti-va associada ao uso de clopidogrel e ticlo-pidina – diminuição aproximada de 80%;

– não se verificou efeito gastroprotectordos IBPs nem dos antagonistas H2 nosdoentes que tomavam isoladamentehipocoagulantes.

O facto da hemorragia digestiva associadaao uso de hipocoagulantes não depender daexistência de lesões prévias do tracto GI podeexplicar a ausência de eficácia dos anti-ulce-rosos neste grupo de doentes.

Em doentes com complicação de UP asso-ciada a aspirina em baixas doses e com infec-ção por H Pylori, após erradicação da bacté-ria, randomizaram-se 2 grupos para avaliar arecorrência de complicações de UP aos 12meses: placebo versus lansoprazol 30mg. Arecidiva de complicações GI foi significativa-mente inferior no grupo do lansoprazol porcomparação com o placebo (1,6% versus14,8%) sugerindo que o efeito ulcerogénicoda aspirina não é totalmente abolido pelaerradicação do H Pylori, sendo necessária aprotecção com IBP.

Em doentes com hemorragia digestivaassociada a AINEs, um estudo randomizado(omeprazol EV em alta dose versus omeprazolEV em alta dose associado a misoprostol)(durante 6 semanas) que avaliou a recidiva emortalidade da hemorragia digestiva, con-cluiu que a associação do misoprostol ao IBPnão melhorava o prognóstico.

Um estudo recente mostrou uma proprie-dade farmacológica única do rabeprazol: o

aumento da produção do muco gástrico e damucina. A antagonização de factores de agres-são GI dos AINEs (quadro 2) – aumento dabarreira mucosa e melhor mecanismo de tam-ponamento gástrico – além do aumento do pHgástrico, denominador comum a todos os IBPs,pode conferir alguma vantagem a este IBP.

Em conclusão:

– os IBPs conferem protecção GI aosdoentes que usam AINEs e/ou anti-agre-gantes plaquetários de forma mais eficazque o misoprostol e a ranitidina, comperfil de segurança semelhante ao daranitidina e superior ao do misoprostol(quadro 4).

– a co-terapia AINEs-IBPs é superior àerradicação do H Pylori na diminuiçãodo risco GI em doentes que usamAINESs

– não há evidência de vantagem da asso-ciação IBP-misoprostol na prevenção darecidiva precoce de hemorragia digestivapor UP

– nos doentes que desenvolvem complica-ções GI com aspirina em baixa dose aco-terapia aspirina – esomeprazol é maiseficaz na prevenção secundária do que asubstituição da aspirina pelo clopidogrel.

– a aspirina anula o efeito gastroprotectordos COXIBs por comparação aos AINEsclássicos e o ibuprofeno limita o efeitocardioprotector da aspirina.

As recomendações actuais são:

– rever as indicações da terapêutica comAINEs e os factores de risco GI e cardio-vasculares do doente individual

– prescrever os AINEs de menor riscopara o doente (quadro 3)

– ter atenção às combinações de fármacos – nos doentes de alto risco, erradicar o H

Pylori e associar IBPs aos AINEs, na pre-venção primária e secundária de UP(quadro 5)

158


Apesar das recomendações da prevençãodo risco GI nos doentes que consomemAINEs estarem divulgadas em «guidelines» epublicadas em revistas de grande impacto,existe evidência de que uma fracção conside-rável destes doentes com factores de risco nãofazem co-terapia com fármacos gastroprotec-tores ou são sujeitos a terapêuticas preventi-vas de menor eficácia, tal como os anti-H2.

Num grupo de risco (mais de 65 anos,antecedentes de UP, altas doses de AINEs eco-terapia com corticóides ou hipocoagulan-tes) apenas 27,2% dos doentes tomavam umfármaco gastroprotector. Os doentes comantecedentes de UP eram o sub-grupo commaior taxa de prevenção GI: 58%.

Num estudo populacional que avaliou oimpacto da terapêutica gastroprotectora nascomplicações de UP, verificou-se que a faltade adesão à terapêutica (menos de 80% dastomas previstas do fármaco) aumentava 2,5vezes o risco de UP sintomática ou complica-ções de UP.

Estes dados sugerem que os doentes estãoexpostos a um risco GI desnecessário que pro-vavelmente foi ampliado devido à diminuiçãoda prescrição dos COXIBs (resultante da reti-rada do mercado do rofecoxibe por risco car-diovascular) e ao aumento compensatório daprescrição dos AINEs clássicos.

Devem ser tomadas iniciativas para sensi-bilizar os clínicos do risco GI dos AINEs econsequente necessidade da sua prevenção, eos doentes da necessidade de adesão à tera-pêutica gastroprotectora para optimizar aredução das complicações GI.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As complicações GI dos AINEs conti-nuam a ser responsáveis por uma fracçãoimportante da morbilidade e mortalidadeassociada ao uso de AINEs, apesar das inicia-tivas para delinear e implementar estratégiaspara a sua redução.

Certos grupos de doentes têm risco acres-cido de toxicidade GI, nomeadamente osindivíduos com mais de 65 anos, antecedentesde UP, altas doses de AINEs e co-terapia comantiagregantes plaquetários, hipocoagulantese corticóides.

O aumento da população geriártrica, omaior grupo consumidor de AINEs e conco-mitantemente o maior grupo de risco, devidonão só à idade mas também à maior prevalên-cia de associações de AINEs com fármacosque potenciam o risco GI, impõem aos médi-cos uma avaliação cuidadosa dos benefícios eriscos dos AINEs. Particular atenção deve serdada à evidência recente da associaçãoAINEs – ISRS.

O segundo desafio dos clínicos é a sensibi-lização do doente individual para a adesão àterapêutica de prevenção GI.

As estratégias validadas para profilaxia GIsão, em todos os doentes, a prescrição deAINEs de baixo risco GI e, nos doentes derisco, a erradicação do H Pylori e a associaçãoAINEs-IBPs.

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Rute Cerqueira

QUADRO 5 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUO-DENAIS PROVOCADAS POR AINES(CONT.)

Rastreio inf H Pylori

> 60 anoshistória prévia UP/HDAAltas doses de AINEco-terapia com anti-agregantesplaquetáriosco-terapia com corticóidesco-terapia com anti-coagulantesco-terapia com ISRC?

Erradicar H Pylori

IBP

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focal em múltiplas áreas do tracto gastrointes-tinal superior (7,8).

Cerca de 2-6% dos doentes internados emUCIs apresentam hemorragia digestiva clíni-camente significativa – com repercurssãohemodinâmica e necessidade transfusional – oque tem repercurssões na taxa de mortalidade(9,10,13). Num estudo, os doentes com evidênciaendoscópica de úlcera, hemorragia ou ambas,nas primeiras 18 horas após a admissão numaUCI médica, apresentaram uma mortalidadede 57% enquanto nos doentes com mucosagástrica normal, erosões sem hemorragia oupetéquias, a mortalidade foi de 24% (4).

Segundo vários autores, a mortalidade dosdoentes críticos com hemorragia digestiva altavaria de 50 a 77%, sendo a causa de morte adoença de base ou falência multiorgânica(4,11,12). A elevada mortalidade reforça aimportância da terapêutica de prevenção. Nosúltimos vinte anos, a adopção generalizada demedidas preventivas levou a uma diminuiçãosignificativa da incidência da hemorragia porúlcera de stress que, no entanto, continua aser um problema potencial dos doentes emestado crítico.

II – ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

Tanto a etiologia como a fisiopatologia daslesões da mucosa gástrica relacionadas com ostress parecem ser multifactoriais e não estãocompletamente esclarecidas (1).

A mucosa gástrica saudável é um sistemadinâmico que pressupõe, a cada momento,

I – CONCEITO E DADOS EPIDE-MIOLÓGICOS

Os doentes críticos admitidos em UCIs sãosusceptíveis a várias complicações, umas rela-cionadas com a doença de base, outras com amedicação ou com a instabilidade hemodinâ-mica e consequente hipóxia tecidual.

Desde as descrições iniciais nos anos 30,do século passado, por Curling e Cushing, deulcerações gástricas no contexto de queima-duras graves e de traumatismo do SNC, temsido reconhecido que o stress fisiológico dadoença grave se pode associar a lesões damucosa gástrica (1).

De facto, estas lesões são frequentes nosdoentes em estado grave e múltiplos estudosmostram que nas primeiras 24 horas após aadmissão em UCIs, 75-100% dos doentes crí-ticos têm evidência endoscópica de lesões dotracto gastrointestinal superior(2-6).

Numerosos termos têm sido utilizadospara descrever estas lesões : gastrite hemorrá-gica, ulcerações de stress , erosões de stress ,doença da mucosa relacionada com o stress ,para citar alguns – todos implicam um stressfisiológico que causa uma anomalia morfológi-ca da mucosa gástrica (1).

Morfológicamente as lesões podem ser dedois tipos: difusas e superficiais (erosões) efocais e mais profundas, que penetram a sub-mucosa (úlceras) e atingem com maior fre-quência o fundo e corpo gástricos (7).

Habitualmente são precedidas por conges-tão da mucosa, o que pode levar a hemorragia

163

PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS

TERESA BELO

um equilíbrio entre factores agressivos emecanismos de protecção, surgindo lesãoquando este equilíbrio é perturbado.

São factores de defesa da mucosa:– As prostaglandinas, que a protegem esti-

mulando o fluxo sanguíneo, a produçãode muco e bicarbonato bem como ocrescimento celular e a reparação doepitélio (14).

– A barreira de muco que não só constituium obstáculo físico à passagem de ácidoe pepsina, como também, por reterbicarbonato, contribui para o equilíbrioácido-base intramucoso, importante napreservação da integridade celular (15).Normalmente esta barreira conseguemanter um pH neutro na mucosa, ape-sar do pH no lume gástrico ser com fre-quência 1,5-2 (15).

– Os processos de regeneração e restitui-ção do epitélio, que determinam amigração celular para áreas de ruptura,promovendo a rápida restauração daintegridade epitelial (15).

– O fluxo sanguíneo da mucosa que pro-move a sua defesa, não só pelo forneci-mento de oxigénio e nutrientes às célu-las epiteliais mas também pelo aporte debicarbonato e remoção de H+, radicaisde oxigénio e outros tóxicos (2).

– As membranas celulares e tight junctionsque funcionam como barreira física con-tra a retrodifusão de iões H+(1).

Nos doentes críticos, a estabilidade hemo-dinâmica e a perfusão satisfatória das áreasnobres é muitas vezes mantida à custa devasoconstrição mesentérica, o que pode levara hipoperfusão local. De notar que os níveisde saturação periférica de oxigénio não sãoum indicador da perfusão da mucosa gástrica;num estudo efectuado com doentes em esta-do crítico, com sépsis e necessidade de venti-lação mecânica, o fluxo sanguíneo gastroin-testinal superior era cerca de 50% menor doque no grupo controlo, constituído por doen-tes referenciados para endoscopia alta electi-va; no entanto, tanto os doentes críticos

como os controlos tinham níveis normais desaturação periférica de oxigénio (16).

De facto, a perfusão da mucosa gástricadiminui precocemente nos doentes em situaçãocrítica e é um dos factores mais importantes napatogenia da úlcera de stress , já que causa lesãoda mucosa por vários mecanismos (1,17).

A hipoperfusão e isquémia gástricas causam:– Um defícit energético, por diminuição

do fornecimento de oxigénio e nutrien-tes às células da mucosa, tornando-asmais susceptíveis à lesão (1,2);

– Uma perturbação do equilíbrio ácido-base intramucoso, por diminuição dacapacidade de remover os H+ e de for-necer o bicarbonato necessário à suaneutralização (1), surgindo acidose localque aumenta a agressão celular e quepode ainda ser potenciada pela acidosesistémica, comum nos doentes em situa-ção crítica (1,18).

– Maior formação de radicais livres de oxi-génio e diminuição da capacidade de oseliminar, o que causa inflamação, mortecelular e libertação de citoquinas lesi-vas(2).

– Lesão por reperfusão pelo aumento dalibertação de óxido nítrico, que leva avasodilatação e congestão da microcir-culação, morte celular, aumento da res-posta inflamatória e também diminuiçãoda motilidade gastrointestinal; o conse-quente atraso do esvaziamento gástrico,prolonga a exposição da mucosa já fragi-lizada aos factores agressivos, aumentan-do o risco de ulceração (1,2,19).

– Dimuição da síntese de prostaglandinase consequentemente menor secreção demuco e bicarbonato, o que torna a bar-reira mucosa menos eficaz (20).

– Diminuição dos mecanismos de repara-ção do epitélio (21).

Assim, a hipoperfusão gástrica e a lesãopor reperfusão têm um papel central na pato-genia da úlcera de stress , já que causandolesão celular por diversos mecanismos, vãodiminuir as defesas da mucosa e permitir a

164


acção dos factores agressivos: ácido, pepsina,sais biliares e algumas drogas.

Embora a maioria dos doentes não tenhahipersecreção ácida e possa mesmo ter hipos-secreção, basta uma pequena quantidade deácido para lesar a mucosa em indivíduos sus-ceptíveis, como são os doentes críticos; adi-cionalmente, o ácido pode impedir a forma-ção de coágulos superficiais e diminuir aagregação plaquetária, promovendo a hemor-ragia a partir das lesões estabelecidas (22).Numerosos estudos mostram que manter opH gástrico acima de 4 é um método eficaz deprevenção da úlcera de stress (22).

Outro dos factores agressivos é a pepsina,capaz de produzir directamente lesão damucosa, agravar uma lesão já existente e pro-mover a hemorragia a partir das lesões, poisfacilita a lise dos coágulos. A activação dapepsina depende do pH e diminui quando opH é >4,5 (20).

A presença de sais biliares no estômago,dado o aumento do refluxo biliar por atraso doesvaziamento gástrico, contribui para a dimi-nuição do fluxo sanguíneo da mucosa, dimi-nuição da secreção de bicarbonato e aumentoda permeabilidade da barreira gástrica (2, 19).

Algumas drogas como os AINEs e o AAS,por interferência com a síntese de prostaglan-dinas, diminuem as defesas da mucosa tor-nando-a mais susceptível à lesão (23). Os corti-costeróides, por si só, não parecem associadosa maior risco de lesões gástricas, mas associa-dos aos AINEs, aumentam o risco de modosinérgico (24).

Estabelecida a lesão, o ácido e a pepsina,por interferirem ao nível dos mecanismos dacoagulação, promovem também a hemorragiapor úlcera de stress (20,22).

III – FACTORES DE RISCO

Os doentes admitidos nas UCIs são umgrupo heterogéneo no que respeita à doençade base e à morbilidade e a profilaxia da úlcerade stress implica custos e potenciais efeitoscolaterais, pelo que muitos investigadores pro-

curaram determinar quais os factores de riscopara o desenvolvimento de úlcera de stress ehemorragia digestiva alta, que justifiquem ouso de terapêutica profiláctica nestes doentes.

Num estudo prospectivo e multicêntrico(9), Cook et al avaliaram os potenciais factoresde risco para úlcera de stress e a incidência dehemorragia clinicamente significativa emdoentes internados em UCIs e identificaram ainsuficiência respiratória, com necessidade deventilação mecânica por mais de 48h e a coa-gulopatia (plaquetas < 50 000/mm3, INR>1,5ou PTT>2 vezes o valor de controlo) comosendo os principais. Nos doentes que nãoapresentavam nem insuficiência respiratórianem coagulopatia, a incidência de hemorragiaclínicamente importante foi de 0,1%, enquan-to que nos doentes com um ou os dois factoresreferidos foi de 3,7%.

Assim, doentes críticos admitidos emUCIs que necessitem de ventilação mecânicapor mais de 48h ou que apresentem coagulo-patia, beneficiarão da administração de tera-pêutica profiláctica da úlcera de stress (9).

Outros autores (25-27) sugerem que a idadeavançada, queimaduras graves (30% da super-fície corporal), reparação de aneurisma daaorta abdominal, falência multiorgânica, trau-matismos do SNC, sépsis ou necessidade deterapêutica com corticosteróides em doseselevadas (>40mg/d, oral ou endovenosa)também poderão ser factores de risco parahemorragia por úlcera de stress e justificarterapêutica preventiva.

A acumulação de vários destes factoresaumenta o risco de hemorragia (1).

IV – CLÍNICA

Apesar dos avanços no tratamento dosdoentes críticos, da maior atenção ao equilí-brio hemodinâmico e do uso de terapêuticaprofiláctica da úlcera de stress , ainda ocorremhemorragias clínicamente significativas emcerca de 1 a 4% dos doentes (9,10,20).

As manifestações clínicas são variáveis,desde hemorragias ocultas – sangue oculto

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positivo nas fezes ou no aspirado gástrico – ahemorragias manifestas mas sem repercurssãohemodinâmica significativa, até hemorragiasclínicamente importantes - com compromissohemodinâmico, necessidade transfusional oude terapêutica endoscópica ou cirúrgica. Étambém necessário estar atento a manifesta-ções indirectas como hipotensão ou descida>2g/dl dos valores de hemoglobina, quedeverão conduzir a avaliação endoscópica dotracto gastrointestinal superior, para um diag-nóstico preciso.

Uma vez que a gravidade da hemorragia émuito variável, é também diferente o agrava-mento do prognóstico que acarreta.

Como já foi referido anteriormente, ahemorragia clinicamente importante por úlce-ra de stress está associada a um aumento dosdias de internamento em UCI (de 4 a 8 dias)e da mortalidade pelo que, apesar da preva-lência relativamente baixa, é importante opti-mizar a terapêutica profiláctica (1, 28,29).

V– PREVENÇÃO

A terapêutica preventiva tem-se baseadoem três tipos de intervenções: combater ahipoperfusão e a isquémia gástrica, que têmum papel central na patogenia das lesõesinduzidas pelo stress , neutralizar o ácido,importante na indução e perpetuação daslesões, e aumentar a capacidade defensiva damucosa reforçando os seus mecanismos deprotecção.

Para evitar a hipoperfusão e a isquémiagástrica é fundamental assegurar a estabilida-de hemodinâmica do doente, que deve sermonitorizado com avaliação frequente dosparâmetros clínicos, fisiológicos e laborato-riais, para que possam ser feitas eficazmenteas correcções necessárias.

Na optimização dos parâmetros hemodi-nâmicos, deve restringir-se tanto quanto pos-sível o uso de vasopressores, já que aumentama tensão arterial à custa da perfusão mesenté-rica e, assim, podem agravar a isquémia gas-trointestinal (30).

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O objectivo das terapêuticas neutralizado-ras do ácido é manter o pH>4, já que se sabeque há uma relação inversa entre o pH gástri-co e a probabilidade de hemorragia maciçapor úlcera de stress (31).

Para este efeito, têm sido usados os anti-ácidos, os antagonistas H2 e os inibidores dabomba de protões.

Antiácidos

Muitos estudos randomizados e controla-dos demonstram a eficácia dos antiácidos naprevenção da hemorragia clínicamente signifi-cativa por lesões relacionadas com o stress (15).

Além da neutralização directa do ácido nolume gástrico, também fixam a pepsina e ossais biliares diminuindo a sua capacidadeagressiva e podem melhorar as defesas damucosa ao estimular a produção local de pros-taglandinas (3, 32).

Contudo, os antiácidos não são desprovi-dos de efeitos secundários, sobretudo quandousados em doses elevadas: podem interferircom a absorção de medicamentos administra-dos por via oral; os que contêm alumíniopodem causar hipofosfatémia e níveis séricostóxicos de alumínio em doentes com insufi-ciência renal e os que contêm magnésiopodem provocar diarreia e hipermagnesiémia .

Para serem eficazes devem ser administra-dos de hora a hora ou de 2/2 horas e, em rigor,deveriam ser feitas titulações seriadas, o queconstitui a sua principal desvantagem e levouao seu abandono por medicamentos maispotentes e de administração mais simples.

Antagonistas H2

Ao ligarem-se ao receptor H2 da membra-na basal da célula parietal, os antagonistas H2(ant.H2) diminuem a secreção ácida gástrica,por inibição competitiva reversível da secre-ção estimulada pela histamina; contudo,como a gastrina e a acetilcolina são vias alter-nativas para a estimulação da secreção, asupressão do ácido é incompleta.

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Podem usar-se por via oral, mas uma vezque o atraso do esvaziamento gástrico é fre-quente nos doentes críticos e pode diminuir abiodisponibilidade do fármaco, é mais adequa-da a via parentérica; podem administrar-se embólus, sendo necessárias 3-4 doses /dia pois têmcurta duração de acção, mas são mais eficazesquando administrados em infusão contínua (33).

Os ant.H2 levam ao desenvolvimento detolerância em 72h, o que os torna menos ade-quados em situações em que os níveis de pHgástrico devem ser mantidos elevados por lon-gos períodos, como acontece quando o objec-tivo é a profilaxia da úlcera de stress (34).

Podem ocorrer interacções com outrasdrogas, o que acontece sobretudo com acimetidina e a ranitidina; a famotidina e anizatidina não têm estes efeitos.

Podem ainda surgir quadros de confusão ealucinações, particularmente em idosos e emdoentes com insuficiência hepática ou renal (35).

O receio de que, pela inibição do ácido, osant. H2 permitam o crescimento de bactériasgram negativas no estômago, levando amicroaspiração e aumentando a incidência depneumonia nosocomial, tem sido motivo decontrovérsia (36,37).

Há numerosos estudos neste sentido, comresultados díspares, e numa tentativa de res-ponder definitivamente à questão, foi realiza-do um estudo multicêntrico e randomizadoque envolveu 1200 doentes, comparando osucralfato e a ranitidina em doentes sob ven-tilação mecânica (38); neste estudo, houvemenor incidência de hemorragia digestiva nogrupo da ranitidina do que no grupo dosucralfato e não houve diferença na incidên-cia de pneumonia nosocomial.

Várias meta-análises mostraram que osant.H2 são eficazes na prevenção da úlcera destress e da hemorragia digestiva clínicamentesignificativa (22,32,39); são mais eficazes que osucralfato (38) e, durante muito tempo, foramas drogas de escolha neste contexto.

Não há no entanto evidência de que o usoprofiláctico de ant.H2 se associe a diminuiçãoda mortalidade nos doentes críticos (22).

Inibidores da bomba de protões

Os inibidores da bomba de protões (IBP),actuam ligando-se irreversívelmente à ATPa-se H+/K+, enzima responsável pela secreçãode ácido para o lume gástrico. Ao actuaremna etapa final comum da secreção, são supres-sores de ácido mais potentes que os ant.H2.

Muitos dos estudos com IBPs foram feitoscom formulações orais, mas uma vez que a bio-disponibilidade das drogas pode ser limitadapelo atraso do esvaziamento gástrico, comumnos doentes críticos, será mais vantajosa a suaadministração por via endovenosa. Posterior-mente, quando o doente já tolera a via oral, osIBPs podem passar a ser administrados por estavia, já que as formulações para administraçãoendovenosa de pantoprazol e lansoprazol sãoequipotentes às formulações orais.

A sua maior duração de acção permiteque sejam administrados apenas uma vez pordia, o que constitui uma vantagem em rela-ção aos outros fármacos utilizados na preven-ção da úlcera de stress ; qualquer um dos IBPsdisponíveis aumenta substancialmente o pHgástrico durante pelo menos 24h após umaúnica dose (40).

Múltiplos trabalhos apontam tambémcomo vantagens relativamente aos ant.H2, omais rápido início de acção e o facto de nãoinduzirem tolerância, (34,41,42); têm ainda, a seufavor, apresentarem poucas interacções comoutras drogas e não terem eliminação renal,pelo que as complicações associadas ao seuuso em doentes com disfunção renal são míni-mas (43,44).

Quanto à incidência de pneumonia noso-comial, ela não parece diferir significativa-mente entre os doentes que fazem IBPs ,ant.H2 ou sucralfato, embora a taxa de colo-nização gástrica tenha sido maior nos doentescom aumento do pH gástrico(37).

Na prevenção da úlcera de stress pareceser suficiente um pH intragástrico >4, maspara manter os mecanismos de coagulação emdoentes em risco de recidiva hemorrágica porúlcera péptica é necessário um pH >6. Traba-

lhos que comparam a capacidade dos ant.H2e dos IBPs por via endovenosa, para elevar emanter o pH intragástrico, sugerem que,embora ambos os fármacos possam aumentaro pH acima de 4, os IBPs têm maior capacida-de para o manter e que, ao contrário dosant.H2, os IBPs podem elevar e manter o pHintragástrico acima de 6, o que é relevantepara os doentes nas UCIs em risco de recidivahemorrágica por úlcera de stress (20).

Estudos recentes com doentes de alto risco– coagulopatia ou insuficiência respiratória –mostram que os IBPs são eficazes na preven-ção tanto da úlcera de stress (10,38,41,45) como dahemorragia (46,47,48) e alguns sugerem que sãosuperiores aos ant.H2 (49,50). Num ensaio com-parativo entre o omeprazol e a ranitidina emdoentes internados numa UCI, 6% dos doen-tes que fizeram omeprazol apresentaramhemorragia, enquanto que a taxa de hemorra-gia no grupo que fez ranitidina foi de 31% (41).

Portanto, os dados disponíveis actualmen-te sugerem a superioridade dos IBPs sobre osant.H2 na prevenção da úlcera de stress e dahemorragia, mas há ainda poucos dados com-parativos com as formulações para adminis-tração endovenosa. Pelos resultados dos estu-dos efectuados no tratamento de úlcerasgástrica e duodenal de alto risco, em que osIBPs foram eficazes em diminuir as taxas dehemorragia (51) – o que nunca foi demonstra-do com os ant.H2 – é de esperar que o mesmose venha a comprovar para as formulaçõesendovenosas de IBPs, na prevenção dahemorragia por lesões de stress . Actualmente,nas UCIs de vários países europeus os IBPs evsão já usados, por regra, na prevenção daúlcera de stress e suas complicações (52).

Para reforçar os mecanismos de protecçãoda mucosa pode recorrer-se ao sucralfato ouaos análogos das prostanglandinas.

Sucralfato

O sucralfato é um sal de alumínio nãoabsorvível e o seu mecanismo de protecção

contra as lesões gástricas relacionadas com ostress é multifactorial: forma uma barreira físi-ca protectora na superfície epitelial, aumentaa secreção e a qualidade do muco, estimula asecreção de bicarbonato e a renovação doepitélio e melhora o fluxo sanguíneo damucosa aumentando a libertação de prosta-glandinas (15).

É administrado por sonda nasogástrica emdoses de 1g de 4/4 ou 6/6h e é geralmentebem tolerado, podendo no entanto causarobstipação e toxicidade pelo alumínio emdoentes com insuficiência renal. Diminuitambém a absorção de vários medicamentosadministrados concomitantemente por viaoral (6,40).

É eficaz na profilaxia da hemorragia porúlcera de stress quando comparado com o pla-cebo; contudo, parece sê-lo menos que osant.H2 (6).

Quando alguns investigadores (36,37)

encontraram uma associação entre o aumentodo pH intra-gástrico e o risco de pneumonianosocomial, o sucralfato, que não inibe asecreção nem neutraliza o ácido gástrico, foiconsiderado uma opção atraente na profilaxiada úlcera de stress .

No entanto, num estudo de referência, (38)

não foi encontrada diferença significativa nastaxas de pneumonia associada ao ventilador,na duração da estada na UCI nem nas taxas demortalidade, entre doentes críticos a fazer rani-tidina ou sucralfato, pelo que é preferível admi-nistrar um ant.H2 ou um IBP que são mais efi-cazes na prevenção da úlcera de stress (53).

Análogos das prostaglandinas

Os análogos das prostaglandinas como sãoimportantes agentes citoprotectores, poderiamter um papel na prevenção da úlcera de stress .

O análogo sintético da Pg E1, misoprostol,existe como droga de administração oral edemonstrou eficácia na prevenção de lesõesgástricas e suas complicações induzidas porAINEs; doses elevadas de misoprostol podemainda fazer supressão do ácido.

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Num estudo prospectivo comparandoantiácidos e misoprostol, a eficácia dos doisfoi sobreponível, mas no grupo de doentesque fizeram misoprostol houve 25% de inci-dência de diarreia (54).

Há poucos estudos sobre misoprostol nocontexto da prevenção de lesões gástricasrelacionadas com o stress, provavelmente peloseu custo e efeitos secundários.

Actualmente não há lugar para o uso pro-filáctico de análogos da prostaglandinas naprevenção da úlcera de stress (35).

Profilaxia da úlcera de stress fora dasUCIs

De modo geral a terapêutica profilácticada úlcera de stress é mantida até os doentesiniciarem alimentação oral ou serem transferi-dos da UCI (35, 55,56).

Contudo, numa revisão, 39% das institui-ções relata que cerca de metade dos doentesque recebiam terapêutica profiláctica da úlce-ra de stress , enquanto internados em UCIs, amantinham após serem transferidos para uni-dades menos diferenciadas (55).

A maioria dos autores considera que orisco de hemorragia significativa fora da UCIé demasiado baixo para justificar a manuten-ção desta terapêutica e que deverá ser umarotina suspendê-la quando o doente é transfe-rido (55); neste aspecto, cada doente deve seravaliado individualmente sobre os factores derisco que possam justificar a manutenção daterapêutica preventiva (2).

Por outro lado, também muitos doenteshospitalizados mas que não apresentam facto-res de risco para úlcera de stress , recebemterapêutica profiláctica, sem evidência quesuporte nem a sua necessidade nem a sua efi-cácia e com consideráveis custos (57,58). Numestudo recente (59), que incluiu 1769 doentes,22% receberam terapêutica profiláctica daúlcera de stress e 54% mantiveram-na após aalta hospitalar; nenhum deles apresentava cri-térios que o justificassem. Os autores con-cluem que a profilaxia da úlcera de stress é

sobreutilizada e que, com frequência, os doen-tes mantêm medicação desnecessária após aalta, com custos elevados; propõem medidasde sensibilização que assegurem o uso adequa-do da terapêutica profiláctica da úlcera destress como um meio de diminuir custos, semimpacto negativo na qualidade dos cuidadosprestados ao doente.

CONCLUSÃO

A úlcera de stress é uma complicaçãocomum nos doentes em estado crítico, comfisiopatologia multifactorial, em que a isqué-mia e o ácido gástricos têm um papel central.

A hemorragia digestiva clínicamente sig-nificativa por úlcera de stress é uma complica-ção grave, associada a aumento da morbilida-de e da mortalidade mas é um acontecimentoraro, pelo que a terapêutica profiláctica só sejustifica em doentes seleccionados.

A base da terapêutica é a prevenção comdrogas que diminuem a acidez gástrica oucom agentes citoprotectores.

Vários medicamentos são eficazes, masdurante muito tempo os antagonistas H2 porvia endovenosa, foram os escolhidos. São dro-gas com eficácia comprovada em múltiplosestudos e de administração cómoda; noentanto estão associados ao desenvolvimentode tolerância, possíveis interacções comoutras drogas e manifestações neurológicas.

Actualmente, e apesar de não haver aindamuitos dados concretos que comprovem a suasuperioridade em relação aos antagonistasH2, os IBPs, pela mais completa supressão doácido, maior duração de acção, por não leva-rem ao desenvolvimento de tolerância eterem menos efeitos colaterais, são as drogasescolhidas em muitas UCIs para a prevençãoda úlcera de stress.

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HEPATITE A

Medidas higieno-sanitárias

A hepatite A é uma doença de transmis-são predominantemente fecal-oral. O vírusda hepatite A (VHA), presente nas fezes daspessoas infectadas nas fases pré-sintomática eprecoce da doença, propaga-se por ingestãode água ou alimentos contaminados. A maio-ria das transmissões ocorre em moradores namesma casa, turistas ou trabalhadores emáreas endémicas, crianças em creches e fun-cionários e residentes de instituições paradeficientes mentais. Outros grupos de riscopara a infecção pelo VHA são os homosse-xuais masculinos e os consumidores de dro-gas endovenosas (apesar do curto período devirémia).

Nas últimas décadas, a melhoria das con-dições higieno-sanitárias das populações devários países, incluindo Portugal, conduziu auma alteração do padrão epidemiológico dahepatite A: redução da sua incidência e pre-valência e aumento da idade média de infec-ção 2-5. O facto de a infecção ter deixado deocorrer nos primeiros anos de vida4,5 leva aque um número significativo de jovens estejaem risco de adquirir esta hepatite, comaumento do número de casos clínicos graves,maior número de complicações e mortes e,ainda, possibilidade de ocorrência por surtosepidémicos 6.

INTRODUÇÃO

As hepatites virais constituem um proble-ma major de saúde pública com grandeimpacto nos Serviços de Saúde. Segundo aOrganização Mundial de Saúde (OMS) esti-ma-se que em todo o Mundo existam 400milhões de indivíduos infectados com o vírusda hepatite B (VHB) e 170 milhões com ovírus da hepatite C (VHC) 1.

A forma mais eficaz de reduzir o númerode mortes por hepatite viral é a prevenção.A prevenção é importante não só para aredução do número de casos de hepatiteaguda, mas também para diminuir os casosde doença hepática crónica e carcinomahepatocelular (CHC). Nas últimas décadastêm sido grandes os avanços nesta área. Aidentificação e caracterização dos vírus dashepatites, o conhecimento das suas formasde transmissão e, mais recentemente, a cria-ção das vacinas das hepatites B e A, traduzi-ram-se em benefícios efectivos para a socie-dade dos quais a redução da incidência dahepatite B, em todo o mundo, é um dosexemplos mais significativos.

A prevenção das hepatites virais inclui umconjunto de medidas sanitárias que permitamevitar a transmissão dos vírus das hepatites ea administração de anticorpos neutralizantescontra estes vírus, como sejam a administra-ção de gamaglobulinas e vacinas.

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PREVENÇÃO DAS HEPATITESVIRAIS

FÁTIMA AUGUSTO

A prevenção da transmissão da hepatite Apassa pela melhoria das condições higieno-sanitárias gerais e individuais, administraçãoda gamaglobulina e da vacina. Como doençade transmissão fecal-oral, as medidas maisimportantes são a garantia da potabilidade daágua de consumo e a existência de uma boarede de esgotos. São também indispensáveisuma adequada lavagem e desinfecção dasmãos (particularmente, após manuseio de fral-das e de outro material com fezes e após ida àcasa de banho), lavagem e manuseio dos ali-mentos (frutos, vegetais, bivalves), desinfec-ção da água das piscinas e superfícies poten-cialmente infectadas. Os viajantes para áreasendémicas devem ser aconselhados a nãobeber água ou bebidas com gelo de origemdesconhecida, ingerir alimentos crus ou frutanão descascada. Como estes cuidados podemnão ser suficientes para garantir a prevençãoda hepatite A em viajantes, a imunização deveser recomendada a todas as pessoas que viajamde regiões de baixa endemicidade para regiõesde alta endemicidade.

Gamaglobulina

A administração de gamaglobulina foidurante muitos anos a medida mais frequentede prevenção da hepatite A, tanto em situa-ções de pré-exposição (antes de uma viagemde risco) como em situações de pós-exposição(contactos domésticos, trabalhadores namesma instituição) ou para conter um surtoepidémico. Na actualidade, a sua utilização écada vez menor. A vacina substituiu claramen-te a gamaglobulina, sobretudo na profilaxiapré-exposição, por ser mais eficaz e conferiruma protecção mais duradoira 7. Outra dasrazões para a sua menor utilização é a diminui-ção da taxa da anticorpos neutralizantes (anti-VHA) que contém, já que a prevalência des-tes anticorpos na população de dadores deplasma tem vindo a diminuir em todos os paí-ses ocidentais, em paralelo com a redução daincidência da hepatite A. A gamaglobulina,administrada por via intramuscular numa dose

de 0,02 ml/kg, confere protecção por trêsmeses, enquanto que na dose de 0,06 ml/kgconfere protecção por quatro a seis meses8.Após a sua administração, por via intramuscu-lar, assiste-se ao rápido aparecimento de anti-corpos protectores (pouco mais de 24 horas),com uma eficácia superior a 85% quandoadministrada nas duas primeiras semanas apósexposição ao vírus e com um excelente perfilde segurança. As principais indicações para aadministração de gamaglobulina, na actualida-de, incluem as seguintes situações de profila-xia pós-exposição: membros do agregado fami-liar ou contacto sexual de um caso índex,crianças, trabalhadores de uma creche ou ins-tituição para crianças em contacto com umdoente com hepatite A e indivíduos interna-dos em instituições onde tenham surgido casosde hepatite A.

Vacina da hepatite A

A única vacina contra a hepatite A que seencontra comercializada em Portugal(HAVRIX®, SmithKline & Beecham) con-tem vírus inactivados em formol, desenvolvi-dos em culturas celulares in vitro e absorvidosem hidróxido de alumínio para aumentar aimunogenicidade.

A vacina tem elevada imunogenicidade,desenvolvendo-se anticorpos em mais de 95%dos adultos, no primeiro mês após a sua admi-nistração e em cerca de 80%, nos primeiros15 dias. Os títulos de anticorpos anti-VHAsão mais baixos nos idosos, nos homens commais de 86 Kg, nos imunodeprimidos (doentesinfectados com o vírus da imunodeficiênciahumana (VIH) ou doentes com doença hepá-tica crónica) e naqueles que já têm anticorposanti-VHA (pessoas em que se administrasimultaneamente a gamaglobulina anti-VHAou recém-nascidos de mães imunizadas para oVHA) 9. A protecção induzida pela vacina émuito prolongada, provavelmente de carácterpermanente, considerando-se, por isso, nãoserem necessárias doses de reforço. O esque-

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PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS

ma de vacinação recomendado consiste naadministração de duas doses, por via intra-muscular, na região deltoideia, a segundaadministrada 6 a 12 meses após a dose inicial.A vacina está contra-indicada em criançascom menos de dois anos de idade e em grávi-das no primeiro trimestre; a dose de adultodeve ser administrada em indivíduos a partirdos 18 anos. A vacina é bem tolerada, sendoraras as reacções adversas. Dada a sua elevadaeficácia, com uma taxa de seroconversãosuperior a 98% um mês após a segunda dose,não está indicada a determinação do anti-VHA após a vacinação.

A vacinação está indicada em crianças eadultos com risco aumentado de adquirir ainfecção pelo VHA (os designados grupos derisco), nos surtos epidémicos e naqueles quedesejem adquirir protecção contra este vírus.A vacinação universal não está indicada. Osgrupos de risco incluem indivíduos com riscoocupacional, viajantes ou trabalhadores que sedeslocam para regiões de endemicidade eleva-da ou intermédia, homossexuais masculinos,consumidores de drogas endovenosas, doentespolitransfundidos e doentes com cirrose hepá-tica (nestes casos a hepatite A tem um cursoclínico mais grave). Constituem risco ocupa-cional as actividades desenvolvidas pelos tra-balhadores de redes de recolha e processamen-to do lixo, esgotos, manipulação de alimentos,pelo pessoal que trabalha em creches, unida-des de gastrenterologia, doenças infecciosas epediatria e instituições para doentes mentais e,ainda, pelos que trabalham com primatas, ani-mais que podem ter infecção A. Incluem-senos viajantes, os elementos do corpo diplomá-tico, as tropas expedicionárias e os indivíduosque viajam para países de elevada endemicida-de com o objectivo de adoptarem umacriança10. Os viajantes devem vacinar-se pelomenos um mês antes da partida. Se o intervalofor mais curto, pode usar-se um esquema devacinação mais acelerado, com 2 semanas deintervalo entre duas doses de vacina e umadose de reforço aos 6 meses11. Os doentes com

hepatite crónica C têm indicação para seremvacinados para a hepatite A pelo maior riscode apresentarem um curso fulminante, quandoinfectados com este vírus12,13. Nos indivíduosque tiveram contactos estreitos com um doen-te com hepatite aguda A, a vacina, emboraparticularmente indicada em situações de pré-exposição, tem eficácia na prevenção de casossecundários, além de induzir protecção dura-doura contra posteriores contactos com ovírus14.

HEPATITE B

Medidas gerais

A hepatite B transmite-se através do san-gue e de outros fluidos corporais infectados,como o sémen e secreções vaginais. A via decontaminação pode ser parentérica, sexual,vertical e horizontal. No mundo ocidental, atoxicodependência endovenosa e o contactosexual desprotegido na adolescência são asprincipais vias de contágio, enquanto que emregiões de elevada endemicidade, como oSudoeste asiático, bacia do Amazonas e Áfri-ca sub-sariana, a transmissão faz-se na alturado nascimento, de mãe para filho, ou nos pri-meiros anos de vida, de criança para criança.

A minimização dos riscos de transmissãodeste vírus passa pela adopção de medidas deprevenção universal: evitar a utilização demateriais cortantes ou perfurantes potencial-mente contaminados, tais como, materialmédico não esterilizado, seringas, agulhas eoutro material usado na preparação e admi-nistração de drogas endovenosas e, ainda,material usado em tatuagens, acupunctura,podologia, manicura, barbearia e colocação depiercings, e evitar relações sexuais de risco,promovendo a utilização do preservativo, nes-tas circunstâncias ou em caso de múltiplosparceiros sexuais. É importante, também, pro-mover a utilização individual ou não reutilizá-vel (disposable) de material cortante ou per-furante. A pesquisa sistemática do AgHbs e

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Fátima Augusto

do anti-HBc em todas as dádivas de sanguereduziu drasticamente o risco de hepatite Bpós-transfusional.

Os cirurgiões infectados com o VHB emreplicação activa não devem ser autorizados arealizar procedimentos cirúrgicos com risco detransmissão do vírus aos doentes, como nascirurgias cardiotoráxica, abdominal, ginecoló-gica ou ortopédica, até que deixem de estarem fase replicativa7. De modo a impedir atransmissão do VHB entre pacientes e profis-sionais de saúde devem ser incentivadasmedidas de segurança, que incluem o uso deluvas, máscaras e protectores oculares, con-tentores de agulhas, práticas de desinfecção eesterilização adequadas e vacinação de todosos profissionais de saúde que lidem com osangue e outros fluidos corporais. A generali-zação da vacinação contra a hepatite B dosprofissionais de saúde permitiu reduzir drasti-camente o número de casos de hepatite Bentre os médicos e enfermeiros. A prevençãoda transmissão da infecção B entre doentespassa pela detecção de todos os indivíduospotencialmente AgHbs positivos e pela adop-ção de medidas de prevenção universal (sem-pre que possível usar material disposable).

Os recém-nascidos de mulheres infectadascom o VHB correm o risco de se infectaremno momento do parto, sendo o risco superiora 90% quando a mãe está em replicação acti-va. Os recém-nascidos têm um elevado riscode se converterem em portadores crónicos dovírus ou, mesmo, nos infectados com omutante do pré-core do VHB (casos anti-HBe positivos), de desenvolverem uma hepa-tite fulminante. A prevenção da transmissãoperinatal passa pela pesquisa sistemática doAgHBs em todas as grávidas, no terceiro tri-mestre da gravidez e pela aplicação de medi-das de imunização passiva-activa (imunoglo-bulina hiperimune e vacina) em todos osrecém-nascidos de mulheres infectadas nasprimeiras 12 horas após o parto, de preferên-cia na primeira hora.

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Nos doentes que vão iniciar hemodiálisedeve fazer-se a pesquisa sistemática do AgHbsantes de entrarem no programa de diálisepara que os portadores do VHB sejam dializa-dos em unidades separadas, exclusiva paradoentes com infecção B, e atendidos por pes-soal imune ao vírus. Os não infectados e quesão anti-HBs negativos devem ser vacinados.

Imunoglobulina hiperimune

É um preparado de imunoglobulina ricaem anti-Hbs (HBIG – Hepatitis B ImmuneGlobulin), obtida a partir do plasma de dado-res com taxas elevadas de anticorpos anti-Hbsapós exclusão de AgHbs, anticorpos anti-VHC e anti-VIH. Usa-se quase exclusivamen-te na prevenção da hepatite B neonatal, emcrianças nascidas de mães infectadas com oVHB, após contacto sexual com portador doVHB ou por picada acidental com materialcontaminado com este vírus. A sua adminis-tração deve ser feita o mais precocementepossível (de preferência nas primeiras 24horas após a exposição acidental e até duassemanas após a última exposição sexual derisco). Na prevenção da hepatite B pós-expo-sição, associa-se a vacinação à imunizaçãopassiva. A imunização activa-passiva, paraalém de não interferir na eficácia de cada umadas imunizações, confere maior grau de pro-tecção do que a vacinação isolada (95% naassociação versus 70 a 75% na vacinação iso-lada) 15,16.

A administração da imunoglobulina deveser feita por via intramuscular, na região del-toideia; é bem tolerada, sendo raras as reac-ções adversas e tem uma eficácia protectorade 75 a 80% pós – exposição, que se mantémpor 5 a 6 meses.

Vacina da hepatite B

As primeiras vacinas contra o VHB foramcomercializadas em 1982 e eram obtidas a par-tir do plasma de portadores do AgHBs (vacina

plasmática). Estas vacinas foram substituídas,nos países ocidentais, por vacinas recombinan-tes obtidas por recombinação genética a partirde uma levedura, a Sacchoromyces cerevisiae,na qual é introduzido um plasmídeo, o gene Sdo VHB, levando a que estas células expres-sem o AgHBs. A única vacina contra a hepati-te B que se encontra comercializada em Portu-gal (ENGERIX B®, SmithKline & Beecham)contém 20µg/ml de AgHbs, para além de pro-teínas derivadas da levedura, hidróxido de alu-mínio como adjuvante e tiomerosal, comoconservante. A dose pediátrica contém meta-de do AgHBs. A vacina deve ser administradana região deltoideia, por via intramuscularprofunda, nos adultos, e na face anterolateralda coxa, nos recém-nascidos. Pode ser admi-nistrada durante a gravidez.

Existe uma apresentação da vacina para ahepatite B que contém, também, o antigénio dahepatite A (Twinrix® SmithKline & Beecham)e que se administra em situações em que se pre-tende conferir protecção contra os dois vírus17.Foi desenvolvida recentemente uma vacinapentavalente, ainda não comercializada emPortugal, que engloba 5 antigénios (difteria,tétano, haemophilus, hepatite B e poliomielite),designada Pediarix®, a ser administrada em 3doses (aos dois, quatro e 6 meses de idade) como objectivo de reduzir o número de injecções ede idas aos postos de vacinação18.

Antes da vacinação não é necessário fazero rastreio prévio da população em geral relati-vamente à sua situação serológica relativa-mente ao VHB. Apenas nos grupos de risco,como por exemplo, profissionais de saúde,toxicodependentes, indivíduos com compor-tamentos sexuais de risco, é feito o estudoserológico com a determinação do AgHBs,anti-Hbc e anti-HBs18.

O esquema de vacinação convencionalinclui 2 doses separadas por um mês de inter-valo e uma dose de reforço 6 a 12 meses apósa primeira. Em crianças e adolescentes até aos

15 anos a dose a administrar é metade da dosadultos (10µg), enquanto que nos indivíduosimunodeficientes, como os doentes hemodia-lizados, recomenda-se, nos adultos, uma dosedupla (40µg). Nestes, apesar das doses maiselevadas, a taxa de resposta à vacina nãoultrapassa os 60%19. Nos recém-nascidosrecomenda-se a primeira administração aindana maternidade, a segunda aos dois meses e aterceira aos seis meses. Em situações em quese pretende uma protecção rápida, por exem-plo, nos viajantes sem tempo suficiente parafazerem o esquema convencional, pode-serecorrer ao esquema quádruplo com adminis-trações aos zero, um, dois e doze meses,podendo-se, se necessário, encurtar o interva-lo entre as duas primeiras doses para 15 dias.Um outro esquema rápido consiste na admi-nistração de 3 doses iniciais (aos 0,7, 21 dias),seguida de uma quarta dose aos 6 a 12 meses,após a primeira. Também na vacinação deadolescentes, poder-se-á administrar apenasduas doses de adulto separadas por 4 a 6meses, com uma taxa de eficácia semelhanteao esquema convencional. O aumento mode-rado do intervalo entre as doses poucoinfluencia o resultado final. De uma formageral, recomenda-se a administração dasdoses em falta antes de iniciar novo esquemade vacinação7.

O efeito protector da vacina relaciona-secom a formação de anticorpos anti-Hbs. Ovalor mínimo de anti-HBs que confere pro-tecção é superior a 10 UI/ml. Se os títulos sesituarem entre as 10 UI/ml e inferiores a 100UI/ml, a resposta é considerada fraca e deverepetir-se uma dose de reforço. Após a tercei-ra dose, 90 a 95% dos adultos vacinados e 98a 100% das crianças têm títulos de anti-HBsprotectores. As pessoas com mais de 40 anos,obesas, do sexo masculino, fumadoras, comalgum tipo de imunodeficiência, com HLAB8, B44, DR3, DQ2 ou aquelas em que seadministrou a vacina por via subcutâneaapresentam taxas de protecção mais baixas20.Os indivíduos que após 3 doses de vacina não

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desenvolvem títulos de anticorpos protecto-res, fazem-no, em 30 a 50% dos casos, apósum segundo esquema de vacinação21. Exis-tem, ainda, outros esquemas de vacinaçãoalternativos para não respondedores, taiscomo, o esquema quádruplo, a utilização dedoses duplas, bem como o recurso a vacinasque contêm os segmentos pré-S1 e pré-S22.Uma certa percentagem de indivíduos nãorespondedores à vacinação são anti-Hbc posi-tivos (possuem anticorpos para o antigénio docore do VHB), considerando-se que têm umainfecção B oculta, razão pela qual não desen-volvem anticorpos quando vacinados.

A avaliação da eficácia da vacina peladeterminação do anti-HBs, ao 7.° mês após aprimeira dose de vacina, só está indicada emsituações bem determinadas, como sejam oparceiro sexual de um portador crónico ouprofissionais de saúde. A grande maioria dosrespondedores à vacinação manter-se-ão pro-tegidos ao longo dos anos23, mesmo que ostítulos de anti-Hbs se tornem indetectáveis.Isto explica-se pela existência de uma memó-ria imunológica, que lhes permite uma respos-ta anamnéstica de anti-HBs após uma even-tual exposição ao VHB, que actuaria comoum booster7. O mesmo se verifica em não res-pondedores24. Por esta razão não se recomen-dam, actualmente, doses de reforço anos apósa vacinação inicial, excepto nas pessoas quepela sua imunodeficiência necessitem destamemória imunológica e que corram o risco dese infectarem, como acontece com os hemo-dializados. Nestes casos, convém efectuaranualmente uma determinação do anti-Hbs eadministrar uma dose de reforço de vacina, seo título de anti-Hbs for inferior a 10UI/ml25.

Até hoje, nenhum estudo documentouque algum respondedor à vacinação tenhadesenvolvido uma hepatite aguda ictérica,mas em 1 a 9% dos vacinados pertencentesaos grupos de risco para a hepatite B detecta-se positividade para o anti-HBc, que é ummarcador de infecção. Isto sugere que estes

indivíduos desenvolveram uma infecção Bassintomática, apesar de estarem vacinadas.Não obstante, nestes casos, não se registounenhum episódio de hepatite clínica, nemevolução para hepatite crónica.

As vacinas contra a hepatite B são seguras,com raras reacções adversas. O temor de quepoderiam induzir doenças desmielinizantes26-28,como a esclerose múltipla ou a síndrome deGuillan-Barré ou outras doenças autoimunes,como a diabetes, a síndrome de fadiga crónicae a neurite óptica7, não foi confirmada emestudos realizados com o maior rigor29,30, con-tinuando a ser considerada pela OMS umavacina segura e de aplicação universal.

A estratégia de vacinação contra a hepati-te B tem sofrido alterações porque a vacina-ção dos grupos de risco teve um êxito muitolimitado, nalguns grupos pela dificuldade emaceder aos mesmos, noutros, como os profis-sionais de saúde, que deveriam aceitar melhora vacinação, por a adesão ter sido insuficien-te. Os grupos de risco para a infecção para oVHB são: indivíduos com comportamentosexual de risco, toxicodependentes por viaendovenosa, profissionais de saúde, hemodia-lizados, politransfundidos, hemofílicos, profis-sionais de segurança que possam ter contactocom o sangue (polícias, bombeiros), pessoal eresidentes em instituições prisionais, doentescom SIDA, Hepatite C, candidatos a trans-plante hepático, agregado familiar e parceirossexuais de portador crónico, autóctones depaíses asiáticos e africanos, crianças com defi-ciência mental internadas em instituições eprofissionais que aí trabalham e filhos de mãesAgHBe positivo31,32.

A vacinação universal contra a hepatite Bé a forma mais eficaz de prevenir a doença eas suas complicações. Dez anos depois de seiniciar a vacinação universal na Malásia,China, Singapura e Taiwan conseguiu-sereduzir drasticamente o número de portadorescrónicos do VHB (de 10 para 1,2%), a taxa

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de hepatite fulminante nas crianças com maisde um ano de idade e a taxa de carcinomahepatocelular infantil33-35.

A estratégia dirigida à vacinação exclusivados recém-nascidos também não surtiu efeito.Nas regiões onde a maioria de novas infecçõesocorrem em adolescentes e adultos jovensrecomenda-se a vacinação universal dos pré-adolescentes, com o objectivo de encurtar otempo de impacto da vacinação sobre a inci-dência da doença36. Assim, a estratégia commelhores resultados a curto, médio e longoprazo é aquela que inclui a vacinação dosrecém-nascidos, adolescentes e grupos derisco37. Em Portugal, país de endemicidadeintermédia, a vacina está incluída no Progra-ma Nacional de Vacinação desde 1993, paraadolescentes dos 10 aos 13 anos e, desde2000, para todos os recém-nascidos, paraalém da recomendação de vacinar os gruposde risco.

Em situações em que existe contaminaçãoacidental com sangue infectado com o VHB,quer por picada, quer por exposição ocular oudas mucosas, a profilaxia pós-exposição aadoptar depende do AgHBs da fonte de con-taminação e do estado de imunização do con-taminado (vacinado ou não). De entre as 3infecções implicadas (hepatites B e C e VIH),o risco mais elevado de contaminação é o dahepatite B que, dependendo do estado repli-cativo do doente, é de 15 a 60% (quando ocontaminado não está imune) e de 0% (quan-do o contaminado tem títulos de anti-HBssuperiores a 100UI/ml.

O acidentado, para além de reportar porescrito o acidente à entidade patronal, deveguardar sangue/soro para eventuais determi-nações e avaliar, nessa data, o seu estado sero-lógico relativamente aos VHB, VHC e VIH etransaminases. No caso de contaminação per-cutânea, as recomendações são as seguintes:se a fonte for AgHbs positivo e o acidentadonão vacinado, deve iniciar-se o esquema de

vacinação associado à administração deHBIG (0,06ml/Kg); se o contaminado forvacinado e não respondedor, deve proceder-secomo se não estivesse vacinado (HBIG evacinação); se o contaminado tiver respondi-do à vacinação, mas com uma resposta fraca(entre 10 e100 UI/ml), deve efectuar-se umadose de reforço; se o contaminado estivervacinado e com uma boa resposta, não énecessário fazer nada. Caso a fonte sejaAgHBs negativa e o contaminado não sejavacinado, deve iniciar-se o esquema de vaci-nação. Se for desconhecido o estado serológi-co da fonte, se o contaminado for um nãovacinado, deve iniciar a vacinação; se for umnão respondedor, deve fazer uma dose dereforço. Numa situação de contaminaçãosexual de um não vacinado com um parceirocom hepatite aguda B, deve administrar-se aHBIG, no período de 14 dias após a exposi-ção, e iniciar a vacinação. No caso do parcei-ro sexual ser portador crónico do AgHBs,deve iniciar-se a vacinação e recomendar ouso do preservativo até ser comprovada a efi-cácia da vacina.

HEPATITE DELTA

O vírus da hepatite delta (VHD) é umvírus incompleto necessitando do antigénio desuperfície do VHB para replicar e sobreviver. Éaltamente patogénico e causa uma forma dedoença hepática grave e rapidamente progres-siva. Esta infecção é endémica em áreas doglobo como a Amazónia, Japão, China, Índia eAlbânia. Na Europa e Estados Unidos tem-seassistido a uma redução progressiva da suaprevalência, atribuída ao declínio da prevalên-cia de portadores do AgHBs como resultadodas campanhas de vacinação contra o VHB.O seu modo de transmissão é similar ao doVHB. Nos países de baixa prevalência, comoPortugal, a infecção está sobretudo confinadaaos toxicodependentes de drogas endoveno-sas. Pelo facto de ser um vírus defectivo,necessitando do vírus do VHB para transmitiro seu genoma de célula a célula, a prevenção

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da coinfecção delta é conseguida pela vacina-ção para o VHB. Como até ao momento nãoexiste uma vacina específica para o VHD, aúnica capaz de evitar o risco de superinfecçãodelta nos portadores crónicos do AgHBs, aprevenção passa pela educação, de forma areduzir comportamentos de risco em portado-res crónicos do VHB38.

HEPATITE C

A hepatite C é uma doença que se trans-mite principalmente através do contacto comsangue e derivados, conquanto a transmissãosexual e vertical possa desempenhar algumpapel na disseminação da infecção. A intro-dução, na década de 90, da pesquisa sistemá-tica do anticorpo anti-VHC em todas as dádi-vas de sangue reduziu drasticamente o riscode hepatite C pós-transfusional. Nos EstadosUnidos o risco é de 1 em cada 103.000 unida-des transfundidas, podendo ocorrer se a dádi-va acontecer entre a aquisição da infecção e oaparecimento de anticorpos detectáveis39,40.

A administração de concentrados de fac-tores sanguíneos constitui outro importantefactor de risco para aquisição da infecção, masa sua inactivação pelo calor e solventes, bemcomo o uso de produtos obtidos por recombi-nação genética e a pesquisa sistemática doanti-VHC veio reduzir significativamente orisco. As elevadas prevalências observadas emhemofílicos e hemodializados reportam-se ainfecções contraídas antes da adopção destasmedidas preventivas. Com o quase desapare-cimento da transmissão da infecção C pelaadministração de sangue e derivados, o prin-cipal factor de risco de transmissão destainfecção é a toxicodependência de drogasendovenosas, com uma prevalência do VHCde 70 a 85%18,40. A actividade sexual promís-cua é responsável por 15 a 18% dos casos deinfecção a VHC, sendo a probabilidade detransmissão por esta via bastante inferior à dahepatite B e à do VIH. Do mesmo modo, orisco de transmissão vertical, de 2 a 5%, é bas-

tante inferior ao da hepatite B, aumentandocom a virémia da mãe e com a presença decoinfecção pelo VIH18,40.

O facto de não existir uma vacina contrao VHC, de não dispormos de uma imunoglo-bulina com anticorpos neutralizantes queconfiram protecção em caso de exposição aci-dental, e dos tratamentos existentes seremapenas eficazes em 50 a 70% dos casos realçao importante papel da profilaxia. A prevençãoda hepatite C assenta em medidas que redu-zam o risco de contrair a infecção (prevençãoprimária), e medidas que visem reduzir o riscode doença crónica associada à infecção C(prevenção secundária) 18,40-42.

Prevenção primária

Com o objectivo de reduzir o risco detransmissão de infecção recomenda-se:

– A recusa de sangue e derivados, sémenou órgãos de indivíduos com elevadorisco de infecção pelo VHC ou que apre-sentem serologias positivas.

– A inactivação do vírus no plasma e deri-vados, e a pesquisa do ARN-VHC emtodos os produtos em que não seja possí-vel inactivar o vírus.

– O aconselhamento dos grupos de altorisco, como os consumidores de drogasendovenosas, consumidores de cocaínainalada e os indivíduos com comporta-mentos sexuais de risco (múltiplos par-ceiros, homossexuais masculinos e por-tadores de outras doenças sexualmentetransmissíveis).

Os toxicodependentes endovenosos nãodevem partilhar agulhas, seringas e todo o res-tante material usado na preparação da droga.Deve-se promover, neste grupo e na sociedadeem geral, o programa de troca de seringas quese tem revelado ser uma das medidas mais efi-cazes de redução de riscos para consumidores

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e para a própria sociedade. Em Portugal esteprograma foi lançado em 1993.

Usar sempre o preservativo quando se temmúltiplos parceiros sexuais ou relações sexuaisde risco. Promover, nestes grupos, a vacinaçãocontra o VHA, pelo risco de hepatite fulmi-nante e contra o VHB pelo risco de acelerar adoença hepática crónica preexistente.

– Promover a educação dos profissionaisde saúde e recomendar o cumprimentorigoroso das regras de segurança univer-salmente estabelecidas, de modo a evitara contaminação dos doentes e dos pro-fissionais de saúde. Os doentes podeminfectar-se nos hospitais por contamina-ção cruzada com outros doentes. Têmsido responsabilizadas as endoscopiasdigestivas com biopsia, por insuficientedesinfecção do canal de biopsia, mas épossível a transmissão do VHC atravésda utilização de qualquer instrumentoinadequadamente esterilizado ou porviolação das regras de precaução univer-sal, como seja não mudar de luvas apóso atendimento de um doente e passar aatender outro. Os cirurgiões infectadoscom o VHC devem abandonar as práti-cas cirúrgicas que aumentam o risco detransmissão da infecção, como a cirurgiaabdominal, ginecológica, ortopédica etraumatológica e cardiotoráxica. Estarestrição à prática cirúrgica deve man-ter-se enquanto se mantiver a positivi-dade para o ARN-VHC.A seroprevalência do anti-VHC em pro-fissionais de saúde oscila entre 0,3 a4,8%, quase sempre superior à dos dado-res de sangue. Apesar deste risco serbaixo, poder-se-ia reduzir ainda mais sehouvesse o cumprimento escrupuloso dasmedidas de precaução universais e, des-tas, sobretudo, evitar o encapsulamentodas agulhas depois de usadas, a principalcausa de inoculações acidentais nos pro-fissionais de saúde.

– Nos doentes em hemodiálise é impor-tante reforçar as medidas de controlo deinfecção. Preconiza-se o uso de luvassempre que se toque no equipamento dehemodiálise, a desinfecção de todo omaterial após cada utilização, não parti-lhar nenhum material ou medicação eseparar as áreas limpas das de materialcontaminado.

– Promover a desinfecção e esterilizaçãoadequadas de todo o material usado narealização de tatuagens e colocação depiercings, sempre que não se possa utili-zar material “disposable”. Os profissionaisque exercem estas actividades devemlavar cuidadosamente as mãos e utilizarluvas de látex para a sua realização.

– Não se recomenda a cesariana em detri-mento do parto por via vaginal. A ama-mentação não está contra-indicada. Nãoexiste indicação para administração deimunoglobulina após o parto. No entanto,é de evitar a rotura precoce da bolsa, otraumatismo do escalpe para monitoriza-ção fetal e a execução de amniocentese.

– Os familiares de doentes infectadosdevem cumprir as regras de segurançarecomendadas para a população emgeral, tendo particular atenção em nãopartilhar objectos potencialmente conta-minados, como escovas de dentes, lâmi-nas de barbear, corta-unhas. Numa rela-ção monogâmica, o uso de preservativoestá indicado se o casal tem relaçõessexuais durante o período menstrual (nocaso de ser a mulher a infectada), seexistem lacerações genitais com eventualcontágio sanguíneo, se da actividadesexual resultar trauma, ou se existe sero-logia positiva para a sífilis ou toxicofilia.Por outro lado, não existe evidência quecontactos físicos como beijos e carícias, oespirro ou a partilha de talheres ou deoutros utensílios de cozinha possam serveículo de transmissão da doença.

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Fátima Augusto

– Efectuar uma educação continuada dapopulação em geral, doentes, familiares,pessoal de saúde e grupos de risco, clari-ficando os modos de transmissão e asformas de transmissão da doença.

Prevenção secundária

A prevenção secundária passa pela identi-ficação dos indivíduos em risco e pela pesqui-sa da infecção pelo VHC. Devem ser rastrea-dos para o VHC40-42:

– Todas as pessoas que tenham algumasvez injectado drogas ilícitas, mesmo queapenas uma vez ou há vários anos.

– Todas as pessoas que efectuaram trans-fusão de sangue ou derivados, ou trans-plante de órgãos antes de 1992.

– Todas as pessoas que tenham utilizadoseringas de vidro reutilizáveis.

– Hemodializados crónicos, transplanta-dos renais e hemofílicos.

– Todos os indivíduos que apresentemalterações persistente das transaminases.

– Doentes VIH positivos.

– Indivíduos com actividade sexual pro-míscua, que não utilizem protecção oucom doenças sexualmente transmissíveis.

– Filhos de mães anti-VHC positivas – orastreio pode ser efectuado pela pesquisado ARN-VHC aos 1-2 meses ou do anti-VHC aos 12 meses.

– Profissionais de saúde após exposiçãoacidental a produtos potencialmentecontaminados com sangue anti-VHCpositivo.

– Todas as pessoas que queiram efectuar orastreio.

O rastreio deve ainda realizar-se em:

– Utilizadores de drogas ilícitas, como acocaína inalada.

– Indivíduos com história de tatuagens,piercings, acupunctura, manicura, podo-logista, mesoterapia, tratamentos de esté-tica e tratamentos dentários em países derisco ou locais de higiene duvidosa.

– Parceiro sexual de doente infectado.

– Imigrantes de países de elevada preva-lência da infecção C.

Não é necessário o rastreio nos profissio-nais de saúde, nos familiares de pessoas infec-tadas (exceptuando o parceiro sexual) e apopulação em geral.

No caso de picada acidental (risco de con-taminação de 2%) ou outro tipo de exposiçãopercutânea a sangue anti-VHC não dispomosde nenhuma medida específica. Não sedemonstrou que a gamaglobulina fosse eficaz.Deve fazer-se a declaração do acidente. Reco-menda-se o despiste da infecção na fonte,juntamente com a pesquisa do VHB e VIH ea pesquisa serológica do acidentado. Se afonte for anti-VHC positiva deve determinar-se o ARN-VHC para assegurar da sua infec-ciosidade no caso de ser positivo ou excluí-lano caso de ser negativa. Se a fonte não aceitarfazer o exame serológico, considera-se comopositivo.

Se a pesquisa for positiva, o indivíduoexposto deve efectuar um doseamento basal daALT e a pesquisa do anti-VHC. O seguimentopode ser efectuado pela reavaliação do anti-VHC e da ALT aos 4 a 6 meses. Se os resulta-dos continuarem negativos pode considerar-seque não houve transmissão. Se no seguimentoo anti-VHC for positivo, deve determinar-se oARN-VHC. Se este for negativo, deve inter-pretar-se como uma infecção C autolimitada,já resolvida no momento do exame. Se forpositivo, considera-se que existe uma infecçãoC. O seguimento serológico deve prolongar-seaté aos 12 meses, no caso da fonte estar infec-tada com o VHC e o VIH, já que a coinfecçãodos dois vírus atrasa a aparecimento da serolo-

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gia C. O seguimento mediante a determinaçãodo ARN-VHC, proposto com o objectivo dedeterminar mais precocemente a infecção peloVHC, antes do desenvolvimento de anticorposnão tem vantagens, já que pode detectar infec-ções leves e transitórias, sem nenhuma reper-cussão clínica7,43. Se durante o seguimentohouver manifestação de uma hepatite agudacom expressão clínica, confirmada pela positi-vidade do ARN-VHC, deve tomar-se a decisãode iniciar ou não terapêutica7,43.

HEPATITE E

A hepatite E é transmitida principalmentepor via fecal-oral. É endémica em muitos paí-ses em vias de desenvolvimento da Ásia, Áfri-ca, Médio Oriente e América Central, ocor-rendo, por vezes, em surtos epidémicos.Caracteriza-se, à semelhança da hepatite A,por ser geralmente uma infecção autolimita-da, com uma taxa de mortalidade na popula-ção em geral de 1 a 3%, atingindo os 15 a25% nas gestantes no terceiro trimestre.

A prevenção passa pela melhoria das con-dições higieno-sanitárias: água potável e boascondições de saneamento básico são factoreschave para a diminuição e erradicação destainfecção. Em zonas endémicas deve-sefomentar o uso de água fervida para beber,cozinhar e tomar banho44. Não se justifica oisolamento das pessoas infectadas, visto que atransmissão interpessoal é rara.

Os viajantes para zonas endémicas nãodevem consumir água ou gelo de origem duvi-dosa, moluscos bivalves, vegetais e frutoscrus. Não existe imunoglobulina específica naprevenção da hepatite E e a vacina que existeainda se encontra em fase experimental45.

CONCLUSÕES

A prevenção das hepatites virais inclui umconjunto de medidas gerais que evitam atransmissão dos vírus das hepatites e procedi-

mentos específicos que consistem na adminis-tração de anticorpos neutralizantes contraestes vírus, como sejam a administração deimunoglobulinas específicas e vacinas.

As medidas com maior impacto na pre-venção da hepatite A são a garantia da pota-bilidade da água de consumo e a existência deuma boa rede de esgotos. A gamaglobulinasérica apesar de eficaz e segura, tem sido subs-tituída pela vacina, não só porque se reduzi-ram as suas indicações, sobretudo na profila-xia pré-exposição em que foi substituída pelavacina, mais eficaz, como também pela dimi-nuição da taxa de anticorpos neutralizantes(anti-VHA) que contém e pela escassa dura-ção do seu efeito protector. A gamaglobulinacontinua a ter indicação na profilaxia pós-exposição. A vacinação não tem indicaçãopara aplicação universal, estando indicada asua administração nos grupos de risco.

A incidência da hepatite B diminuiu emtodo o mundo à custa da implementação deprogramas de vacinação universal queincluem os recém-nascidos e os pré-adoles-centes, mantendo-se a indicação para vacinaros grupos de risco.

A prevenção da coinfecção delta é assegu-rada pela vacinação contra a hepatite B e aprevenção da superinfecção pela adopção demedidas educacionais, esperando-se que nofuturo se consiga um controlo quase completodesta infecção à custa da vacinação em massacontra a hepatite B.

A prevenção da transmissão da hepatite Cpassa pela implementação de medidas de pre-venção da toxicodependência, generalizaçãodas normas de precaução universal e dasmedidas de controlo da infecção e promoçãodas práticas de “sexo seguro”.

A prevenção da hepatite E consegue-seatravés da melhoria das condições higieno-sanitárias nas zonas endémicas.

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Fátima Augusto

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copia, diagnóstica ou terapêutica, só se justifi-ca se da sua execução resultar um benefícioprevisível para o doente e não apenas umdiagnóstico ou um gesto técnico realizadosomente porque é possível. Essa responsabili-dade estende-se à necessidade de informaçãodos riscos e discussão de alternativas comquem é o principal interessado na questão – oindivíduo submetido à endoscopia [2].

A melhor abordagem das complicações é asua prevenção. A fim de minimizar os efeitosnefastos para os doentes, é importante que osendoscopistas conheçam as complicações pos-síveis, as reconheçam e estejam preparadospara o seu tratamento precoce, respeitemprincípios gerais de segurança comuns e adop-tem actuações específicas para cada técnica,associadas a bom senso – Quadro I [3].

Neste trabalho, privilegiou-se a informa-ção disponível em guidelines internacionais.As guidelines são desenvolvidas a pensar naajuda à prática clínica, com as respostas maisadequadas a circunstâncias específicas, combase em informação relevante de acordo coma prática médica comum e na medicina basea-da na evidência, revista e discutida por profis-sionais experientes e assumidas e adoptadaspor entidades científicas de crédito. Por outrolado, se bem que não constituam força de leidirecta, têm uma significância indirecta cres-cente em litígios por negligência médica, umavez que são consideradas em tribunal comorepresentativas do estado-da-arte [4].

INTRODUÇÃO

A endoscopia gastrointestinal tem vindo acrescer de importância, na prática médica derotina, desde o desenvolvimento da endosco-pia flexível no início da década de 70, nãoapenas como método de diagnóstico mas tam-bém com uma progressiva expansão a áreasterapêuticas. Apesar de utilizar portas deentrada naturais, não deixa de ser um métodoinvasivo com inevitáveis riscos e complica-ções, não necessariamente resultantes deerros, negligência ou incompetência técnica.A maior parte dos riscos são inerentes aosprocedimentos endoscópicos e à populaçãoinstável em que muitas vezes são efectuados,sendo, frequentemente, a única ou a maissegura capacidade de intervenção terapêuticainvasiva. Por outro lado, as verdadeiras com-plicações endoscópicas são apenas um subgru-po dos resultados negativos possíveis. O insu-cesso, como no caso de uma papila nãocanulada num doente em colangite, pode sermais deletério para o doente que uma hemor-ragia pós-esfincterotomia e o refluxo, queaparece na sequência de uma acalásia eficaz-mente dilatada, não é uma complicação masantes um efeito secundário previsível [1].

A responsabilidade moral e profissionaldos endoscopistas prende-se com a prevençãodos riscos preveníveis e a redução ao mínimodas consequências das complicações não pre-veníveis, não esquecendo nunca que a endos-


PREVENÇÃO DAS COMPLICAÇÕESEM ENDOSCOPIA DIGESTIVA

ROGÉRIO GODINHO, RUI LOUREIRO

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PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA

CONDIÇÕES FÍSICAS, INDICAÇÕES E PREPARAÇÃO DO DOENTE

Como princípios gerais na prevenção decomplicações ligadas à endoscopia digestiva éimportante que esta seja praticada num espa-ço físico adequado, utilizando equipamentode alta qualidade e com fácil acesso a recursosde emergência, como a reanimação, cirurgia ecuidados intensivos. A funcionalidade de umaunidade de endoscopia assemelha-se, cadavez mais, à exigida a um bloco operatório. Éindispensável uma cultura de trabalho deequipa, com endoscopistas e assistentes cor-rectamente formados e competentes e umaadequada supervisão dos elementos em for-mação. Não é exagerado insistir na exigênciade blocos de endoscopia com áreas de traba-lho generosas, funcional e ergonomicamenteajustadas a uma actividade que é progressiva-mente mais delicada e arriscada, mais demo-rada e com necessidade de sedação mais fre-quente, prolongada e profunda, praticada emdoentes mais instáveis e vulneráveis, commaior necessidade de recobro, vigilância ecapacidade de reanimação, dependente deuma eficiente colaboração de equipas cada

vez mais numerosas. As complicações nãodevem ser escamoteadas, pelo contrário, é detoda a importância que floresça uma filosofiade levantamento, registo e auditoria científicadas ocorrências, não com intuitos persecutó-rios mas de análise e de partilha de conheci-mentos. Para isso, é indispensável a informati-zação clínica dos blocos de endoscopia.

A preocupação inicial do endoscopista naprevenção de complicações relacionadas comum procedimento endoscópico é assegurar-sedo benefício clínico da sua realização. Umestudo americano considerou como duvidosa aindicação para o exame em cerca de 10% dasendoscopias [5]. Parece-nos que, em Portugal, ocenário será certamente ainda mais expressivo.

A preparação do doente para a endosco-pia inclui uma adequada informação dos ris-cos, benefícios e alternativas. A obtenção deConsentimento Informado é um requerimen-to legal.

Como preparação para a endoscopiadigestiva alta (EDA) recomenda-se, em geral,um jejum de 6-8 horas, permitindo-se peque-nos golos de água, nomeadamente para atoma de terapêutica. Em doentes com proble-mas conhecidos de esvaziamento gástricopode ser necessário um período maior.

QUADRO 1 – PRINCÍPIOS GERAIS PARA A PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA(adaptado de [3])

Selecção cuidadosa dos doentes• Eliminação de indicações dúbias para a realização da técnica • Ter em atenção as contra-indicações das técnicas• Considerar abordagens alternativas

Adequada estratificação do risco do procedimentoAssegurar a existência de um consentimento efectivamente informadoSeguimento das recomendações estabelecidas quanto a:

• Abordagem de doentes anticoagulados/antiagregados• Antibioterapia profilática• Limpeza e desinfecção dos aparelhos• Sedação e monitorização durante o exame

Os procedimentos devem ser realizados por endoscopistas experientes*Realização do procedimento em contexto apropriado

• Assistentes experientes e em número adequado• Utilização de equipamento adequado e em boas condições• Com fácil acesso a outro tipo de cuidados (ressuscitação, cirurgia, cuidados intensivos)

Trabalho em equipa com adopção de uma cultura de segurançaAvaliação das complicações verificadas com intuito de identificar eventuais erros e sua prevenção Realização de controlo de qualidade em endoscopia*Ou por endoscopistas em formação sob supervisão adequada

189

R. Godinho, R. Loureiro

A preparação para colonoscopia envolveuma limpeza adequada do cólon. Vários méto-dos de preparação são aceites [6]. As preparaçõesà base de fosfato de sódio foram implicadas naindução de lesões aftóides da mucosa quepodem imitar a aparência endoscópica da Doen-ça de Crohn. Podem, também, ser responsáveispor perturbações hidroelectrolíticas com absor-ção de água e perturbações iónicas, com reper-cussão clínica potencial, particularmente emdoentes com insuficiência cardíaca congestiva einsuficiência renal. Pela mesma razão, as solu-ções electrolíticas de lavagem à base de polieti-leno-glycol não devem ser misturadas com líqui-dos contendo carbohidratos, pela modificaçãoda sua tonicidade, que facilita a absorção desódio e correspondente mobilização de água epelo risco de conversão em gases explosivos doscarbohidratos fermentáveis [7]. É de realçar quena utilização de electrocirurgia e Argon, mesmono cólon distal e recto, é mais seguro que a pre-paração seja efectuada com lavagem intestinalhabitual para colonoscopia [2].

A American Society for GastrointestinalEndoscopy (ASGE) recomenda a não realiza-ção de exames de rotina na ausência de pato-logia conhecida ou suspeita, em endoscopiaelectiva de ambulatório, incluindo análises decoagulação em exames em que se preveja pro-cedimentos de alto risco hemorrágico como aesfincterotomia endoscópica (ETE) e a poli-pectomia [8]; no entanto, a posição da BritishSociety of Gastroenterology (BSG) é diferen-te, pelo menos para a colonoscopia terapêuti-ca e CPRE (Colangiopancreatografia retrógra-da endoscópica), recomendando que todos osdoentes programados para CPRE tenhamuma avaliação de plaquetas e INR (Interna-tional Normalised Ratio) nas 24 horas pré-vias, no sentido de confirmar valores de pla-quetas> 50.000 e INR <1,2 [9,10].

Endoscopia em idade pediátrica [11,12]

A Endoscopia em idade pediátrica requeratenção para particularidades fisiológicas eemocionais, na criança e nos pais.

Na preparação para EDA, o jejum mínimopara líquidos é de 2 horas. Para leite e sólidos,deverá ser de 4 horas para crianças com menosde 5 meses, 6 horas até aos 3 anos e 8 horasdepois dos 3 anos. Pelo risco de hipoglicémia,justifica-se a manutenção de um soro dextrosa-do. A extracção prévia de dentes de leite instá-veis pode justificar-se pelo risco de inalação.Na preparação para colonoscopia em criançaspequenas com dejecções frequentes ou nor-mais, dieta líquida durante 24 horas e umenema salino (5cc/kg) é habitualmente sufi-ciente; em crianças maiores, a preparação comsoluções de polietinelo-glycol (40cc/kg/hora) éadequada, por vezes com necessidade de admi-nistração nasogástrica, em meio hospitalar. Odesconforto da preparação cólica pode com-prometer a aceitação de uma nova endoscopiadigestiva baixa (EDB).

Em crianças com> 25Kg é, em geral,segura a utilização de gastroscópios de adultoscom calibre <= 9,7mm de diâmetro. Emcrianças menores, deverão ser utilizados gas-troscópios de 5-8mm. Colonoscópios de adul-to são aceitáveis no exame de adolescentesmas para crianças mais pequenas são preferí-veis colonoscópios pediátricos (<=11,7 mm);lactentes e recém-nascidos devem ser colo-noscopados com gastroscópios, standard oupediátricos.

A anestesia geral é frequentemente neces-sária mas a sedação consciente com midazo-lam +/- petidina/fentanilo é viável, comnecessidade de ajustar a dose à resposta, res-peitando um intervalo de tempo entre asadministrações das doses suficiente para ava-liar o resultado. As crianças entre os 3 e 9anos são as que requerem habitualmente maissedação. Diferenças fisiológicas entre a crian-ça e o adulto aumentam o risco de potenciaiscomplicações graves na sedação. As criançastoleram pior os episódios de hipoxémia e sãomais susceptíveis a episódios de oclusão aéreaestática ou dinâmica, com ou sem sedação,agravados pelo decúbito e contenção mecâni-ca, e maiores riscos de hipotermia em examesprolongados. Está indicada a utilização, por

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rotina, de oximetria de pulso, monitorizaçãohemodinâmica e suplementação de oxigénio.Um assistente com treino em monitorizaçãopediátrica e, pelo menos, suporte básico devida pediátrico deve estar presente durante aendoscopia e o recobro.

Durante a execução dos exames há que terparticular prudência nos gestos e insuflação,pela maior fragilidade da mucosa, risco dehematomas na biopsia e distensão gástricaaguda. Nalgumas indicações, é preferível fazeruma endoscopia incompleta, pela angulaçãomarcada do duodeno. A bacia estreita podedificultar a ultrapassagem da sigmoide, poden-do ser útil a ajuda da palpação abdominal emposição dorsal.

Endoscopia na grávida e lactente [13]

Os procedimentos invasivos na grávida elactente justificam-se quando é claro que, senão forem efectuados, se está a pôr em riscoa mãe ou o feto. Em situações onde umaintervenção terapêutica é indispensável, aendoscopia possibilita uma alternativa maissegura que a cirurgia ou a radiologia deintervenção. O feto é particularmente sensí-vel à hipóxia e hipotensão materna, querdevido à sedação excessiva quer a posiciona-mentos que comprometam a irrigação uteri-na devido à compressão da veia cava inferiorpelo útero gravídico.

Os princípios gerais a seguir na endosco-pia na grávida são descritos no Quadro 2.

A endoscopia alta é realizada da maneirahabitual. Na colonoscopia, a grávida não deve-rá permanecer em decúbito dorsal e, se fornecessária pressão externa esta deverá ser efec-tuada com grande cuidado e afastada do útero;preparação com clisteres de água e soluções depolietilenoglicol são de baixo risco mas as pre-parações à base de fosfato de sódio devem serevitadas. A CPRE apenas deverá ser efectuadacom intenção terapêutica e por endoscopistascom experiência. Há necessidade de proteger oútero das radiações ionizantes, com aventais dechumbo colocados sob a pélvis e abdómeninferior; evitar a aquisição de películas e tentarque a radioscopia seja o mais breve possível; acorrente bipolar é mais segura que a monopo-lar. Apesar da electrocoagulação ser relativa-mente segura para a execução de esfincteroto-mias e hemostase, as polipectomias deverão serdeferidas para depois da gravidez. Colocar oeléctrodo neutro de maneira a minimizar a pas-sagem de corrente pelo líquido amniótico, afas-tando o útero da passagem da corrente entre aentrada (ao nível do catéter activo) e a saída(eléctrodo de retorno no doente). Para a maiorparte dos exames o nível de sedação deverá sera ansiólise ou sedação moderada. Na necessi-dade de sedação profunda, esta deverá estar acargo de anestesista, sendo recomendávelapoio obstétrico e prudente a monitorização

QUADRO 2 – PRINCÍPIOS GERAIS DA ENDOSCOPIA NA GRÁVIDA (adaptado de [13])1. Contra-indicada na presença de complicações obstétricas como placenta prévia, parto eminente, ruptura de mem-

branas ou eclampsia.2. Indicação forte, particularmente na gravidez de alto risco

a. Hemorragia GI significativa ou continuadab. Náuseas, vómitos ou dor abdominal severas ou refractáriasc. Disfagia ou odinofagiad. Forte suspeita de um tumor cólicoe. Diarreia severa com restante avaliação negativaf. Pancreatite biliar, colangite ou coledocolitiase g. Lesão do canal biliar ou pancreático

3. Deferir a endoscopia para o 2.° trimestre, sempre que possível4. Usar a dose mais baixa eficaz de sedação. Não existem medicamentos adequados para sedação classificados como

categoria A pela FDA; usar preferencialmente os de categoria B (ver quadro 3)5. Minimizar a duração do procedimento.6. Posicionar a grávida em decúbito lateral esquerdo.7. Confirmar batimentos cardíacos fetais antes da sedação e após a endoscopia.8. Suporte obstétrico se suspeita de riscos para a gravidez.

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fetal. A petidina parece ser de baixo risco nasdoses usuais em endoscopia; se forem necessá-rias benzodiazepinas, utilizar preferencialmentepequenas doses de midazolam. O fentanilotambém poderá ser utilizado em pequenasdoses. O propofol não foi estudado durante o1.° e 2.° trimestre e, portanto, deve ser evitado.A naloxona e o flumazenil só devem ser utiliza-dos se for clinicamente importante uma rápidareversão da sedação materna. O glucagon e asimeticona são drogas de baixo risco mas, namaioria dos casos, não são indispensáveis parauma endoscopia eficaz. A profilaxia antibióticacom ampicilina é de baixo risco mas a gentami-cina deve ser reservada apenas para doentescom sepsis biliar.

No lactente, as preocupações prendem-seessencialmente com a utilização de medica-mentos excretados no leite materno. A ama-

mentação pode ser continuada após sedaçãocom fentanilo, que é preferível à petidina, e 4horas após a utilização de midazolam. Não érecomendável a amamentação após a sedaçãocom propofol, mas o período de proibiçãoainda não está definido. Antibióticos segurosdurante a amamentação são as penicilinas,cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina enitrofurantoina (excepto em lactentes comdeficiência em glucose-6-fosfato desidrogena-se); antibióticos a evitar: sulfamidas, quinolo-nas e metronidazole. Quadros 3 e 4.

Endoscopia no idoso [14,15,16]

A idade avançada não é uma contra-indi-cação para a realização de endoscopia masesta apenas deverá ser efectuada se os resulta-dos influenciarem as decisões clínicas e o

QUADRO 3 – SEGURANÇA DOS MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ E LACTAÇÃO (ADAPTADO DE [13])

Medicamento Categoria FDAPetidinaÉ preferível à Morfina e Fentanilo (categoria C) Categoria BNaloxona Está contraindicado em mães dependentes de opiácios Categoria BBenzodiazepinasO diazepam não deve ser utilizado e o midazolam apenas quando a sedação com petidina é inadequada e a evitar no 1.° trimestre. Categoria DFlumazenil Categoria CPropofol Deve ser administrado por anestesiologista, pelo estreito índice terapêutico. Categoria BGlucagon Categoria BLidocaina tópicaÉ preferível pedir para não engolir. Categoria BAdrenalinaCausa uma diminuição do fluxo sanguíneo do útero; a sua segurança na hemostase endoscópica não foi estudada. Categoria CPreparação para colonoscopia

Polietileno-glycol Categoria C Fosfato de sódio Categoria C

Antibióticos na gravidezPenicilinas, Cefalosporinas, Eritromicina (excepto estolato), Clindamicina Seguros Quinolonas; Estreptomicina; Tetraciclina EvitarMetronidazole Evitar no 1º TrimestreSulfonamidas; Nitrofurantoina Evitar no 3º TrimestreAntibióticos na lactaçãoPenicilinas, Cefalosporinas, Eritromicina, Tetraciclina, Nitrofurantoina SegurosSulfonamidas, Quinolonas; Metronidazole Evitar

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prognóstico, particularmente em doentes comesperança de vida limitada. Os exames de ras-treio e vigilância para o cancro colorrectal emidades avançadas têm de ser ponderados emfunção do estado geral de saúde e comorbili-dade existente; muitas autoridades recomen-dam como idades limite os 80 anos para ras-treio e 85 para vigilância.

A preparação para endoscopia na idadegeriátrica pouco difere em relação aos adultosmais jovens. As preparações cólicas à base defosfato de sódio deverão ser utilizadas commais precaução pela maior frequência deInsuficiência Cardíaca e Renal.

A electrocoagulação da corrente monopo-lar das ansas de polipectomia pode causarinterferências electromagnéticas com a possibi-lidade de causarem inibição de pacemakers oudeterminarem a detecção de falsas arritmiasventriculares. Desfibrilhadores intracardíacosdevem ser desactivados antes da utilização deelectrocoagulação. Métodos alternativos deremoção ou destruição tecidular e de hemosta-se devem ser considerados. O mesmo risco teó-rico existe com as emissões digitais de radiofre-quência da cápsula endoscópica pelo que, atéexistirem dados de segurança, a endoscopia porcápsula deverá ser efectuada em internamentocom monitorização cardíaca em doentes comdefibrilhadores intracardíacos.

A sedação no idoso requer atenção à suasusceptibilidade aos sedativos. A oxigenaçãoarterial deteriora-se com a idade, a estimula-

ção cardiorrespiratória em resposta à hipóxiae hipercapnia é lenta e defeituosa, os depres-sores do sistema nervoso central (SNC) cau-sam depressão respiratória e apneia transitóriamais frequentes, o reflexo glótico está dimi-nuído. São preferíveis fármacos com rápidoinício de acção e curta semi-vida (midazolampreferível ao diazepam; fentanilo preferível àpetidina), com doses iniciais menores e ajustemais gradual da dose eficaz. A suplementaçãode oxigénio deve ser muito liberal e o recobromais prolongado.

SEDAÇÃO E COMPLICAÇÕES CARDIOPULMONARES

As complicações cardiopulmonares repre-sentam cerca de 50% da morbilidade e morta-lidade associadas com a Endoscopia Digestiva[17]. As situações potencialmente mais sériasincluem a sedação excessiva, com risco dedepressão respiratória com hipóxia e retençãode CO2, a excitação paradoxal, a pneumoniade aspiração, as arritmias cardíacas, a hiper-tensão, a hipotensão e reacção vasovagal, oangor ou enfarte do miocárdio, os acidentesvasculares cerebrais e as reacções adversas far-macológicas.

Na prevenção destas complicações, antesde mais, é importante conhecer a históriarelevante médico-cirúrgica e farmacológicado doente. Na endoscopia de urgência, odoente deve ser compensado o melhor possí-

QUADRO 4 – FDA: CATEGORIAS DE SEGURANÇA PARA AS DROGAS USADAS NA GRAVIDEZ

Categoria DescriçãoA Estudos em grávidas, adequados e bem controlados, não mostraram risco de alterações fetaisB Sem evidência de risco em estudos animais; Ausência de estudos adequados em grávidas.

OuEstudos animais demonstraram efeitos adversos, não confirmados em estudos em grávidas.

C Estudos animais demonstraram efeitos adversos e não há estudos adequados em grávidas.OuAusência de estudos animais e Ausência de estudos em grávidas.

D Estudos adequados em grávidas demonstraram risco para o feto; contudo, o benefício da terapêuticapode compensar o potencial risco.

X Estudos adequados, em animais ou grávidas, demonstraram evidência positiva de alterações fetais; ouso do produto é contra-indicado em grávidas.

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vel antes de se efectuar a endoscopia. Nasedação efectuada pelo gastrenterologista, oque se pretende é a sedação consciente –sedação/analgesia ligeira a moderada, obtendouma ansiólise e amnésia anterógrada, mas emque o indivíduo responde adequadamente aordens verbais, não sendo necessárias inter-venções para manter a respiração e ventilaçãoespontâneas. Deverá, à partida, ser considera-da a sedação profunda ou anestesia geral paradoentes onde este tipo de sedação se prevejainsuficiente e/ou pouco segura: doentes nãocolaborantes ou com severas limitações cogni-tivas, alguns alcoólicos e toxicodependentes,doentes com doença cardiopulmonar grave oucom depressão da consciência, nomeadamen-te encefalopatia, e em doentes com riscoaumentado de obstrução aérea por razõesanatómicas ou obesidade mórbida, síndromede apneia do sono ou doença pulmonar obs-trutiva [18]. Deverá também ser considerada,pela importância da protecção da via aérea,na hemorragia alta maciça, particularmentena suspeita de varizes esofágicas [17].

Os fármacos mais recomendados para asedação consciente são as benzodiazepinas –midazolam e diazepam – e os analgésicosopióides – petidina e fentanilo. O midazolame o fentanilo têm um início de acção maisrápido e tempos de semivida menores, peloque são preferíveis [19]. O efeito sedativo des-tes fármacos é sinérgico, pelo que há necessi-dade de atenção redobrada quando são usa-dos em conjunto. A dose utilizada deverá sera mínima eficaz e, no caso de utilização con-junta, os opióides deverão ser administradosprimeiro. Na maioria dos exames endoscópi-cos, as doses máximas recomendadas são 5mgde midazolam, 50mg de petidina e 100 mcg defentanilo. Nos idosos, a administração deveráser efectuada com incrementos de pequenasquantidades, com pausas para avaliar o efeito,e redução da dose total em cerca de 50% [16].

O droperidol é um agente neurolépticocom efeitos sedativos, com eficácia demonstra-da em doentes difíceis de sedar, nomeadamen-

te na endoscopia terapêutica prolongada. Ape-sar de raramente, foi associado a arritmias car-díacas com prolongamento do intervalo QT,pelo que a sua utilização deverá ser reservadapara procedimentos prolongados e com moni-torização cardíaca contínua. A dose inicial nãodeverá exceder os 2,5 mg, com incrementos de1,25mg até ao máximo de 5mg [18].

O propofol é um agente anestésico apro-vado para a indução e manutenção anestésicae para sedação em doentes ventilados [18]. Pelasua rapidez na indução e recuperação anesté-sica, tem vindo a crescer de interesse na seda-ção profunda de ambulatório [19]. No entanto,dada a sua pequena janela terapêutica, levan-ta preocupações de segurança na sua adminis-tração e controvérsia na qualificação de quemo administra. A BSG [16] recomenda que asedação com Propofol não deva ser efectuadana ausência de um anestesiologista; no entan-to esta posição não é consensual, desde queseja administrado por um profissional qualifi-cado, apenas com responsabilidade na seda-ção e monitorização do doente e esteja pre-sente na sala alguém com treino em suporteavançado de vida [18,20].

Todos os doentes sedados, e alguns doen-tes não sedados seleccionados, deverão ter,durante o exame e o período de recobro, umacesso venoso com cânula flexível e não ape-nas uma “butterfly”, oxigénio e monitorizaçãocom oximetria de pulso; a monitorização elec-trocardiográfica e da tensão arterial deveráestar rapidamente acessível para doentes derisco. A oximetria de pulso é um útil indica-dor da oxigenação mas não da ventilação! Napresença de oxigénio suplementar, a descidada saturação está retardada 30-90 segundosduma depressão respiratória/apneia grave,razão pelo que a capnografia contínua é reco-mendada na sedação com propofol, por ser oindicador mais precoce de depressão respira-tória [16,17,18].

A vigilância clínica é indispensável, e deve-rá ser continuada na sala de recobro, manten-do contacto verbal frequente e regular com odoente sedado, se necessário utilizando estimu-

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lações tácteis ligeiras e incentivando-o a respi-rar fundo. Se o doente não responde satisfato-riamente, deverão ser administrados os antago-nistas das drogas utilizadas – flumazenil e/ounaloxona. É recomendado reverter as benzo-diazepinas antes dos opióides. Enquanto seespera pelo efeito dos antagonistas poderáhaver necessidade de proteger a via aérea, comelevação do queixo, tubo de Guedel, Ambu ou,eventualmente, entubação traqueal.

PROFILAXIA DA INFECÇÃO EMENDOSCOPIA DIGESTIVA

As complicações infecciosas são conse-quências raras da endoscopia digestiva epodem ser divididas em três grupos: infecçãoa partir da própria flora do doente em que aendoscopia promove bacteriémia; transmissãode infecção de doente a doente através doendoscópio; contaminação do pessoal desaúde pelo doente e vice-versa [21,22]. Esta últi-ma situação está dependente de precauçõesuniversais nos serviços de saúde, não sendoespecífica da endoscopia, pelo que não seráabordada neste trabalho, sugerindo-se comodocumentos de estudo as guidelines do Cen-ter for Disease Control (CDC) [23,24] e daASGE [25].

Infecção endógena

A maioria dos procedimentos endoscópicosnão necessita de profilaxia antibiótica, mesmoem doentes com patologia cardíaca e vascular.A bacteriémia na sequência de exames endos-cópicos é frequente mas transitória, não maissignificativa do que em algumas actividadesdiárias como a escovagem de dentes [21, 26], compouca probabilidade de causar danos, a não serque exista uma susceptibilidade aumentada eapenas para alguns procedimentos endoscópi-cos em que a taxa de bacteriémia é elevada ecom bactérias habitualmente associadas aendocardite – dilatação de estenoses esofági-cas, escleroterapia de varizes esofágicas, tera-pêutica fototérmica no tracto gastrointestinal

alto [27]. A Gastrostomia Percutânea Endoscó-pica (PEG) e a CPRE em doentes com obstru-ção biliar ou pseudoquistos pancreáticos têmrisco infeccioso local que pode evoluir parasepsis grave.

As recomendações actuais na prevençãoda endocardite bacteriana assentam nas reco-mendações da American Heart Association de1997 [28] aceites e adaptadas para incluir assituações de risco aumentado de bacteriémiasintomática pelas sociedades de gastrenterolo-gia internacionais [26,27,29,30] e pela SociedadePortuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED)[31]. Apesar de, na sua essência, serem equipa-ráveis, existem diferenças de pormenor entreas recomendações das várias sociedades deendoscopia, susceptíveis de criarem confusão eimpeditivas de uma uniformização das práticasde actuação nesta área. As principais diferen-ças evidenciam-se nas recomendações para oscasos de fronteira – exames de baixo risco emdoentes de alto risco e exames de risco emdoentes de risco cardíaco moderado. A ASGE[29] e a European Society of GastrointestinalEndoscopy (ESGE) [27] reflectem uma posiçãobaseada na evidência publicada de que sóraramente uma endocardite se desenvolve nasequência de um procedimento endoscópico,sendo que, na maioria dos casos, não se identi-fica nenhum procedimento invasivo e que aprofilaxia antibiótica nem sempre é eficaz [27] –não há evidências que suportem a profilaxiaantibiótica nestes casos, pelo que a sua utiliza-ção é opcional e determinada caso a caso. Noentanto, a Société Française D’EndoscopieDigestive (SFED) [30] e a British Society ofGastroenterology (BSG) [26,32] parecem valori-zar o receio que, frequentemente nos é trans-mitido pelos colegas de cardiologia na práticaclínica de todos os dias – as consequências deuma endocardite são tão catastróficas que épreferível prevenir em excesso. Esta última,em documento publicado on-line em Março de2006 [32], resultante de uma reunião de con-senso com grupos de trabalho de cardiologia emicrobiologia, afirmou a necessidade de clari-ficação das recomendações nesses casos e

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transformou, para “cima”, as situações opcio-nais nas outras sociedades – recomendação deprofilaxia antibiótica em TODOS os examesendoscópicos nos doentes de alto risco e nosexames de alto risco em doentes de risco car-díaco moderado. Os regimes de antibioterapiapropostos nas diversas recomendações tam-bém variam em pormenores, essencialmentena dose. Na recomendação da BSG, a maisactual de todas elas, foi abandonada a necessi-dade da clássica dose 6 horas pós-exame esubstituída a vancomicina pela teicoplaninanos doentes alérgicos à penicilina.

A PEG e a CPRE, nas situações referidas,são de profilaxia em todos os doentes. AESGE recomenda também profilaxia em todasas CPRE terapêuticas. Nestes doentes, quandoco-existem lesões cardíacas de risco, deveráser adicionada a profilaxia da endocardite bac-teriana. A necessidade de profilaxia na ascite eimunocomprometidos ainda não está esclare-cida, devendo ser considerada caso a caso,sendo recomendada pela SPED, nos examesde alto risco [31]. Contudo, a hemorragia diges-tiva é considerada um risco independente deinfecção no cirrótico, pelo que é recomendadaprofilaxia com quinolonas [29,38,39].

Parece-nos importante realçar que estasrecomendações deverão ser adaptadas àscaracterísticas microbiológicas do hospital//comunidade. Em Portugal, existe uma eleva-da taxa de resistência às quinolonas, motivopelo qual, no Hospital Garcia de Orta, EPE –Almada – a Comissão de Infecção não acei-tou a ciprofloxacina para profilaxia em CPRE.

Nos quadros 5 e 6 procurou-se agrupar asrecomendações relevantes na profilaxia dainfecção endógena em endoscopia digestiva.

Infecção exógena

A transmissão de infecções através daendoscopia é real mas extremamente rara,tendo em conta o número de procedimentosendoscópicos que se efectuam [35] e, nos casosreportados, documentaram-se quebras nos pro-tocolos de desinfecção [36]. É, no entanto, um

problema que se reveste de grande preocupa-ção pública e tem merecido a atenção dacomunidade médica, o que levou à adopção denormas de consenso de várias sociedades [37].

Os endoscópios flexíveis são consideradosinstrumentos semi-críticos – contactam commembranas mucosas ou pele não intacta – enecessitam de desinfecção de alto nível,enquanto que os acessórios que invadem teci-do estéril ou o espaço vascular, como as agu-lhas de esclerose, as pinças de biópsia e osesfincterótomos são considerados instrumen-tos de uso crítico, exigindo a esterilização [21].Esta pode ser conseguida por autoclave ouóxido de etileno ou pela utilização de mate-riais de uso único, que são os recomendadospara biopsias do íleon na suspeita de encefalo-patia espongiforme [38]. A esterilização dosendoscópios pode estar indicada, quando fun-cionam como instrumento de nível crítico, aserem utilizados através de enterotomia cirúr-gica, com possibilidade de contaminar ocampo operatório. Não sendo compatíveiscom a esterilização por autoclave, esta podeser conseguida pelo óxido de etileno ou pelaexposição prolongada aos desinfectantes quí-micos [21].

Não é nossa intenção detalhar os protoco-los de desinfecção reconhecidos para osendoscópios, mas recordam-se os passos fun-damentais: 1) lavagem manual das superfíciesexternas e internas; 2) utilização de um ger-micida químico líquido eficaz, na duração etemperatura recomendada e monitorizando aconcentração mínima efectiva; 3) enxagua-mento com água microbiologicamente pura;4) secagem com álcool a 70º e ar comprimidoe arrumação em área bem ventilada e nãohúmida [39].

Cada vez está mais generalizada, pelomenos a nível hospitalar, a desinfecção auto-mática. No entanto, é indispensável não con-fundir que se trata de máquinas de desinfec-ção e não máquinas de lavagem. Algunspontos críticos da desinfecção de endoscópiosflexíveis continuam a depender de tarefasmanuais: uma completa lavagem como pri-

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QUADRO 5 – PROFILAXIA ANTIBIÓTICA EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA

Condições associadas a alto risco de endocardite bacteriana ou bacteriémia sintomática

RISCO ELEVADO RISCO MODERADO,LIGEIRO OU TEÓRICO

SEM RISCO AUMENTADO

• Válvula cardíaca prostésica• Endocardite prévia• Shunt cirúrgico sistémico pulmonar• Enxerto vascular sintético com

menos de 1 ano• Neutropénia severa (neutrófilos <

100 x 109/L)

• Prolapso da válvula mitral COMinsuficiência

• Valvulopatia reumática ou cardio-patia congénita

• Cardiomiopatia Hipertrófica• Shunt ventrículo-peritoneal• Transplante cardíaco• Neutropénia moderada (neutrófilos

100-500 x 109/L)

• Prolapso da válvula mitral SEMinsuficiência

• Pacemaker cardíaco• Bypass coronário• Próteses ortopédicas• Ascite• Imunocomprometidos, excepto

neutropénia

Risco infeccioso dos procedimentos endoscópicos

ALTO RISCO BAIXO RISCO

A – Risco Aumentado para Endocardite e Bacteriémia

B – Risco Aumentado para Infecção Local

• Dilatação esofágica• Esclerose de varizes• LASER em EDA

• CPRE na obstrução biliar e pseudo-quistos pancreáticos1

• EUS-FNA em quistos pancreáticos• PEG

• Todas as outras situações

Recomendações de profilaxia antibiótica nos procedimentos endoscópicos

DOENTE PROCEDIMENTO PROFILAXIA

Profilaxia da Endocardite Bacteriana e Bacteriémia sintomáticaRisco Elevado Exame de Alto Risco Regime A ou A1

Exames de Baixo Risco Opcional2

Risco Moderado/Ligeiro Exame de Alto Risco Opcional2

Exames de Baixo Risco Não RecomendadoSem Risco Aumentado Todos os Exames Não Recomendado

Profilaxia da Infecção LocalObstrução Biliar CPRE Regime BQuistos Pancreáticos CPRE, EUS – FNA Regime BTodos os doentes PEG Regime C

Profilaxia na Neutropénia Severa Regime D + A/A1 ou B ou C

Adicionar o Regime D aos regimes apropriados

HDA na Cirrose Hepática Todos os exames Regime E

Cirrose, ascite e imunocomprometidos

Exames de Alto Risco Opcional3 (escolha de antibiótico deacordo com risco previsto)

1 A ESGE considera de Risco Aumentado todas as CPRE terapêuticas, recomendando Profilaxia2 A BSG e a SFED recomendam profilaxia nestas circunstâncias3 A SPED recomenda profilaxia nestes doentes na CPRE, dilatação esofágica e esclerose de varizes

meiro passo da desinfecção, sem a qual esta éineficaz, particularmente fulcral no elevadordos duodenoscópios [36], a secagem e um ade-quado armazenamento para impedir o desen-

volvimento de Pseudomonas aeroginosa, que éum dos principais agentes infecciosos envolvi-dos nos casos de infecção atribuída à endos-copia [40].

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ANTICOAGULAÇÃO E ANTIAGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

A endoscopia em doentes sob terapêuticaantiagregante ou anticoagulante é uma situa-ção frequente em endoscopia digestiva e cons-titui um factor de risco para o doente em doiscenários principais: a hemorragia digestivanum contexto de antiagregação e/ou anticoa-gulação, terapêutica ou supra-terapêutica, e aexecução de procedimentos endoscópicos comrisco hemorrágico em doentes anticoagulados.

Se o risco de hemorragia é uma preocupa-ção legítima do gastrenterologista, o riscopotencial de suspender o tratamento antitrom-bótico não deve ser subestimado. A suspensãobrusca da varfarina pode levar a um agrava-mento súbito do risco tromboembólico [41].Casos de morte súbita e de oclusão de stentestão descritos nos 7 dias seguintes à paragemdos anticoagulantes [42]. A decisão de suspen-der a terapêutica deve pesar o risco/benefício

para o doente, tendo em conta três factores: orisco hemorrágico do procedimento endoscópi-co, a medicação antitrombótica utilizada e orisco tromboembólico da sua suspensão.

Risco hemorrágico dos procedimentosendoscópicos

Quando o risco hemorrágico de um proce-dimento é pequeno, a terapêutica antitrombó-tica tem pouco impacto, principalmente emsituações com possibilidade de hemostaseendoscópica. A sua importância torna-se rele-vante em procedimentos com um risco hemor-rágico espontâneo elevado e em procedimen-tos em que, apesar do risco de hemorragia nãoser particularmente elevado, a acontecer, nãoé acessível a hemostase endoscópica ou com-promete a terapêutica cirúrgica – quadro 7.

São assim definidos procedimentos debaixo e de alto risco hemorrágico.

QUADRO 6 – REGIMES ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS (adaptado de [27])A. Regime Geral para doentes não Alérgicos a Penicilina 1

Adultos:Ampicilina/Amoxicilina 1-2 g EV/IM + Gentamicina 1,5 mg/kg EV/IM administrados 0-30 minutos antes do exame,seguido de Amoxicilina 1,5g oral (ou Ampicilina 1g EV) 6 horas depois.Crianças <10 anos:Amoxicilina 500mg EV/IM + Gentamicina 2 mg/kg EV/IM administrados 0-30 minutos antes do exame, seguido deAmoxicilina 250mg (5-9 anos) ou 125mg (0-4 anos) oral (ou Ampicilina 25mg/kg, EV) 6 horas depois.A1. Regime Geral para doentes Alérgicos a Penicilina 2

Adultos:Vancomicina 1g EV lento (1-2 horas) + Gentamicina 1,5 mg/kg EV, 0-15 minutos antes do exameCrianças <10 anos:Vancomicina 20mg/kg EV lento (1-2 horas) + Gentamicina 2 mg/kg EV, 0-15 minutos antes do exame(Vancomicina pode ser substituída por Teicoplanina 400mg no adulto e 6mg/kg na criança, administrado 0-15 minutosantes do exame)B. Profilaxia em procedimentos biliopancreáticos750 mg Ciprofloxacina oral 60-90 minutos antes do procedimentoOu 120 mg Gentamicina, EV, 0-15 minutos antes do procedimentoAlternativas: quinolona, cefalosporina ou ureidopenicilina, EV, 0-15 minutos antes do procedimentoC. Profilaxia na Gastrostomia Percutânea Endoscópica2 g Cefotaxime (ou equivalente), EV, 30 minutos antes do procedimentoAlternativas: 1,2 g Amoxiciclina/ácido clavulânico, EV Ou 4,5 g Piperacilina/Tazobactam, EVD. Doentes com Neutropénia SeveraAdultos e Crianças: Adicionar Metronidazol 7,5 mg/kg, EV, aos restantes regimes E. Profilaxia na Hemorragia Digestiva no Cirrótico Ciprofloxacina 500mg, 2xdia, durante 7-10 dias, pela SNG ou EV seguido de Oral1 A BSG abandonou a dose 6 horas após o procedimento2 A BSG recomenda a Teicoplatina em vez da Vancomicina

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Risco tromboembólico do doente (quadro 8)

As indicações major para anticoagulação,em que os doentes têm um maior risco trom-boembólico, são a presença de prótese mitralmecânica, prótese metálica aórtica da 1ª gera-ção ou qualquer prótese metálica em doentesque já tenham tido um episódio tromboembó-lico prévio (INR terapêutico de 3-4,5) e,ainda, a fibrilhação auricular associada a

outros factores de risco, nomeadamente doen-ça valvular (INR terapêutico de 2-3). Todasas outras indicações são de médio ou baixorisco tromboembólico. Nas condições de riscotromboembólico major, é indispensável consi-derar a sobreposição com Heparina clássicaou Heparina de Baixo Peso Molecular(HBPM) durante a suspensão dos anticoagu-lantes orais. A reinstituição dos anticoagula-tes orais deve ocorrer no mesmo dia do proce-dimento e com uma sobreposição com

QUADRO 7 – RISCO HEMORRÁGICO DE PROCEDIMENTOS ENDOSCÓPICOS (ADAPTADO DE [42])

Procedimentos de ALTO RISCORisco elevado de hemorragia (>1%)• Ressecção tecidular, fora da biópsia standard:

– Polipectomia cólica (1% - 2,5%)– Polipectomia gástrica ou macrobópsia com ansa dia-

térmica (4%)– Mucosectomia endoscópica (até 22%)– Ampulectomia (8%)

• Esfincterotomia endoscópica (2,5% – 5%)• Fotodestruição e fotocoagulação LASER (até 6%)• Tratamento endoscópico de varizes (até 6%)• Hemostase de lesões vasculares (até 5%)Pequeno risco de hemorragia (<1%), sem possibilidade de con-trolo endoscópico• EUS-FNA• Gastrostomia Endoscópica Percutânea• Dilatação de estenoses digestivas (pneumática ou com

dilatadores rígidos) ou colocação de próteses metálicassem dilatação

• Endoscopia Alta por via nasal, pelo risco de epistaxis

Procedimentos de BAIXO RISCO (< 1% )• Exames diagnósticos

• EDA ± biópsia• EDB ± biópsia

• CPRE sem ETE• Colocação de Prótese bilio-pancreática, sem ETE• EUS sem FNA• Enteroscopia

QUADRO 8 – RISCO TROMBOEMBÓLICO E INDICAÇÕES PARA ANTIAGREGAÇÃO

Indicações para Anticoagulação [43]

Risco Tromboembólico Alto• Prótese mecânica mitral• Prótese mecânica aórtica com antecedente tromboem-

bólico prévio • FA associada a valvulopatia

Risco Tromboembólico Baixo• Trombose Venosa Profunda (prevenção ou tratamento)• FA não complicada• Prótese mecânica aórtica• Prótese valvular biológica

Indicações para Antiagregação [42]

Indicações major• Síndromes coronários agudos <1 mês• Endoprotese coronária passiva <1 mês• Endoprotese coronária activa <2 meses (prótese de siro-

limus) ou <6 meses (prótese de paclitaxel)• Endoprotese coronária coberta com<1 ano• Radioterapia endocoronária com<1 ano

Indicações médias e minor• Síndromes coronários agudos >1 mês e angina estável• Prevenção secundária de EAM ou arterite• Prevenção secundária de AVC em doente sem cardiopa-

tia emboligénia• FA < 65 anos, sem outros factores de risco tromboem-

bólicos• Prevenção primária de EAM em doentes com > 50 anos

e >= 1 factor de risco

AVC – Acidente Vascular Cerebral; EAM – Enfarto Agudo do Miocárdio; FA – Fibrilhação Auricular

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heparina que se prolongue até ter sido atingi-do um INR terapêutico em duas terminaçõesconsecutivas com dois dias de intervalo. NaETE, o risco hemorrágico grave no caso daanticoagulação ser instituída nos primeiros 3dias pós CPRE sobe para 10-15%. Nestescasos, a reinstituição precoce da anticoagula-ção só se justifica em doentes em que o riscode complicação tromboembólica exceda signi-ficativamente o risco de hemorragia [43].

Na antiagregação plaquetária, as indica-ções major são: síndromes coronários agudoscom menos de 1 mês, endoprótese coronáriapassiva com menos de um mês, endoprótesecoronária activa com menos de 2 meses (pró-tese de sirolimus) ou 6 meses (prótese depaclitaxel), endoprótese coronária cobertacom menos de um ano e radioterapia endoco-ronária com menos de um ano. Nestes casos,durante a suspensão da antiagregação é indis-pensável uma sobreposição com heparinas,clássica ou HBPM [42]. Nas restantes indica-ções com risco médio ou minor é, habitual-mente, justificável a suspensão simples daantiagregação.

Risco hemorrágico dos tratamentosantitrombóticos [41,42,44].

Anticoagulantes Orais

Os anticoagulantes orais disponíveis sãotodos antagonistas da Vitamina K. A anticoa-gulação obtida depende da dose e da suscepti-bilidade individual (para além de eventuaisinteracções medicamentosas), pelo que setorna necessário a vigilância do Tempo deProtrombina. O risco hemorrágico está direc-tamente dependente do INR. A sua acção sóse torna aparente após a depleção plasmáticados factores da coagulação dependentes daVitamina K, o que acontece 2-3 dias após oinício da terapêutica e o retorno à coagulaçãonormal só é obtido, teoricamente, 2-4 dias pósa sua suspensão, dependendo da molécula,sendo a varfarina a que tem um maior tempode semivida.

A anticoagulação pretendida varia segun-do o risco tromboembólico da doença predis-ponente, pelo que o objectivo terapêuticopode variar desde 2 até 4,5 de INR; valoresabaixo de 2 não têm benefício terapêutico eacima de 4,5 representam um risco aumenta-do de hemorragia. Em Portugal estão disponí-veis a varfarina (Varfine®) e o acenocumarol(Sintrom®).

Heparinas

A Heparina Não Fracionada (HNF) ouclássica actua por activação da antitrombinaIII que inibe a actividade dos factores de coa-gulação, nomeadamente a trombina e o factorXa. Interfere também com a actividade pla-quetária, inibindo a formação do coáguloestável de fibrina. Pode provocar trombocito-pénia. Em doses profilácticas tem uma acçãoselectiva na inibição do factor Xa. É adminis-trada por via intravenosa, preferencialmenteem perfusão contínua, e por via subcutânea.A sua acção modifica o Tempo Parcial deTromboplastina (PTT) que é útil na suamonitorização. Na perfusão contínua emdoses de 400-600 U/Kg/24 horas, a semivida éde 45-90 minutos, esperando-se uma coagula-ção normal 4-6 horas após a suspensão daperfusão. A mesma dose em 2-3 administra-ções subcutâneas necessita de um período deespera de 8-12 horas, dado o maior tempo desemivida.

Ao contrário das HNF, as Heparinas deBaixo Peso Molecular (HBPM) – daltepari-na, enoxaparina, nadroparina, reviparina etinzaparina – não interferem com a acção pla-quetária e apresentam uma maior selectivida-de para o factor Xa e pouca afinidade para aantitrombina. Todas apresentam uma absor-ção mais uniforme e melhor biodisponibilida-de que a heparina clássica, um tempo médiode semivida mais prolongado e uma elimina-ção dose-independente, o que permite atingirfacilmente níveis previsíveis de heparina cominjecções subcutâneas de doses altas e o usode doses fixas baseadas no peso. O PTT não é

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alterado significativamente, pelo que nãoserve para monitorização. As fracções de dife-rentes pesos moleculares têm propriedadesfuncionais distintas e não existe equivalênciaentre os vários preparados no que respeita àdosagem. Em profilaxia são utilizadas habi-tualmente com dose standard 1xdia, sendo orisco hemorrágico negligenciável 12 horasapós a administração. Com intenção terapêu-tica a administração é efectuada 1-2 vezes diae com doses ajustadas ao peso; na administra-ção 1xdia, a coagulação normal só é atingida24 horas após a última dose e cerca de 12-18horas na administração 2xdia.

Novos Anti-Trombóticos

O fondaparinux (Arixtra®) é um medica-mento com actividade anti factor Xa pura,utilizado na prevenção da trombose venosaprofunda na cirurgia ortopédica. O riscohemorrágico é sobreponível ao das HBPM.Não há nenhum antídoto no caso de acidentehemorrágico, pelo que, na necessidade deendoscopia electiva é preferível esperar a eli-minação do produto – 4 a 5 vezes o tempo desemivida, que é de cerca de 15 horas.

Antiagregantes Plaquetários

A aspirina e os anti-inflamatórios nãoesteróides (AINEs) limitam a agregação pla-quetária por inibição da ciclogenase. A aspiri-na provoca uma inibição irreversível, pelo quea reversão completa da sua acção depende darenovação total das plaquetas – cerca de 7-10dias, ao ritmo de cerca de 10% por dia. Consi-dera-se que 50000 plaquetas funcionantes sãosuficientes para uma hemostase normal, oque, dependendo do valor de base, reduz ointervalo de segurança para cerca de 3-5 dias.Os AINEs provocam uma inibição reversível,pelo que a duração do efeito antiagreganteestá dependente do tempo de semivida damolécula. Diversos resultados publicadossugerem que a aspirina e os AINEs não acres-cem risco hemorrágico significativo em proce-

dimentos endoscópicos de risco hemorrágicocomo a polipectomia cólica e a esfincteroto-mia, assim como para a cirurgia digestiva [43].O dipiridamol é um inibidor da recaptaçãoda adenosina e inibidor da fosfodiesterase,com uma acção antiplaquetária ligeira e vaso-dilatadora, utilizado na prevenção secundáriada isquémia cerebral [41]. É essencialmenteutilizado em combinação com a aspirina e nãoparece aumentar o risco hemorrágico, mesmoem combinação com esta [45].

As tienopiridinas – ticlopidina e clopido-grel – provocam um bloqueio plaquetárioirreversível e impedem a retracção do coágu-lo, persistindo o efeito vários dias após a suasuspensão [44].

Alguns estudos referem não haver diferen-ças de risco hemorrágico entre estes antiagre-gantes e a aspirina mas, na cirurgia, o riscohemorrágico perioperatório parece ser impor-tante, com recomendação de suspensão daterapêutica antes de cirurgia electiva 10-14dias para a ticlopidina e 5-7 dias para o clopi-dogrel [41]. A ASGE considera não existiremainda dados suficientes para fazer uma reco-mendação de suspensão em procedimentosendoscópicos de risco, devendo essa decisãoser individualizada mas desejável [43]. Noentanto, o grupo de trabalho francês ondeparticipou a SFED considera que não existemainda dados suficientes para extrapolar asrecomendações existentes para a aspirina, jus-tificando-se a suspensão das tienopiridinas,mesmo que, nos doentes com indicação majorde antiagregação, seja necessário uma sobre-posição com heparinas [42].

O passo final da agregação plaquetária é aglicoproteina GP IIB/IIIB, que liga o fibrino-génio e outras proteínas adesivas que agregamplaquetas adjacentes.

Os antagonistas do receptor da GPIIb/IIIa – abciximab, eptifibatide e tirofiban –interferem com esse passo final da agregaçãoplaquetária e são usados na angina instável ecomo adjuvantes da reperfusão em procedi-

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mentos de revascularização. O primeiro é umanticorpo monoclonal e os outros dois peque-nos inibidores competitivos. São administra-dos em perfusão contínua, com um tempoestimado de acção após a suspensão da infu-são de 24-48 horas para o abciximad e 4 horaspara o eptifitabide e tirofiban. A hemorragia éo efeito adverso mais frequente e não devemser administrados a doentes com risco hemor-rágico [41,45]. Pelas suas indicações, na práticagastrenterológica não são medicamentos quecoloquem problemas nos exames electivosmas podem ser responsáveis por hemorragiadigestiva aguda.

Recomendações de actuação na endoscopia electiva em doentes anticoagulados, antiagregados e com defeitos de coagulação.

A decisão de suspender uma anticoagula-ção deve ser sempre tomada considerando orisco hemorrágico e o risco tromboembólico.Os procedimentos de baixo risco não envol-vem um risco hemorrágico importante peloque os exames diagnósticos deverão ser efec-tuados sem modificação da anticoagulaçãoe/ou antiagregação. Quando há necessidadede instituição de terapêutica endoscópica, éimportante questionar o risco/benefício de serou não efectuada (e.g.: polipectomia de pólipopequeno em doente idoso ou com esperançade vida reduzida), substituir intervenções deelevado risco hemorrágico por alternativas demenor risco (colocação de prótese biliar emvez de ETE com extracção de cálculos), a uti-lização preventiva de técnicas de segurança(laço hemostático em polipectomias de pólipospediculados) e considerar alternativas cirúrgi-cas. Em doentes com risco tromboembólicomajor temporário, a melhor atitude nos proce-dimentos electivos é adiá-los. Esta postura é,evidentemente, a única acertada para exameselectivos necessários em doentes medicados

com heparina em perfusão, fondaparinux eantagonistas do receptor da GP IIb/IIIa.

Anticoagulação Oral

Recomendações [31,42,43]:• Procedimentos de baixo risco: sem

necessidade de suspender anticoagula-ção; devem ser adiados enquanto o INRfor supra-terapêutico.

• Procedimentos de alto risco em doentesde alto risco: suspender a anticoagula-ção, fazendo-se “ponte terapêutica” comheparina.

• Procedimentos de alto risco em doentesde baixo risco: suspender a anticoagula-ção; ponderar caso a caso a necessidadede “ponte terapêutica” com heparina;considerar avaliação prévia do INR.

Normas práticas de actuação na suspensãoda anticoagulação [42]:

1. Parar varfine 5 dias antes e acenocuma-rol 3 dias antes do procedimento;

2. No dia seguinte iniciar heparina (HNFou HBPM 1) em dose terapêutica.

3. Controlo de INR na véspera do proce-dimento

4. Descontinuação da Heparinaa. HNF: parar heparina em perfusão

contínua 4-6 horas antes do procedi-mento ou última injecção subcutâneade heparina cálcica 8 horas antes(3 administrações/dia) ou 12 horasantes (2 administrações/dia).

b. HBPM: última dose 24 horas (1 admi-nistração/dia) ou 12 horas (2 adminis-trações/dia) antes do procedimento.

5. Retomar a heparina 4-8 horas após oprocedimento.

6. Retomar o anticoagulante oral no mesmodia à noite 2

7. Suspender heparina quando 2 INR tera-pêuticos em 2 dias consecutivos.

1 Não recomendada no caso de mulheres grávidas com próteses valvulares mecânicas [45]2 Excepto pós-ETE [43]

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Anticoagulação com Heparinas de BaixoPeso Molecular

Recomendações [42, 45]: • Procedimentos de baixo risco: sem neces-

sidade de ajuste terapêutico, indepen-dentemente da condição de base.

• Procedimentos de alto risco em doentesde baixo risco: suspender a HBPM 8-24horas antes do procedimento, em funçãoda semivida da molécula. A reinstituiçãoda terapêutica deve ser individualizada.

Aspirina, outros AINEs e Dipiridamol

Recomendações [31,42,43,45]: • Na ausência de condição hemorrágica

pré-existente, podem-se efectuar proce-dimentos endoscópicos em doentesmedicados com doses terapêuticas deaspirina ou outro AINE e dipiridamol;no entanto, a segurança deste últimoem exames de alto risco hemorrágico édesconhecida.

Antiagregação com Tienopiridinas –Ticlopidina e Clopidogrel

Recomendações [42,45]: • Procedimentos de baixo risco: sem

necessidade de interrupção terapêutica. • Procedimentos de alto risco:

– A ASGE considera que a decisão deveser individualizada mas desejável. ASFED recomenda a suspensão das tie-nopiridinas 7-10 dias antes do proce-dimento.

– Nos doentes com indicação major deantiagregação, considerar a necessida-de de sobreposição com heparinas.

– Nos doentes em agregação dupla comaspirina, deverá ser considerada areversão para um único fármaco, pre-ferencialmente a aspirina.

– Devido ao lento início de acção, éapropriado reiniciar a terapêutica nodia seguinte ao procedimento.

Recomendações de actuação na hemorragia digestiva aguda no doenteanticoagulado/antiagregado.

O tracto gastrointestinal é o local maiscomum de manifestação da discrasia hemorrá-gica dos doentes anticoagulados ou antiagre-gados, aumentando esse risco hemorrágicoquando a anticoagulação está supra-terapêuti-ca ou existe uma antiagregação associada. Ainvestigação endoscópica justifica-se pois temuma elevada taxa de identificação de lesõessignificativas [22].

A decisão de reverter a anticoagulaçãodeve ser tomada pesando o risco de complica-ções tromboembólicas contra o risco de hemor-ragia, tendo em conta a severidade da hemor-ragia, o valor do INR e o grau de riscotromboembólico [41].

Anticoagulação Oral

Um INR entre 1,5-2,5 permite a realiza-ção de endoscopia diagnóstica e terapêuticacom taxas de sucesso sobreponíveis às obtidasem doentes não anticoagulados. Após tera-pêutica endoscópica eficaz é, em geral, seguroa reinstituição da anticoagulação oral empoucos dias, podendo-se justificar em algunsdoentes a utilização de heparina para um maisrápida protecção tromboembólica [43]. UmINR supraterapêutico pode ser corrigido complasma fresco congelado ou Concentrado deComplexo Protrombínico (CCP), mais rápi-dos do que a simples suspensão dos anticoa-gulantes e administração de vitamina K [41,47]

– quadro 9.

Heparinas clássica e de Baixo Peso Molecular

Hemorragias ligeiras devido a sobredosa-gem de heparina podem ser resolvidas apenascom a suspensão do fármaco. É de esperar umretorno à coagulação normal cerca de 4-6horas após a suspensão da heparina em perfu-são contínua e 12-24 horas após a última dose

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subcutânea para as HBPM. A hemorragiagrave pode ser controlada com a administra-ção endovenosa, lenta, de Sulfato de Protami-na. A dose está dependente da quantidade deheparina a neutralizar. Cada mg de protaminaneutraliza cerca de 100 UI de heparina. Porcada dose não deverá ser administrado maisdo que 50 mg de protamina [41]. Na decisão deadministrar Sulfato de Protramina deve serconsiderado o risco de hipotensão grave ereacções anafilácticas [45].

Fondaparinux

Na hemorragia num contexto de anticoa-gulação por fondaparinux, este deve ser sus-

penso. Ao contrário da heparina, não hánenhum antídoto específico e a eliminação doproduto demora cerca de 75 horas [41]. Noentanto, num estudo em indivíduos saudá-veis, o factor recombinante VIIa – eptacogalfa – administrado 2 horas após uma injecçãode fondaparinux, normalizou a coagulaçãopor um período de 6 horas, sugerindo quepode ser útil no tratamento de complicaçõeshemorrágicas [48].

Tienopiridinas e Antagonistas do Receptor da GP IIb/IIIa

Na hemorragia induzida por ticlopidina,clopidogrel ou antagonistas do receptor da GP

QUADRO 9 – UTILIZAÇÃO DO CONCENTRADO DE COMPLEXO PROTROMBÍNICO (ADAPTADO DE [47]) Informações Gerais:• Derivado do plasma humano – justificação obrigatória no Modelo nº 1804 da ICNM• Factores II, VII, IX e X, Proteína C e S e Heparina• Frascos de 500 UI de factor IX – pó solvente para solução injectável (20 ml)• Administração IV lenta: iniciar a 1ml/min, podendo ir até 2-3 ml/minPrecauções na utilização:• Profilaxia com antihistamínicos e corticosteroides em doentes atópicos• Após administração, vigiar para sinais de CID ou trombose• Administrar com cuidado em doentes com história de doença coronária ou enfarte do miocárdio, doença hepática,

pós-operatório e recém-nascidosContra-indicações:• Alergia conhecida aos constituintes• História de trombocitopénia por alergia de tipo II à heparina• EAM recente, angor pectoris e risco elevado de trombose• Risco elevado de CIDIndicações Terapêuticas:• Deficiências congénitas de factores II, VII, IX e X, isoladas ou combinadasSó usar na hemofilia B e na deficiência de VII quando os respectivos concentrados não estão disponíveis• Deficiência adquirida dos factores do complexo protrombínicoDeficiência significativa dos factores do complexo protrombínico por insuf. hepática e em caso de:

• Manobra invasiva – CPRE, biópsia hepática, grande cirurgia Administrar 1-2 fórmulas de CCP + PFC com objectivo terapêutico de INR 1-1,5Doses adicionais de acordo com a situação clínica e resultados analíticos (PT e INR seriados)

• Hemorragias – rotura de varizes, gastro-intestinais e SNCAdministrar 1-2 fórmulas de CCP + PFC Doses adicionais de acordo com a situação clínica e resultados analíticos (PT e INR seriados)

• Episódios hemorrágicos e sobredosagem com anticoagulantes orais• Hemorragia major e/ou manobra invasiva/cirurgia emergente

– Parar Anticoagulantes Orais– Vitamina K: 5-10 mg, IV (a correr em 30 min, em SF)– CCP: 15 UI/Kg se INR £ 5; 30 UI/Kg se INR> 5– PFC: 15 ml/Kg se CCP não disponível; eventualmente após CCP– Avaliação INR após terapêutica

CCP – Concentrado de Complexo Protrombínico; CID – Coagulação Intravascular Dessiminada; EAM – EnfartoAgudo do Miocárdio; INR – International Normalized Ratio; PFC – Plasma Fresco Congelado; PT – Tempo de Pro-trombina; SNC – Sistema Nervoso Central

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IIb/IIIa, estes devem ser suspensos e a tera-pêutica adequada instituída, incluindo aendoscópica. No caso de ser necessária umareversão rápida da agregação plaquetária, atransfusão de plaquetas ou desmopressinapode ser apropriada, num contexto de hemor-ragia major [45].

Recomendações de actuação em doençascom perturbação da Hemostase

Na Doença de von Willebrand e nashemofilias A e B há necessidade de adminis-tração de factor de coagulação VIII (ou IX)de maneira a existir uma actividade de 0,80 –1,20 U/ml durante o procedimento e de 0,30-0,50 U/ml depois, nas duas semanas seguintespara procedimentos terapêuticos e de 2-3 diaspara exames diagnósticos. Na Doença de vonWillebrand menos severa (tipo I) e para pro-cedimentos diagnósticos, sem ou com bio-psias, o tratamento com desmopressina pode-rá ser suficiente [33].

Por norma, na coagulopatia da doençahepática, não há necessidade de correcção emexames diagnósticos, apesar de alguns centroso fazerem quando o INR é superior a 2,5. Acorrecção para valores de INR de cerca de 1,5é recomendável para procedimentos terapêu-ticos, utilizando vitamina K e plasma frescocongelado e, mesmo, concentrado de comple-xo protrombínico em procedimentos de altorisco hemorrágico [33,47].

Na insuficiência renal ocorre um defeitoqualitativo plaquetário, associado à urémia,não identificado analiticamente. A transfusãode plaquetas não é necessária por rotina, anão ser que coexista trombocitopénia signifi-cativa mas, recomenda-se hemodiálise poucotempo antes do procedimento (com reduzidadose de heparina), de maneira a reduzir aureia abaixo de 50-75 mg/dl [33].

Na trombocitopénia, se o procedimentoendoscópico não pode ser deferido, é reco-mendável a transfusão de plaquetas imediata-

mente antes, suficiente para obter uma conta-gem de 20.000 para exames de baixo risco ede 50.000 para procedimentos de alto risco.Se a hemorragia acontecer após o procedi-mento, mais plaquetas devem ser transfundi-das. A metilprednisolona e a gamaglobulinapodem ser usadas se a resposta à transfusão deplaquetas for insatisfatória [33,49].

PREVENÇÃO EM PROCEDIMENTOSENDOSCÓPICOS ESPECÍFICOS

Prevenção de complicações em Endosco-pia Digestiva Alta

Não existem estudos prospectivos de qua-lidade, recentes, sobre as complicações daEDA diagnóstica. Um estudo retrospectivo,realizado em 1974 nos EUA mostrou umataxa de complicações de 0.13% e mortalidadede 0.004% [50]. Cerca de 50% são complica-ções cardiopulmonares relacionadas com asedação [17]. A pneumonia de aspiração, espe-cialmente em doentes com depressão do esta-do de consciência e/ou estase gástrica, é umrisco inerente a qualquer EDA.

A hemorragia digestiva (HD) com signifi-cado clínico é uma complicação incomum dasEDA diagnósticas com biopsia e, habitual-mente, não necessita de qualquer intervençãona ausência de coagulopatia, trombocitopeniaou hipertensão portal. A realização de bio-psias parece ser segura com plaquetas emnúmero igual ou superior a 20 000. Na pre-sença de trombocitopenia mais grave e, caso aobtenção de biopsias seja imprescindível,deverá ser realizada transfusão prévia de pla-quetas [51].

A perfuração durante a EDA diagnósticaé rara, estimando-se uma frequência entre0.0009% e 0.1%, com mortalidade de 0.01%[50]. Esta pode ocorrer em qualquer local dotubo digestivo alto, habitualmente na faringeou esófago, em zonas com patologia e/oudurante a passagem cega do endoscópio. Fac-tores de risco para a sua ocorrência são a exis-tência de osteófitos cervicais, divertículos,

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estenoses e, possivelmente, esofagite eosinofí-lica, devendo ser evitada a passagem cega doendoscópio [51].

Entre as complicações raras descritasincluem-se edema cerebral agudo, emboliagasosa, luxação da articulação temporoman-dibular, traumatismo dentário, laceração deMallory-Weiss, impacto do endoscópio [2,51].

São frequentes complicações minorcomo a odinofagia e o desconforto abdomi-nal; no entanto, um estudo prospectivomostrou que 2% destes doentes procuravamobservação médica e que, por vezes, eramhospitalizados [52].

A endoscopia terapêutica está sujeita àsmesmas complicações que a diagnóstica, commaior frequência pela duração mais prolonga-da e doses mais elevadas de sedoanalgesia, eàs complicações inerentes à realização decada procedimento.

Num contexto de hemorragia digestivaalta, antes da endoscopia, deverá ser assegu-rada uma adequada estabilização hemodinâ-mica do doente e iniciado o tratamento far-macológico para a causa mais provável. Todoo material eventualmente necessário à tera-pêutica endoscópica deverá ser preparadoantecipadamente, assim como, na suspeita dehemorragia de causa varicosa, um balão paraeventual tamponamento, deverá estar dispo-nível. Qualquer que seja a modalidade de tra-tamento endoscópico, o doente deve ser seda-do eficazmente, de modo a diminuir o risco deperfuração traumática ou hemorragia e, casonecessário, protegida a via aérea através deentubação orotraqueal, particularmente nahemorragia por rotura de varizes [53].

Hemostase de lesões não varicosas

As complicações mais temidas da hemosta-se endoscópica de lesões não varicosas, feliz-mente raras, são a indução de hemorragiaincontrolável com necessidade de cirurgia(0,3% dos casos) e a perfuração de víscera(0.5% dos casos). A hemostase endoscópicapode ser obtida através da utilização de méto-dos de termocoagulação por contacto (sondatérmica e electrocoagulação mono ou bipolar),termocoagulação sem contacto (coagulação porárgon-plasma, laser), mecânicos (aplicação declips hemostáticos, endoloops, ligadura elástica)ou métodos de injecção (adrenalina, etanolami-na, polidocanol, sulfato de tetradecil de sódio,cianoacrilato, etanol, morruato de sódio), oucombinação dos diferentes métodos. Os méto-dos de termocoagulação por contacto estãoassociados à indução de hemorragia incontrolá-vel com necessidade de cirurgia, e perfuraçãoem 0.39% e 0.7% dos casos respectivamente,enquanto que os métodos de injecção estãoassociados a 0.4% e 0% respectivamente [54].

A injecção submucosa de adrenalina(1/10000) é eficaz, de fácil utilização e segura,embora com raras mas reconhecidas complica-ções sistémicas (hipertensão arterial, arritmiasventriculares, enfarte agudo do miocárdio),especialmente quando utilizada no esófagoonde a dose administrada deve ser a menorpossível [55]. A utilização de esclerosantes apósa injecção de adrenalina deve ser evitada pornão se traduzir numa maior eficácia, podendoprovocar necrose tecidular, ulceração e perfu-ração [51,56]. No Quadro 10 estão expressas asconcentrações e doses máximas recomendadas

QUADRO 10 – CONCENTRAÇÕES E DOSES MÁXIMAS DOS AGENTES HEMOSTÁTICOS (adaptado de [57])

Agente Concentração Dose/injecção Dose max totalAdrenalina 1/10000 0.5 a 2 mL ?, seguro até 20 mLEtanol 98% 0.1 a 0.5 mL 2 mLOleato Etanolamina 5% 1 a 2 mL 20 mLMorruato de Sódio 50mg/mL 1 a 5 mL 20 mLTetradecil de Sódio 1% 0,5 a 2 mL 10 mLPolidocanol 1% (1-3 %) 0.5 a 1 mL 5 mLN-Butil cianoacrilato 1:1 com lipiodol 1 mL 6 mL

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dos diferentes agentes utilizados na hemostaseendoscópica por injecção de fármacos [57].

O uso de electrocoagulação monopolarou laser para a hemostase de lesões não vari-cosas deve ser evitado devido ao risco acres-cido de perfuração [51]. Ao contrário, a elec-trocoagulação multipolar e sonda térmica sãoamplamente empregues e, muitas vezes, asso-ciadas à injecção de adrenalina, sendo efica-zes na coagulação de vasos com até 2.5 mmde diâmetro [56]; os aspectos técnicos da utili-zação da electrocoagulação bipolar estãoexpressos no Quadro 11. Deve ter-se ematenção uma remoção cuidadosa da sonda e,caso esta se encontre aderente à lesão, utili-zar a irrigação para a destacar do tecido coa-gulado a fim de evitar a precipitação de novahemorragia. A aplicação repetida aumenta orisco de perfuração.

A electrocoagulação por árgon plasma(APC) é um método eficaz e seguro para ahemostase de lesões sangrantes não varicosas.Os parâmetros habitualmente utilizados são:um fluxo de gás de 0,5 L/min e potência entre40 e 60 watts (35-40 w como limite superiorquando empregue no transverso proximal ecólon direito) [56].

Os métodos mecânicos de hemostaseincluem a aplicação de endoloops, clips hemos-táticos e ligadura elástica. A aplicação de clipsé eficaz no controlo da hemorragia em 95%dos casos, sendo a sua complicação mais fre-quente o insucesso na realização da técnica.A sua colocação não deve ser considerada noscasos em que não se consegue observar o vasosangrante, não se consegue abordar de face alesão ou em lesões observadas apenas emretroflexão, devido à elevada probabilidade defalha técnica [56].

Hemostase de lesões varicosas

A técnica hemostática de eleição para otratamento das varizes esofágicas é a ligaduraelástica visto ser um método mais eficaz, rápi-do e seguro que a esclerose [51,54,58]. A varizdeve ser abordada o mais perpendicularmentepossível, aspirada na sua totalidade para den-tro do cap, de modo a se atingir a obliteraçãodo campo de visão (“red out”), evitando-seassim laqueações parciais. Depois da aplica-ção de cada elástico, a aspiração deve sermantida durante alguns segundos, após o quese insufla e retrai o endoscópio de modo adesacopolar a variz laqueada do cap, reduzin-do a possibilidade de lesão mecânica [53].

Nos casos em que a técnica não se encon-tra disponível, a hemorragia activa não permi-te a aplicação adequada dos elásticos, ou estaé difícil, a escleroterapia mantém-se umaalternativa. Os agentes esclerosantes – poli-docanol, oleato de etanolamina, morruato desódio e sulfato de tetradecil de sódio –sãoequiparáveis na eficácia e associados às mes-mas complicações. Complicações graves ocor-rem em 1-20% dos doentes, com uma morta-lidade associada de 2-5% [51].

Na hemorragia por rotura de varizes gás-tricas a injecção intravaricosa de colas (cia-noacrilato, trombina) é o método de hemosta-se endoscópica mais eficaz [51,53,54,59]. Aaplicação de cianoacrilato nas varizes gástri-cas tem complicações específicas que podemser prevenidas com a adopção de algumasmedidas – quadro 12.

QUADRO 11 – PARÂMETROS TÉCNICOS PARA ELECTROCOAGULAÇÃO BIPOLAR (adaptado de [56])Lesão Úlcera péptica Lesão de Mallory-Weiss Lesão de Dieulafoy Angiectasia gástricaSonda 10 fr 7,5-10 fr 10 fr 10 frPressão Muito firme Moderada Firme LigeiraPotencia 15-20 W 15-20 W 15-20 W 10-15WDuração dos pulsos 8-10s ou 7x 2s 4 s 8-10s ou 7x 2s 2 s

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Dilatação e colocação de próteses

As complicações mais frequentes da dila-tação esofágica são a perfuração, a hemorragiae a pneumonia de aspiração [51].

A taxa de perfuração associada à dilataçãode estenoses esofágicas é de 0.1 a 2.1%, comuma taxa de mortalidade de 1%, existindovários factores de risco: estenoses complexas,estenoses malignas, radioterapia prévia, este-noses por cáusticos, esofagite eosinofílica,inexperiência do endoscopista, anatomia alte-rada por cirurgia e toma crónica de corticoes-teróides. A realização de uma dilatação esofá-gica deve ser um procedimento planeado emdoentes adequadamente investigados e prepa-rados. Quando a estenose é inultrapassávelendoscopicamente, a realização de um esofa-gograma permite a sua caracterização anató-mica de modo a programar melhor o procedi-mento [60]. Na maioria dos casos, é prudente arealização de dilatação sobre fio-guia ou con-trolo endoscópico. O controlo radiográfico érecomendado quando a estenose é tortuosa,complexa ou associada a divertículos ou volu-mosas hérnias do hiato ou, ainda, quando se

encontrou dificuldade na passagem do fio-guia. O dilatador sólido inicial – dilatadores deSavary-Gilliard ou olivas metálicas de Eder-Puestow – deve ter o diâmetro estimado daestenose com aumento progressivo, nãodevendo ser passados mais de 3 dilatadorescom incrementos sucessivos de 1mm numamesma sessão – “regra dos 3”. O diâmetro alvona maioria das estenoses é de 13-15 mm. Emdoentes com estenoses esofágicas malignas, adilatação até um diâmetro suficiente paraobtenção de material histológico, realização deestadiamento através de ecoendoscopia oucolocação de prótese, evita os riscos associadosa dilatações até diâmetros maiores [60-62].

As próteses metálicas expansíveis (SEMS)são efectivas na melhoria da disfagia mas ascomplicações são frequentes (20-40%, commortalidade de 3%) [51]. A complicação maistemida da colocação de SEMS, para a palia-ção de estenoses malignas esofágicas, é ocompromisso respiratório por obstrução tra-queal provocada pelo deslocamento anteriorda massa tumoral durante a expansão da pró-tese; nos casos em que esta complicação épotencial, deverá ser realizada uma broncofi-

QUADRO 12 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NA ESCLEROSE COM CIANOACRILATO (ADAPTADO DE [53])

Complicação Medidas de segurançaPolimerização prematura do cia-noacrilato dentro da agulha deesclerose

• Irrigação do canal de trabalho com lipiodol, óleo de silicone ou azeite antes daintrodução da agulha de esclerose.

• Evitar a proximidade do sistema com sangue/muco intraluminal.

Fixação intravaricosa da agulha

• Agulha de esclerose deve ser retirada da variz após a injecção da mistura, duran-te a injecção continua de água destilada ou lipiodol (não deve ser utilizado sorofisiológico por provocar a polimerização da cola).

• Se esta acontecer, a agulha não deve ser removida à força (risco de extrusão dopolímero que pode originar uma hemorragia cataclísmica).

Embolização de polímero solidifi-cado

• A relação cianoacrilato-lipiodol da mistura deve ser de 1:1 (uma diluição supe-rior a 0,5:0,8 é factor de risco para embolização)

• O volume injectado deve ser inferior a 2 mL por injecção.• Em varizes com diâmetros acima dos 10 mm devem ser ponderadas abordagens

alternativas, dado o maior risco de embolização.

Estrago dos endoscópios

• Evitar a aspiração durante alguns minutos após a retirada da agulha da variz • Utilização de endoscópios com canal de trabalho largo.• Lavagem com abundante água e simeticone após retirar a agulha da variz.• Caso o cianoacrilato polimerize na objectiva, esta pode ser limpa com acetona.

Alergia • O lipiodol é uma emulsão iodada; esta modalidade terapêutica não deve serempregue em doentes com alergia ao iodo [59]

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broscopia com eventual colocação de prótesetraqueal prévia à paliação esofágica. O riscode aspiração pode ser minimizado através damonitorização apertada, aspiração de secre-ções frequente e utilização de pequenos volu-mes de irrigação com aspiração endoscópicaimediata. A perfuração durante a colocaçãode prótese pode ser causada pela passagem doendoscópio, provocada pela passagem do fio-guia ou pela dilatação excessiva da estenose.A utilização de fios guia com ponta flexível,evitar passar o endoscópio através da esteno-se (ou utilizar um endoscópio de pequenocalibre) e uma dilatação prévia podem dimi-nuir a taxa de perfuração. A perfuração tar-dia é uma complicação descrita de SEMSduodenais devido à erosão da parede duode-nal pelas extremidades da prótese. No casode tumores localizados na 1.a ou 2.a porçõesdo duodeno, esta pode ser minimizada atra-vés do posicionamento da extremidade proxi-mal da prótese no estômago (a perfuração doantro é pouco provável); em neoplasias maisdistais, deverá ser assegurado que a extremi-dade distal da prótese não fica “encostada” àparede duodenal, o que pode ser conseguidoatravés da colocação da SEMS numa curva,com a extremidade distal na porção rectasubsequente [63].

Remoção de corpos estranhos ingeridos

A ingestão de corpos estranhos ou oimpacto alimentar constituem uma emergên-cia gastrointestinal frequente. Previamente àendoscopia, todo o material potencialmentenecessário deve estar disponível – pinça decorpos estranhos, cesto de Roth, ansa, cestode Dormia, campânula de Ballard, overtubes,etc – e, se possível, um ensaio com um objec-to semelhante deve ser tentado, de modo aavaliar a melhor forma de remoção do corpoestranho em questão. Deve ser assegurada aprotecção das vias aéreas do doente com aposição de Trendlenbourg, a utilização deovertube ou, mesmo, a intubação traqueal. Oendoscópio deve ser introduzido na hipofarin-

ge e avaliada a presença de qualquer objecto amontante do esófago. A esofagoscopia rígidaou a laringoscopia directa são as técnicas de1ª linha para a extracção dos corpos estranhosna hipofaringe e ao nível do músculo cricofa-ríngeo. A intubação deve ser escrupulosa,avançando sempre cuidadosamente e sobvisualização directa, com insuflação e irriga-ção mínimas até à identificação do corpoestranho. Na remoção de objectos cortantesou pontiagudos devem ser utilizadas mano-bras para minimizar a lesão mucosa: distensãoesofágica máxima com insuflação, orientaçãoda parte cortante/perfurante do objecto nosentido contrário ao movimento de remoção eutilização de uma campânula protectora tipoBallard ou overtube [64,65].

A endoscopia flexível é o melhor meiodiagnóstico e terapêutico mas, provavelmen-te, a prevenção mais eficaz de complicações éa sua utilização judiciosa. Pilhas, objectos cor-tantes/pontiagudos que estão alojados no esó-fago ou impactos alimentares que causam obs-trução completa exigem endoscopia urgente,mas nem todos os corpos estranhos necessi-tam de endoscopia intempestiva. Uma vez noestômago, a maioria das pilhas passam semcomplicações até serem expelidas nas fezes,pelo que podem não ser retiradas, excepto seo doente tiver queixas ou se for uma pilha demaiores dimensões e permanecer no estômagomais do que 36 - 48 horas. Para outros corposestranhos, já no estômago, está indicado, namaior parte dos casos, uma atitude conserva-dora, podendo ser removidos endoscopica-mente apenas se ao fim de 3 – 4 semanasainda permanecerem no estômago. Contudo,objectos com mais de 6 cm dificilmente pas-sam o bulbo duodenal, devendo ser removidosde imediato. A rotura de invólucros de narcó-ticos pode ser fatal e, por isso, não deve sertentada a sua remoção endoscópica. Noimpacto alimentar, o recurso a fármacos parao relaxamento do esófago (glucagon; b-hiosci-na) é seguro e pode promover a sua passagemespontânea, mas enzimas proteolíticos, comoa papaína não devem ser utilizados, pois

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foram responsáveis por hipernatrémia, erosãoe perfuração do esófago [66].

Acessos entéricos

A colocação de gastrostomia endoscópicapercutânea (PEG) apresenta uma taxa globalde complicações que oscila entre 4-23,8%,com 3-4% de complicações major que condi-cionam cirurgia ou internamento. Os dadosreferentes às Gastrojejunostomias Endoscópi-cas Percutâneas (PEGJ) e às JejunostomiasEndoscópicas Percutâneas Directas (DPEJ)são mais limitados mas semelhantes.

As técnicas de Ponsky (pull) e Sachs-Vine(push) são igualmente eficazes e com compli-cações semelhantes. Nestes doentes o risco deaspiração é mais elevado devido à posição utili-zada para a realização do exame (decúbito dor-sal) e ao frequente compromisso dos reflexosde protecção da via aérea. A redução do riscode aspiração pode ser conseguida através daprevenção da sedação excessiva, do cuidado naaspiração de secreções, da minimização dainsuflação de ar no estômago (embora a técni-ca necessite de uma insuflação generosa) e darealização expedita do procedimento. A lacera-ção completa do estômago, intestino delgadoou cólon e consequente peritonite, é uma com-

plicação temida, com consequências muitasvezes cataclísmicas. A punção inadvertida des-tas estruturas também pode determinar a for-mação de trajectos fistulosos gastro-colo-cutâ-neos [67,68]. Contudo, o pneumoperitoneu éuma complicação frequente da colocação dePEG (56% dos casos) e não tem, na maioriados casos, qualquer significado clínico [69].

A selecção cuidadosa e adequada dosdoentes e do local da punção são os modosmais eficazes de prevenir as complicaçõesrelacionadas com a técnica. O Quadro 13apresenta um resumo da prevenção de com-plicações na colocação de PEG e actuação nasuspeita de complicações precoces [69].

Prevenção de complicações em Endosco-pia Digestiva Baixa

A colonoscopia tem complicações rarasmas potencialmente graves e mortais. A taxaglobal de complicações ronda os 0,35%, comuma mortalidade aos 30 dias que chega aos0.07%, geralmente em indivíduos idosos, comcomorbilidades múltiplas associadas [9].

A complicação mais frequente da colonos-copia é a dor, durante ou após o exame, asso-ciada, na maioria das vezes, a insuflaçãoexcessiva do intestino ou estiramento da vís-

QUADRO 13 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NAS PEG (ADAPTADO DE [69])Localização do Estômago• Elevação do leito de modo a deslocar o cólon para baixo na cavidade abdominal• Obtenção de transiluminação adequada• Identificação de indentação da compressão digital da parede abdominal no local de transiluminação• Introdução firme e contínua da agulha• Evitar puncionar em áreas de cicatriz de laparotomia devido ao risco de aderência • Introdução da agulha acoplada a uma seringa com líquido, em aspiração contínua – a aspiração de ar para dentro da

seringa deve ocorrer simultaneamente ao aparecimento da agulha na cavidade gástrica; se for aspirado ar e não seobservar a penetração da parede gástrica é possível que outra víscera oca tenha sido puncionada!

Actuação na dor abdominal precoce• Peritonite generalizada nas primeiras horas indica lesão de órgão ou víscera:

• Laparotomia• Dor localizada e defesa em torno da PEG:

• Nos casos graves, suspensão alimentar e antibióticos de largo expectro• PEGograma se a localização do tubo é duvidosa

• Dor severa durante a alimentação sugere deslocamento parcial:• Suspensão alimentar e PEGograma• TAC para avaliação do grau de contaminação peritoneal e decisão terapêutica

• Dor severa durante a alimentação com PEGograma normal:• TAC para exclusão de extravasamento peritoneal sem deslocação

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cera e do mesentério, devido à formação deansa mas, pode também ser o reflexo de umaperfuração pneumática ou mecânica, quesurge em aproximadamente 0,11% dos doen-tes submetidos a colonoscopia diagnóstica. Ascomplicações cardiovasculares são mais fre-quentes que durante a EDA, encontrando-seprovavelmente relacionadas com a reacçãovagal à distensão e estiramento de ansas emesentério. A hemorragia é uma complicaçãopouco frequente da colonoscopia diagnóstica,raramente associada à realização de biopsiasimples mesmo em doentes anticoagulados(em níveis terapêuticos).

Em contraste com a colonoscopia diagnós-tica, a colonoscopia com polipectomia asso-cia-se a uma taxa global de complicações deaté 2.3% [70]. As principais complicações são aperfuração, a síndrome pós-polipectomia e ahemorragia.

A taxa de perfuração varia entre 0 e0.21% [9]. O risco de perfuração aumenta como tamanho do pólipo, nos pólipos sésseis e naslocalizações mais proximais. A perfuraçãoapós a polipectomia, mucosectomia ou hotbiopsy tem como causa principal a lesão térmi-ca transmural, quer nas perfurações imedia-tas, quer nas tardias, por necrose e colapso daparede cólica. Como a maioria das perfura-ções é determinada pela passagem de corren-te, esta deve ser evitada sempre que possível,o que depende do tipo, tamanho e forma dopólipo a excisar. A corrente de corte pura oublend apresenta, em teoria, um menor risco deperfuração que a corrente de coagulação debaixa potência, o que ainda não foi demons-trado.Também a utilização de corrente duran-te a polipectomia com hot-biopsy deve ser cui-dadosa; apenas a extremidade do pólipo deveser aprisionada pela pinça e deve-se aplicar acorrente até à cauterização completa do póli-po mas tendo em atenção não lesar excessiva-mente a mucosa normal circundante [71,72].

Por vezes, após a realização da polipecto-mia/mucosectomia permanecem lesões resi-duais passíveis de serem fulguradas através de

APC; para tal são aplicados pulsos curtos deelectrocoagulação com potência que oscilaentre 30-35 watts no cego e 60-70 watts norecto baixo [71].

A hemorragia é a complicação maiscomum da polipectomia e pode ser imediata(1,5% das polipectomias) ou tardia, até 30dias após o procedimento, (2% das polipecto-mias) [9,71]. A sua prevenção depende, em pri-meira instância, da abordagem adequada dosdoentes antiagregados/anticoagulados segundoas recomendações estabelecidas. Apesar dasuspensão da antiagregação no contexto depolipectomia não ser recomendada pela gene-ralidade das guidelines, alguns peritos suspen-dem-na frequentemente, durante 7-14 diasapós a excisão de pólipos sésseis maiores de2 cm. Existe um risco acrescido de hemorragiaimediata na polipectomia de pólipos volumo-sos, de pedículos grossos, de pólipos sésseis, ena utilização de corrente de corte pura/blendou coagulação insuficiente. Este perigo podeser diminuído através da injecção de adrenali-na prévia à polipectomia ou da aplicação pro-filática de endoloops ou clips no pedículo depólipos considerados de maior risco [71].

Procedimentos de segurança na colonos-copia diagnóstica e terapêutica são resumidosno quadro 14.

A prevenção de complicações associadas àcolocação de SEMS no cólon é semelhanteàquela descrita para a colocação de prótesesduodenais, mas alguns aspectos merecem umaconsideração especial. Na colocação de SEMSem estenoses malignas no contexto de obstru-ção cólica em ansa fechada (com válvula ileo-cecal continente) é importante minimizar ainsuflação de ar de modo a não agravar a dis-tensão do cego. Nos casos em que se tornanecessária a colocação de 2 próteses sobrepos-tas, é conveniente colocar em primeiro lugar amais distal e depois a proximal através da ante-rior, o que ajuda a diminuir o risco de desloca-ção da prótese. Dor, tenesmo e incontinênciafecal são aspectos relacionados com a colocaçãode SEMS no recto. Não existem recomenda-ções precisas no que se refere a quão baixo se

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pode colocar a prótese de modo a não afectar afunção esfincteriana. As únicas formas de pre-venir esta complicação é evitar a colocação deSEMS no recto distal (caso a estenose seencontre no recto mais proximal) ou através daadopção de métodos alternativos de paliaçãoque não envolvam a colocação de uma próteseem estenoses muito baixas – colostomia [63].

Prevenção de complicações em Ecoendoscopia

As complicações da ecoendoscopia (EUS)diagnóstica são decorrentes da via de aborda-gem e sobreponíveis às da EDA, enquanto arealização de aspiração por agulha fina (FNA)está associada a complicações específicas –Quadro 15 [73].

Existe um maior risco teórico de perfura-ção do que na EDA (particularmente no esó-fago cervical e duodeno), dado o maior diâme-tro dos ecoendoscópios; no entanto, osestudos disponíveis não o comprovaram,demonstrando valores semelhantes, entre 0,03e 0,15%. Apesar de não haver técnicas estabe-lecidas para diminuir o risco de perfuração,alguns autores preconizam a insuflação parcialcom água do balão da extremidade do apare-lho durante a intubação e passagem duodenal,de modo a minimizar qualquer traumatismo.No estadiamento das neoplasias do esófago, aEUS é, frequentemente, precedida de dilata-ção. Apesar do risco acrescido desta estraté-gia, alguns estudos mostram que a dilataçãoaté 14-16 mm parece ser segura e influencia amodalidade de tratamento dos doentes [73,74].

QUADRO 14 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NA COLONOSCOPIA

Procedimentos de segurança na colonoscopia diagnóstica• Procedimento técnico adequado, evitando insuflação excessiva e formação de ansas• Reconhecimento precoce da formação de ansas e rectificação frequente do aparelho• Evitar a introdução forçada do aparelho• Interrupção do procedimento em caso de dor excessiva, náuseas, vómitos ou alterações do ritmo cardíaco• Selecção adequada dos doentes tendo em conta os factores de risco para perfuração (doentes idosos, doença diverti-

cular grave, antecedentes de neoplasia ou radioterapia abdominal/pélvica, aderências e bridas pós-cirúrgicas, colitegrave, fulminante ou Megacolon Tóxico)

• Considerar métodos de estudo alternativos (colonografia por TC)Procedimentos de segurança na polipectomia/mucosectomia• Evitar passagem de corrente, sempre que possível:

• É seguro remover com pinça de biópsia pólipos <3 mm• Pólipos pediculados <5mm podem ser removidos com ansa a “frio”• Pólipos sésseis até 7-10 mm, desde que não muito volumosos (“planos”), podem ser removidos com ansa a “frio”• Podem ser laçados, conjuntamente com o pólipo, alguns milímetros da mucosa normal circundante de modo a

assegurar a remoção completa da mucosa alterada• Evitar polipectomia/mucosectomia se a preparação intestinal for inadequada• Adequada orientação do pólipo (6h)• Laçar o pedículo do pólipo a 1/3 da distância entre o colo e a base• Nos pólipos pediculados deve ser evitado o contacto do pólipo com a parede oposta de modo a prevenir a lesão térmi-

ca da mucosa contralateral• Se for sentida resistência no ajuste da ansa durante a passagem de corrente, esta deve ser suspensa e a situação avalia-

da (confirmação de que não há mucosa adjacente laçada)• Após laçar o pólipo séssil este deve ser levemente elevado de modo a criar um pseudo-pediculo, assim reduzindo a

probabilidade de lesão transmural• Remoção em piecemeal de pólipos> 2cm de forma a limitar a extensão e duração da passagem de corrente e assim

reduzir o risco de lesão térmica profunda• Em pólipos volumosos proximais utilizar injecção submucosa (soro fisiológico, hidroxipropilmetilcelulose 1-1.5% ou

dextrose a 50%) de modo a elevar a lesão e criar um pseudo-pedículo.• Associação de corantes (azul de metileno/índigo carmim) à substancia injectada para uma melhor percepção da pro-

fundidade da ressecção• Não excisar pólipos que não elevam com a injecção submucosa• Idealmente as lesões devem ser excisadas numa só sessão, o que nem sempre é possível• Encerramento de escaras profundas com clips• Aplicação profilática de endoloops/ clips no pedículo de pólipos de maior risco hemorrágico

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A realização de FNA permite a obtençãode tecidos para citologia e, recentemente, têmsido utilizadas agulhas trucut (19 G) paraobtenção de material para exame histológico,com uma taxa de complicações global de 0 a13% [73,74], sendo maior para lesões quísticasdo que para lesões sólidas [75].

O risco de pancreatite aguda (PA), habi-tualmente ligeira após FNA de massas pan-creáticas sólidas, oscila entre 0.85 e 2%.Doentes com antecedentes de pancreatiteaguda recente parecem ter um risco acresci-do, pelo que, se possível, a EUS-FNA deveser adiada para depois de 8 semanas após umepisódio de PA e o número de passagens coma agulha através de parênquima normal deve-rá ser limitado.

A frequência de bacteriémia na EUS eEUS-FNA parece ser sobreponível à da EDAe da colonoscopia diagnósticas mas, a EUS-FNA de lesões quísticas do pâncreas tem asmesmas recomendações da CPRE em relaçãoà profilaxia antibiótica – quadros 5 e 6. Devetambém ser considerada profilaxia na punçãode lesões adjacentes ao recto e cólon [75].

A hemorragia é uma complicação rara daEUS e EUS-FNA e, habitualmente, autolimi-tada. A sua prevenção passa pela utilização deDoppler em tempo-real para identificar e evi-tar as estruturas vasculares e pela limitaçãodo número de passagens com a agulha, assimcomo pelo cumprimento das recomendações

estabelecidas para doentes anticoaguladose/ou antiagregados – quadros 7 e 8.

O risco de disseminação de células neo-plásicas no trajecto da EUS-FNA é pequeno eparece ser menor que na biópsia aspirativapercutânea. Tendo em conta este risco demetastização, só deverá ser realizada se oresultado for passível de ter um impacto signi-ficativo na abordagem terapêutica do doente.De forma a diminuir o risco de disseminaçãometastática, o local e trajectória da punçãodevem ser seleccionados de modo a seremenglobados posteriormente na peça de ressec-ção e a distância entre o local de punção e alesão deve ser a menor possível [73,75].

Prevenção em ColangiopancreatografiaEndoscópica

A CPRE é uma das técnicas endoscópicasmais invasivas, com uma taxa de complica-ções major significativa. A taxa de complica-ções global oscila entre 4 e 16% e a mortali-dade situa-se entre os 0 e 1%. A CPREterapêutica parece estar associada a maiscomplicações. Nas séries mais recentes, a ETEtem uma taxa de complicações global de 5%(60% ligeiras, 20% moderadas e 20% graves)e uma mortalidade de cerca de 0.2% [10,76,77,78].A mortalidade da CPRE está fortemente rela-cionada com complicações cardiopulmonares,encontradas em cerca de 22% dos procedi-

QUADRO 15 – COMPLICAÇÕES DA EUS E EUS-FNA (adaptado de [73])

Risco Taxa de complicaçõesPerfuraçãoPancreatite pós FNAInfecção

• Bacteriemia transitória• Infecção/sépsis*

Hemorragia pós FNA• Ligeira intraluminal• Ligeira Extraluminal• Ligeira intraquística

Disseminação neoplásica no trajecto da agulhaPeritonite biliarPneumoperitoneu

0.03 – 0.15%0.85 – 2.0%

0 - 6%0.2 – 0.6 %

<4%1.3%6%Relato de casosRelato de casos Relato de casos

* Drenagem de quistos associada a antibioterapia profilática

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mentos, o que sublinha a importância doapoio anestésico para a sedoanalgesia e moni-torização adequadas. Para além das complica-ções comuns aos exames endoscópicos, aCPRE, diagnóstica e terapêutica, tem compli-cações específicas, uniformizadas em 1991, demaneira a permitir uma comparação adequa-da entre estudos [79] – quadro 16.

Face a uma morbimortalidade significativa,a prevenção de complicações da CPRE teminício antes da realização do procedimento:

1. A indicação para o exame deve serclara devendo os exames com indicação“frágil” ser recusados (como disse Cot-ton: “ERCP is most dangerous for thosewho need it the least”) [80];

2. Se tiver intuito puramente diagnósticoas modalidades menos invasivas devemser consideradas como abordagem pri-mária;

3. Deve obter-se um consentimento (real-mente) informado do doente e familiares;

Por outro lado, as consequências de umaCPRE não conseguida podem conduzir àrepetição do exame, à progressão da doença, auma abordagem percutânea ou intervençãocirúrgica, aumentando a morbilidade e morta-lidade. Por isso, dependendo do contexto clí-nico, um procedimento bem sucedido comuma complicação ligeira ou moderada poderáser preferível a uma CPRE falhada mas semiatrogenia associada [1,2,81].

Pancreatite Aguda pós-CPRE

Observa-se hiperamilasémia após CPREem até 75% dos exames, podendo atingir 600UI/L na ausência de evidência clínica de pan-creatite; apenas 3 a 10% destes doentes desen-volvem PA clínica [10]. A PA corresponde amais de 50% das complicações da CPRE/ETEcom uma incidência, nas séries mais recentes,que ronda os 5%, a maioria das quais ligeira oumoderada (0,4% a 0,6% de PA grave) [10, 82,83].

Quadro 16 – Definição das complicações major da CPRE e sua gravidade

Ligeira Moderada Grave1

Hemorragia

Evidência clínica de hemor-ragia; queda de Hgb <3g/dlsem necessidade de transfu-são

Transfusão de ≤ 4 UCE, semnecessidade de intervençãoangiográfica ou cirurgia

Transfusão de >4 UCE ouintervenção angiográfica oucirúrgica

Perfuração

Possível ou leak muitopequeno de fluído ou con-traste, tratável por soros EVe aspiração em ≤ 3 dias

Qualquer perfuração defini-da tratada medicamente em4 a 10 dias

Tratamento médico> 10dias ou intervenção (cirúrgi-ca ou percutânea)

Pancreatite

Pancreatite clínica, amilase≥ 3 x normal> 24 horasapós o exame, necessitandode internamento ou prolon-gamento do internamentopor 2-3 dias

Pancreatite necessitando dehospitalização 4-10 dias

Hospitalização> 10 dias oupancreatite hemorrágica,fleimão, pseudoquisto ouintervenção (cirúrgica oupercutânea)

Infecção (colangite)

> 38° durante 24-48 horas Doença febril ou sépticanecessitando de> 3 dias detratamento hospitalar ouintervenção (endoscópicaou percutânea)

Choque séptico ou cirurgia

Impactação do CestoCesto libertado espontanea-mente ou por repetição daendoscopia

Intervenção percutânea Cirurgia

1 Qualquer evento que obrigue a internamento em UCI ou cirurgia não planeada é considerado grave

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O mecanismo exacto da PA pós CPREnão está completamente esclarecido, sendomúltiplos os factores propostos: lesão ampularmecânica ou térmica, lesão hidrostática, quí-mica e/ou alérgica causada pela injecção docontraste, lesão enzimática causada pelaintrodução de enzimas activadas com origemno duodeno, libertação de mediadores pró-inflamatórios desencadeada pela contamina-ção bacteriana [10,76,81]. Os factores de riscopara o desenvolvimento de PA estão relacio-nados com o endoscopista, o doente e o pro-cedimento (Quadro 17). A presença de múl-tiplos factores aumenta dramaticamente orisco de PA [76].

A prevenção da Pancreatite Aguda envol-ve estratégias relacionadas com o gesto técni-co e a utilização profilática de fármacos –quadro 18.

O desempenho técnico correcto, com trei-no e competência adequadas do endoscopistae assistente, é de extrema importância na pre-venção de complicações.

Alguns estudos mostram que a canulaçãocom esfincterótomo e fio guia, em compara-ção com cânula, pode diminuir a taxa de pan-creatite, talvez devido a uma canulação maisrápida e com menos tentativas [85,86]. Não estádemonstrado que a utilização de contrastesnão iónicos, de baixa osmolaridade, reduza aincidência de PA, pelo que a sua utilização,excepto em doentes com antecedentes dereacções anafilácticas graves à administraçãoendovenosa de contraste [77], não é recomen-dada pela ASGE [87]. O tipo de corrente elec-trocirúrgica utilizada não parece ser um factordeterminante para o desenvolvimento de PA,mas é prudente evitar a utilização excessiva

QUADRO 17 – FACTORES DE RISCO PARA PA PÓS CPRE EM ANÁLISE MULTIVARIADA (adaptado de [75,76,81,84])

Endoscopista Doente Procedimento

Baixo nº de CPRE1 Idade jovemSexo feminino1Bilirrubina normal1PA pré-existenteHistória de PA pós-CPRESuspeita de SODAusência de coledocolitíase1

Ductos biliares não dilatados2

Canulação difícilInjecção do ducto pancreáticoAcinarização1

Pré-corteETE do pancreáticoETE Biliar2

Dilatação Papilar EndoscópicaManometria do esfíncter do Oddi2

SOD – disfunção do esfíncter de Oddi 1 Possível aumento de risco 2 Sem aumento significativo do risco

QUADRO 18 – PREVENÇÃO DA PA PÓS-CPRE (ADAPTADO DE [75,76,81])Estratégias técnicas• Treino e competência adequada do endoscopista e assistente• Evitar canulação do ducto pancreático quando não indicada• Canulação com esfincterótomo em vez de cânula• Limitar o tempo de canulação para evitar traumatismo papilar• Limitar o n.° e volume de injecção de contraste • Evitar o uso de coagulação excessiva próximo do orifício do ducto pancreático• Utilização de pré-corte apenas se indicação forte• Colocação de prótese pancreática profilácticaPrevenção farmacológica – fármacos estudadosGabexate mesilato1 Antibióticos Inibidor C1Somatostatina1 Calcitonina SecretinaOctreótido Glucagon HeparinaInterleucina-10 Nifedipina Corticóides EVDiclofenac Alopurinol AfritoninNitroglicerina1 Fármacos com eventual interesse clínico, em doentes seleccionados

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de coagulação junto ao orifício pancreático[81]. A utilização apenas de corrente de cortedurante a ETE, de forma a minimizar a forma-ção de edema e assim reduzir a taxa de pan-creatite, tem sido advogada; no entanto osresultados dos estudos realizados são dísparescom alguns a mostrar uma diminuição naincidência de PA [88,89] e outros não [90,91].Uma meta-análise de colocação profilática deprótese pancreática em doentes de alto risco –disfunção do esfíncter de Oddi (SOD), viasbiliares finas, utilização de pré-corte, dilata-ção com balão, canulação difícil – demons-trou benefício, com uma redução do risco dePA de 3 vezes, sendo necessária a sua coloca-ção em 10 doentes para evitar um episódio dePA [92]. Próteses curtas (2-3 cm), de pequenodiâmetro (3-4 F), sem aletas, estão associadosa uma maior taxa de sucesso e menos compli-cações [76]. A dilatação papilar endoscópica(DPE) é uma forma alternativa do tratamentoda coledocolitíase. Em comparação com aETE, a taxa global de complicações da DPE ésemelhante, com a ETE mais frequentementeassociada a hemorragia e aquela a PA. Noentanto, 2 estudos mostraram uma maiorincidência global de complicações, especial-mente de PA grave (5,2 a 6,1% vs 0%), nogrupo DPE [93,94]. Actualmente, a utilizaçãorotineira da DPE no tratamento da coledoco-litíase não é encorajada, sendo advogada porcertos autores apenas para o tratamento dealguns doentes com risco acrescido de hemor-ragia (coagulopatia, Billroth II) [76].

A utilização de fármacos com o objectivode prevenir a PA pós-CPRE tem sido objectode múltiplos estudos com resultados discre-pantes e, na sua maioria, desapontadores[2,10,76]. Apenas o gabexate mesilato e a soma-tostatina demonstraram algum benefício emestudos randomizados e a interleucina-10,resultados promissores, em estudos prelimina-res. Em relação ao gabexate mesilato, um ini-bidor da protease sintético, apenas a infusãodurante 12 horas, iniciada 30-90 minutosantes da CPRE, demonstrou redução na taxade PA clínica (8% para 2%) [95]. A infusão de

curta ou intermédia duração não mostrouqualquer benefício ou revelou resultados con-flituosos [96,97,98]. A somatostatina, que inibe asecreção pancreática e a contracção doesfíncter de Oddi, diminuiu a incidência daPA pós-CPRE em alguns estudos, o que nãofoi aparente noutros [84,99,100]. Pelo contrário, ooctreótido (análogo de longa duração dasomatostatina), apesar de levar à diminuiçãodos níveis de amilase, não parece ser eficaz naredução da incidência de PA, provavelmentedevido ao seu efeito estimulatório na contrac-ção do esfíncter de Oddi [101,102]. Actualmente,não existe nenhum agente universalmenteaceite para a profilaxia da PA pós-CPRE e osresultados promissores de alguns fármacosnecessitam de confirmação. Enquanto algu-mas intervenções farmacológicas podem serrazoáveis em doentes de alto risco, não exis-tem estudos de custo-eficácia que justifiquema sua utilização.

Hemorragia pós-CPRE

A CPRE diagnóstica está associada a umrisco virtual de hemorragia, sendo a ETE res-ponsável pela quase totalidade das hemorragiassignificativas. A incidência global de hemorra-gia varia entre 0.76% e 3.2% (consideradamais perto de 2%) e a da hemorragia graveentre 0.3 e 0.5%, com uma taxa de mortalida-de na ordem dos 0.1% [10,76]. Algum grau dehemorragia é observado na maioria das ETE,na maior parte dos casos sem relevância clíni-ca. Cerca de 50% dos casos das complicaçõeshemorrágicas significativas são reconhecidosimediatamente após a realização de ETE, maspodem demorar até 10 dias a tornarem-se apa-rentes [103]. Foram identificados diversos facto-res de risco para a hemorragia pós-CPRE –quadro 19. A realização de ETE grande, alar-gamento de ETE prévia e a existência deampuloma não parecem constituir factores derisco [2,10,76,78]. A maioria dos casos de hemorra-gia é facilmente controlada endoscopicamentecom injecção de adrenalina, embora modalida-des alternativas como a coagulação com árgon-

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plasma, sonda térmica, tamponamento combalão ou colocação de clips hemostáticostenham sido utilizadas com sucesso; deverá serevitada a injecção de esclerosantes. Qualquerque seja a modalidade utilizada deverá haver aprecaução de evitar qualquer traumatismo doesfíncter pancreático. A angiografia ou a cirur-gia são raramente necessárias, utilizadas emdoentes refractários à terapêutica endoscópica,o que sucede em menos de 1/1000 doentessubmetidos a ETE [78].

A prevenção da hemorragia pós-CPREenvolve a identificação dos doentes em risco,associada, quando possível, à correcção dos fac-tores de risco e a alguns aspectos técnicos. Emtodos os doentes devem ser obtidos a contagemde plaquetas e INR prévios à CPRE, de prefe-rência não mais de 24 horas antes; plaquetas>50 000 e INR <1.2 são considerados segurospara ETE [10]. Em doentes anticoaguladose/ou antiagregados, deverá ter-se em atenção asrecomendações estabelecidas, sendo a CPREcom ETE considerada um procedimento de altorisco hemorrágico – quadro 7 (ver acima, “anti-coagulação e antiagregação plaquetária”). Emdoentes anticoagulados, o risco hemorrágico, seos anticoagulantes orais forem introduzidos até3 dias após a ETE (a recomendação geral deprevenção hemorrágica em doentes anticoagu-lados determina a reintrodução na noite doprocedimento), aumenta 3x, pelo que, na ETE,a reintrodução dos anticoagulantes deve serdeterminada caso a caso, numa solução decompromisso entre o risco hemorrágico e orisco tromboembólico [43]. A utilização de cor-rente de corte pura parece estar associada auma maior taxa de hemorragia minor, desprovi-

da de significado clínico [76,91,104]. Quando com-parada com a utilização de corrente de cortepura ou blend, a utilização de Endocut está asso-ciada a uma redução da incidência de hemorra-gia minor pós ETE, não havendo, contudo, dife-renças significativas nas taxas de hemorragiaclínica, pancreatite ou perfuração [104,105]. Emalguns doentes com coagulopatia ou cirrose aDPE constitui uma alternativa à ETE no trata-mento da coledocolitíase, devido ao menorrisco hemorrágico associado [76,81].

Perfuração pós-CPRE

A perfuração relacionada com a CPRE érara, ocorrendo em 0,3 a 1,3% dos procedi-mentos, mas com uma mortalidade elevada –8 a 14% [76]. Distinguem-se 4 tipos de perfura-ção: 1) perfuração dos ductos ou tumores(melhor denominada de penetração) – perfu-ração dos ductos e tumores pelo fio-guia ououtros instrumentos, mais frequente apósdilatação de estenoses malignas – 2) perfura-ção retroduodenal – tipo mais comum, rela-cionada com a ETE – 3) perfuração endoscó-pica – perfuração distante da papila causadapelo duodenoscópio – 4) perfuração associadaa prótese – penetração e perfuração do duo-deno, intestino delgado ou cólon por migra-ção de próteses bilio-pancreáticas (rara) [81].Os factores de risco considerados relevantesna perfuração são apresentados no quadro 20.

A maioria das perfurações é evidente atra-vés do extravasamento de ar ou contraste daárvore biliar ou lúmen intestinal, e o seu reco-nhecimento tardio associa-se a um mau prog-nóstico.

QUADRO 19 – FACTORES DE RISCO PARA HEMORRAGIA PÓS CPRE (adaptado de [2,75,76])

Anatómicos Doente Procedimento

Gastrectomia Billroth IIDivertículo peri-ampularEstenose da ampola de VaterCálculo impactado no colédocoDilatação do colédoco

CoagulopatiaAnticoagulação <3 dias antes da CPRECirrose classe C de ChildInsuficiência renal crónica em hemodiáliseTentativa de hemostase como indicaçãoColangite

Pré-corteExtensão de ETE préviaETE não controladaETE com faca de MoreyEndoscopista inexperienteHemorragia durante a CPRE

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A orientação adequada do sentido docorte (entre as 11 e a 1 hora) durante a ETE ea aplicação controlada de corrente de forma aevitar cortes longos e descontrolados (zipper),pode reduzir o risco de perfuração. A extensãoda ETE deve ser ajustada ao tamanho da papi-la, do colédoco e do cálculo observado duran-te a colangiografia. Especial atenção deveráser dada no caso de papilas pequenas, planas,quase integradas na parede duodenal, cujoducto biliar apresenta um trajecto intramuralmínimo, que permite apenas a realização deETE com uma extensão muito limitada [10].

Infecção pós-CPRE

As complicações infecciosas da CPREincluem a colangite ascendente, a colecistiteaguda e a sépsis pancreática. A mais frequen-te é a colangite ascendente (0.3 a 1.3% dasCPRE), habitualmente no contexto de umadrenagem incompleta da árvore biliar obstruí-da ou oclusão de uma prótese biliar. A cole-cistite aguda complica 0.1 a 0.7% das CPRE,sendo causada pelo compromisso da drena-gem do canal cístico (por tumores, cálculosou próteses biliares) ou injecção de contrastenão estéril. A sépsis pancreática é rara e estáassociada à infecção de um pseudoquisto apósdrenagem incompleta ou injecção de contras-te no ducto pancreático [10,76,81].

Para a prevenção deste tipo de complica-ções há que assegurar a limpeza e desinfecçãoadequada dos endoscópios, a utilização demeios de contraste estéreis e, fundamental-mente, uma adequada descompressão da viabiliar em caso de obstrução, considerando a

drenagem cirúrgica ou percutânea em casosde insucesso endoscópico.

A profilaxia antibiótica, para além da pre-venção da endocardite infecciosa em doentesde risco, está indicada nos doentes com obstru-ção biliar e pseudoquistos pancreáticos, estan-do recomendados os antibióticos referidos noquadro 6. No entanto, conforme foi referidoacima, a ESGE [27] recomenda profilaxia emtodas as CPRE terapêuticas. Sempre que nãose consiga uma drenagem eficaz, deverá ser ini-ciada antibioterapia endovenosa e, em casos dedesobstrução incompleta da via biliar por litía-se, deve-se assegurar uma drenagem temporá-ria com sonda naso-biliar ou prótese [106].

Impactação do Cesto de Dormia

Antes da introdução da litotrícia mecâni-ca esta era uma complicação major, que setornou menos frequente nos dias de hoje. OCesto de Dormia pode ficar impactado emqualquer local das vias biliares, habitualmentena porção intra-duodenal do colédoco,durante a remoção de cálculos volumosos, amontante de estenoses. Como factores derisco assumem-se cálculos grandes, com for-mas irregulares e duros, ETE pequenas e umcolédoco terminal estreito e fibrosado.

Pode-se tentar a resolução do impacto,empurrando o cesto com o cálculo para umsegmento mais largo da via biliar, libertando ocálculo e removendo o cesto. Muitas vezes talnão é possível, pelo grau de impactação,sendo a litotrícia mecânica, utilizando umlitotritor tipo Soehendra, uma alternativapara a qual se deve estar preparado. A exten-

QUADRO 20 – FACTORES DE RISCO PARA PERFURAÇÃO PÓS CPRE (adaptado de [75,76,81])

Doente Procedimento

SODDilatação do colédocoDivertículo peri-ampularGastrectomia Billroth IIEstenose da ampola

Realização de ETEDuração prolongada do procedimentoDilatação de estenoses biliaresETE grandePré-corteInjecção intramural

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são da ETE, litotrícia intra ou extracorporalou, em alguns casos, cirurgia, restam comoalternativas.

Medidas a adoptar para prevenir estacomplicação [10,76,105]:

• O tamanho do cálculo e a sua relaçãocom o colédoco distal devem ser cuida-dosamente avaliados;

• A ETE realizada deverá ser adequada aotamanho do cálculo;

• Deve-se evitar encerrar completamente ocesto em torno de um cálculo grande, demodo a impedir que fios do cesto fiquemdistorcidos ou embebidos no cálculo;

• Utilização de balão de remoção.

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Durante os procedimentos em que é utili-zado material cortante, este deve ser imedia-tamente colocado em contentores estanques eimperfuráveis, com a finalidade de evitar aci-dentes que possam ocorrer durante a suamanipulação. As agulhas não devem ser reen-capsuladas.(3,4)

Periodicamente, devem ser efectuadasavaliações pela Medicina Ocupacional a todoo pessoal da Unidade, a fim de se detectaremalterações, nomeadamente do foro alérgico,uma vez que a exposição continuada aosdesinfectantes pode causar ou agravar patolo-gias alérgicas respiratórias, oftalmológicas oudermatológicas. Pessoal que apresente lesõesexsudativas ou extensas soluções de continui-dade da pele não deve estar exposto aosdesinfectantes, nem em contacto directo comos doentes, podendo este facto implicar evic-ção temporária do local de trabalho ou dedeterminadas tarefas.

Todo o pessoal, na altura da sua integra-ção na Unidade, deve receber treino específi-co em desinfecção, manipulação de material eprotecção individual. Pelo menos uma vez por

Numa Unidade de Técnicas, embora sejafundamental a desinfecção do material paraprotecção do doente, não menos importante éa adopção de determinadas medidas para aprotecção do pessoal que aí trabalha. Essasmedidas passam por actuações a vários níveis:protecção física , protecção imunológica, pro-tecção contra lesões profissionais e protecçãopsicológica.

PROTECÇÃO FÍSICA

Durante a realização de exames endoscó-picos, existe uma exposição aumentada a flui-dos orgânicos, potencialmente patogénicos,pelo que o pessoal (médico e de enfermagem)deve estar devidamente protegido com más-caras com viseira (ou alternativamente comóculos de protecção), batas e aventais imper-meáveis e luvas. As máscaras devem cobrir onariz e a boca. Existem vários tipos de másca-ras : as máscaras cirúrgicas, promovem a pro-tecção contra gotículas de partículas infeccio-sas de grandes dimensões e que viajamdistâncias pequenas (inferiores a 1 metro) edevem ser utilizadas para proteger o doentede partículas emitidas pelos profissionais; osrespiradores de partículas (EN 149 – ClasseP1), promovem protecção contra partículasde pequenas dimensões e que viajam distân-cias superiores a 1 metro, sendo o seu usorecomendado na prevenção de inalação departículas patogénicas pelos profissionais desaúde. Após o exame, o pessoal de enferma-gem e auxiliar que participa no processamen-

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PROTECÇÃO DO PESSOAL NUMA UNIDADEDE TÉCNICAS DE GASTRENTEROLOGIA

ano, devem ser feitas auto-avaliações de pro-cedimentos, que serão eventualmente revistose actualizados.(1,2)

Nas CPREs, dilatações, colocações de pró-teses e outros procedimentos que requerem autilização de Raios X, deve ser considerada autilização de barreiras específicas que minimi-zem a exposição do pessoal. Os raios X sãoradiações do espectro electromagnético comcomprimento de onda curto, frequência eenergia elevadas, que cindem as ligações quí-micas e eléctricas entre as moléculas, poden-do originar mutações ao nível do DNA mole-cular. Estudos efectuados em salas de CPREdemonstram que a maior quantidade deradiação se encontra junto à porção cefálicado doente, que é exactamente o local onde sesitua o pessoal médico e de enfermagem. Todoo pessoal que permanece dentro da sala ondeexista exposição à radiação, deve usar aven-tais protectores de chumbo, colares protecto-res para a tiróide e óculos ajustados de protec-ção contra radiações a fim de evitar oaparecimento tardio de cataratas. É obrigató-rio o uso de monitorização individual deradiações por intermédio de dosímetros, quedevem ser colocados preferencialmente porcima do avental, embora a localização dodosímetro seja controversa. A exposiçãoanual individual não deve exceder 20mSV.Pessoal com leituras dosimétricas acima dopermitido não deve ser autorizado a permane-cer na sala. Sempre que possível, deve serfeita rotação do pessoal a deslocar-se para asala onde existe radiação. Durante a realiza-ção dos exames, deve ser tomado em contaque o braço emissor de radiação deve estar omais próximo possível do doente, devem serutilizados aparelhos e materiais de blindagemque evitem ao máximo a dispersão da radia-ção e que a fluoroscopia deve ser usada crite-riosamente, o menor tempo possível, parareduzir o tempo de exposição à radiação.(5,6)

A utilização de laser nalgumas Unidadesimplica igualmente a tomada de medidas

especiais, como o uso obrigatório de óculosprotectores de lesões da retina, adaptados aocomprimento de onda utilizado, bem comoprotecção cutânea, que não permita que ofeixe laser entre em contacto directo com apele ou mucosas dos profissionais.(2)

Uma prática pouco frequente, mas utiliza-da em várias Unidades de Técnicas de Gas-trenterologia, é a fulguração de condilomas.Esta prática permite a aerossolização de partí-culas virais de HPV, que são de muito peque-nas dimensões, podendo mesmo atravessar osrespiradores de partículas, estando descritosalguns casos de colonização das vias aéreaspelo HPV. Para evitar este facto, preconiza-sea utilização de material protector superior aosrespiradores de partículas (máscaras P3) pelosprofissionais de saúde e colocação de extracto-res mecânicos com filtros adequados, nas salasem que estes procedimentos são efectuados.(7)

Igualmente importantes, mas muitas vezesnegligenciados na concepção das Unidades deTécnicas são outros factores, nomeadamente,a ventilação adequada das salas de exames ede desinfecção, já mencionada atrás; a manu-tenção de uma temperatura ambiente agradá-vel e constante, de cerca de 20 ºC; a ilumina-ção , que deve ter duas vertentes - a natural,atenuada com persianas e a artificial, atenua-da com recurso a reóstatos; o pavimento, quedeve ser lavável e mantido limpo e seco, paraevitar quedas e ainda o isolamento acústicodas salas.

PROTECÇÃO IMUNOLÓGICA

A todo o pessoal da Unidade que temcontacto com doentes ou material de proces-samento de endoscópios , uma vez que estessão considerados potencialmente infectados,deve ser fornecida vacinação para a hepatite avírus B. Uma exposição acidental deve impli-car a pesquisa de entidades patogénicas(HBV, HCV, HIV) no doente e o fornecimen-to de terapêutica adequada de imediato (imu-

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PROTECÇÃO DO PESSOAL NUMA UNIDADE DE TÉCNICAS DE GASTRENTEROLOGIA

noglobulina específica, anti-retrovirais, etc.) ,devendo manter-se o seguimento do funcio-nário afectado pela Medicina do Trabalho.Deve igualmente ser considerado o apoio psi-cológico.(1,2)

PROTECÇÃO CONTRA LESÕES DETRABALHO

Em Portugal, pouca importância se dá àslesões profissionais no âmbito do exercício dagastrenterologia. No entanto, estudos efec-tuados no nosso país, demonstram que os pro-fissionais apresentam queixas relacionadascom o exercício da profissão e que as modifi-cações ergonómicas efectuadas no local detrabalho são eficazes na diminuição da inci-dência e da gravidade das lesões.(8) As longashoras de pé, os movimentos repetitivos, anecessidade de estar a olhar para um monitor,as compressões utilizadas durante as colonos-copias, geram posturas incorrectas e lesõesosteoarticulares que podem tornar-se incapa-citantes. Assim ,num estudo que incluiu 400endoscopistas, 27% referiram lombalgia e/oudorsalgia; 13% cervicalgia; 19% dor no pole-gar; 32% síndrome do canal cárpico; 19% dorno ombro; 15% epicondilite (alguns dos pro-fissionais referiram mais que um sintoma).Mais de metade dos profissionais mantém dor,independentemente de estar ou não a realizarendoscopias, o que os leva a reduzir a suaactividade profissional e 4% tiveram mesmode interromper definitivamente a sua activi-dade profissional.(9)

A posição de pé, a torção repetitiva ante-rior e lateral do tronco, conduz a um esforçoacrescido à coluna vertebral, originando oaparecimento de hérnia discal, radiculopatia eparestesias dos membros inferiores. As com-pressões efectuadas pelo pessoal de enferma-gem, o trabalho do endoscopista com os bra-ços elevados e a extensão cervical paramanter a posição da cabeça dirigida a ummonitor muitas vezes mal posicionado emrelação à altura , causa lesões da coluna cervi-cal, radiculopatia e parestesias dos membros

superiores. O esforço continuado de suportedo peso do endoscópio aliado a movimentosde flexão, torção e rotação internas, causamlesões no ombro. As lesões do punho e dopolegar são causadas pelo suporte do peso doendoscópio e pela torção continuada pelo usodos comandos.(9)

Para minimizar estas queixas, devem sertomadas algumas medidas, como o uso demonitores com haste regulável em altura eângulo, para ser ajustável individualmente, afim de que o endoscopista esteja a olhar emfrente e não para cima, em extensão cervical.As macas em que o doente se encontra deita-do devem igualmente ser reguláveis em altu-ra, para conforto do endoscopista e do enfer-meiro que, deste modo, minimizam a flexãodo tronco. Os endoscópios devem ser conce-bidos em materiais cada vez mais leves e flexí-veis. Todo o restante material de protecção,como, p. ex., os aventais de protecção contraradiações, devem igualmente ser concebidosem materiais tendencialmente menos pesa-dos, mas mantendo a eficácia protectora.(10)

A avaliação destes parâmetros pela Medi-cina Ocupacional é geralmente desvalorizada,mas torna-se fundamental na detecção dosriscos, na sua correcção e na recuperação dostrabalhadores. Idealmente, deveriam serministradas, com regularidade, sessões de cor-recção postural.

PROTECÇÃO PSICOLÓGICA

O pessoal da Saúde é diariamente expostoa um nível de stress ainda não quantificado,mas nem por isso negligenciável. A pressãodas listas de espera, que obriga a realizar ummaior número de exames, com as consequen-tes lesões articulares, as más condições de tra-balho (má ventilação, má insonorização, máiluminação), a agressividade dos utentes, ainsatisfação profissional, tudo leva a umaumento dos níveis de stress psicológico, queorigina um considerável número de queixas,orgânicas (p. ex. cefaleias) ou não (síndromedepressivo). Estas queixas traduzem-se em

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absentismo e baixo rendimento de trabalho.No futuro, deverá ser considerada a protecçãopsicológica, que passará não só pela reeduca-ção dos profissionais no contacto com osutentes, na educação da população e numamonitorização e actuação rápida a nível psi-cológico, a fim de evitar o agravamento desituações de stress.

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Última publicação: prevenção em gastrenterologia

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