Cancro do Esófago: estratégia de prevenção e vigilância

Mª Lurdes GonçalvesUnidade de Gastrenterologia

Hospital Espirito Santo – Évora

XXII Reunião do NGHDViseu, Novembro 2007

Cancro do esófago

95% de origem epitelial : carcinoma pavimentocelular ( CPC) adenocarcinoma ( ADC)

Sobrevida aos 5 A < 10 %

Aumento global de Incidência desde 1970, mas...

• CPC ↓ 30% ( ainda 4-16/ 100.000 )

• ADC 500%, ( 3,7-8,7/ 100.000), sbt ♂ (7:1) e eurocaucasianos (5:1)

• Identificação e intervenção nos factores de risco

• Rastreio/ vigilância de condições alto risco • Intervenção em lesões pre-malignas ou precoces

• Perspectivas futuras

Carcinoma

Pavimento-Celular

( CPC)

Intervenção nos factores de risco

Alcool ............................. stop : ↓ risco p/ nível dos não bebedores (10 anos)

Tabaco ............................ stop: ↓ risco para ½ (5 anos)

Dieta/ambiente ............... evitar salmoura, fumeiro,↓ teor nitrosaminas, vitaminas

Ag. infecciosos ( HPV) ..... vacina HPV? Radioterapia

Estenose caustica

Acalásia ............................ (cirurgia, dilatação, t. botulinica,… sem efeito no risco) Tilose A

Hx tumores CPC cabeça/pescoço

S. Plummer-Vinson

Esclerodermia

Doença celiaca ...................... dieta sem gluten

Predisp. genética (portador ALDH 2; CYP 2EI)

Rastreio do CPC

• Áreas alta incidência toda população adulta (ex: Linxian, China)

Citologia esfoliativa: < sensib, mas boas taxas de ressecção cirúrgica, sobrevida aos 5 e 10 anos de 86% e 75% Roth Mj. et al.,. Cancer 1997;80:2047-59

• Ocidente doentes alto risco

Efectuado, mas eficácia ainda não comprovada

EDA, preferencial/ com Lugol (areas descoradas são suspeitas)

Estudo prospectivo multicêntrico

1095 d. Assintomáticos, alto risco: A. Alcoolismo ( média 97g/d)+ tabagismo( 30 maços/ano) B. CH alcoolica C. Hx passada/ recente CPC cabeça, pescoço ou traqueobronquico

EDA standard + cromoscopia Lugol

• Lugol detectou lesões adicionais em 46% dos doentes ( 20% dos cancros e 80% das DAG só detectados após Lugol)

• Cancro em 3,2 % dos doentes (20% precoces) • Diagnostico de cancro ou displasia de alto grau 1,7% no grupo A 3,2 % no grupo B 6,9% no grupo C: Hx CPC grupo que pode beneficiar de rastreio sistemático

Dubuc J et al, Endoscopy 2006;38

Vigilância do CPCRecomendações da ASGE

1ª EDA Δt vigilância

Tilose A aos 30 anos 1-3 anos

Estenose cáustica 15-20 depois 1-3 anos

Acalásia não recomendada1 Hx. CPC cabeça/ pescoço não recomendada2

Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580

1. autores sugerem EDA periódica, inicio 10-15 anos após diagnóstico 2. autores sugerem pelo menos EDA única na altura do diagnóstico; a citologia esfoliativa tem provado benefício nestes doentes

Adenocarcinoma

( ADC)

ADC- Intervenção nos factores de risco

DRGE/ Esofago Barrett ( risco 30-60 x)

IMC > 30, independente/ RGE

Tabaco Fármacos que relaxam EEI, > 5 anos(anticolinergicos, NTG, aminofilina, BZD ag recept. B )

Colecistectomia

→ Dieta, exercício, Ø tabaco… → IBP papel protector na Hx natural EB ? “IBP associados a < incidência de displasia no EB” El-Serag HB et al. Am J Gastroenterol 2004;99

→ Terapêutica anti-refluxo cirúrgica não indicada ( não provado < risco de evolução p/ ADC) Ye W. Et al. Gastroenterology 2001;121; Spechler SJ. et al. JAMA 2001; 285 Corey KE. et al. Am J Gastroenterol 2003;98

ADC: Rastreio de E. Barrett

População geral c/ refluxo: rastreio EB não justificável e não praticável

→ EB existe em 2,3%- 12% população c/ refluxo

→ 40% doentes com ADC não têm sintomas prévios de refluxo

→ ADC continua raro: risco < 1% ao longo da vida

Recomendações ASGE:

• EDA em doentes seleccionados:

♂, eurocaucasiano, > 40-50 anos, com

refluxo crónico (> 5 anos), frequente ( >3x/ semana), nocturno ( c/ provável custo-benefício neste grupo c/ risco acima da população geral )

• EDA inicial sem EB → não indicada outra EDA de rastreio Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580

Inadomi et al. Ann Intrn Med 2003;138

Gerson LB et al. Clin Gastroent Hepat 2004;2

ADC - vigilância do E. Barrett

• Progressão relativa/ lenta, estadios identificáveis na microscopia

EB→ DBG → DAG → C. intramucoso → C. invasivo

• Objectivo: detectar displasia e cancro precoce ( fase curável)

• Eficácia - efeito sobrevida? Custo-benefício? Ainda por provar!

Estudo ideal : 5000 d., 10-15 anos, 2 grupos com e sem vigilância

( improvável pela dimensão e questões éticas)

• Quando começar? Intervalos tempo? Ainda não definidos

• EDA cada 5 anos é única estratégia viável ( p/ incidência de ADC 0,5% / ano) Provenzale et al. Am J Gastroenterol 1999;94

ADC - Vigilância do E. Barrett

• Identificação correcta do E. Barrett ( critérios Praga C e M)

• Protocolo de Seattle, mas ... erros amostragem, inflamação vs DBG,

variação inter-observadores • Alterações inflamatórias: re-biopsar após 2 meses de IBP

• Displasia: repetir EDA c/ n biópsias DAG confirmada por anatomopat.especialista

EB s/ displasia ( EBSD) EB c/ DBG EB c/ DAG (Inc ADC: 0,5%/ ano) (30-35% em 5 anos)

EDA em 1 ano EDA em 6 m EDA em 1 m

EBSD EBSD DBG DAG

EDA em 1 ano cirurgia terapêut. EDA 3/3 M (gold standard) endoscópica ( > Δt)

Mb:20-50% Mt:3-11%

EBSD DBG DAG

EDA cada 3-5 anos EDA EDA anual vigilância 3/3 M ( > Δt)ablacção não recomendada 3-5 anos até EBSD IBP p/ alivio sintomas

AGA 2002, ASGE 2006

ADC - vigilância do E. Barrett

DAG/ C. Precoce: Terapêutica endoscópica

T1m: 0-5% risco de metast. ganglionar ≈ risco morte cirúrgico

Eficácia comparável? Potencial/ curativa; 1ª linha se risco cirúrgico

Importância dos corantes e ecoendoscopia

mucosectomia

Recupera tecido, corte pela submucosa : confirma ou não estadio

T1m, margens livres curativa T1 sm: 25% risco metast gg cirurgia/ oncologia

t. ablacção : T. fotodinâmica ( TFD)

Recente/ aprovada; não confirma estadio

Em combinação com mucosectomia se EB extenso ( Praga C>3, M> 5)

• Estudo follow up 304 d., após R/ endoscópica, média 70 meses

DAG: 45 Cancro precoce: 259

Mucosecomia 215, TFD 72, ambas 72, argon plasma 5

Remissão completa: 262 (86%)

Sobrevida 5 A: 89%

Recorrências/ lesões metácronas: 64 (21%) Pech et al, Gastrointe Endosc 2006; 63

Perspectivas futuras

• Estratificação do risco - Marcadores moleculares

• Melhoria técnicas de diagnóstico tolerância e ↓ custo da vigilância cápsula endoscópica ( rastreio EB); aparelhos ultrafinos escovas transnasais e transorais citologia esfoliativa ( + hibridização in situ fluorescente –FISH ?)

capacidade detecção endoscópica - novas modalidades biópsia + dirigida biópsia desnecessária (“ biópsia óptica”)

• Quimioprevenção

Marcadores moleculares

Alterações genotípicas ou fenotípicas associadas a risco de progressão p/ ADC

Identificam EB que realmente precisam de vigilância; melhor gestão dos recursos.

• aneupleudia (conteúdo DNA ≠ da diploidia normal ou 2N) • fracção 4N superior a 6%

d. com marcadores - incidência ADC de 28% aos 5 anos d. sem marcadores: 0% Reid et al; Am J Gastroent 2000;95

• perda de heterozigotia 17p (locus gene p53)

• alterações do p16, ↓ E-caderina , Ki-67, proteína ciclina D1

Estratégia prometedora, mas...

sem estudos de validação

nenhum marcador provou ser superior à identificação histológica de displasia

Novas técnicas endoscópicas

• Endoscopia de alta resolução/ magnificação - com cromoscopia

• Narrow band Imaging (NBI) • Video-autofluorescência

• Tomografia de coerência optica • Endoscitoscopia

• Endomicroscopia confocal

Endoscopia alta resolução/ magnificação

• Alta resolução 600 mil - 1 milhão pixeis (6x EDA standard)

• Magnificação ou zoomSist. mecânico de focagem, manipuladopelo endoscopista, aproveita os pixeis sem perder resolução imagem/ detalhe corante contraste indigo carmin aplicação directa, mucosa imediatamente avaliada

Adenocarcinoma em mucosa de Barrett

Cromoendoscopia de magnificação

Endoscopia magnificação 115x associada a indigo carmim

3 padrões mucosa: circular sulcado/viloso, irregular/ distorcido Padrão irregular/distorcido:

S 83%, E 88%, VPN 98% para DAG padrão é especifico para DAG na sua ausência, biópsia é desnecessária

Sharma et al, Endoscopy 2006;38

• Pag 1208 endoscopy 38

Narrow Band Imaging (NBI)

Sist. controlado manual/ ( botão no comando )

detalhe mucosa + rede vascular superficial

Filtros ópticos em vez de corantes

Comparável à cromoendoscopia demagnificação, + facil e rápido ( s/ corantes)

NBI na vigilância do EB* Padrão mucosa irregular/ distorcido: S 100%, E 98,7%, VPP 95,3% p/ DAGPadrão vasc. anormal:forte associação a DAG *Sharma et al, Endoscopy 2006;64

Endoscopia auto-fluorescência

Estimulação por luz azul/ UV de moléculas ( fluoróforos), que depois emitem luz fluorescente em ≠ comprimentos onda

Identifica lesões ocultas na endoscopia de luz branca

Tecidos c/ metaplasia ou displasia: ≠ fluoroforos ≠ espectros autofluoresc.

Elevada taxa falsos +

Técnica red flag durante visão geral da mucosa ( chama atenção p/ áreas suspeitas)

Endocitoscopia ( magnificação 450-1100x)

• Endoscopy 38, p 894

Novas modalidades endoscópicas

• Algumas já comercializadas, usadas em centros de referência alta resolução/ magnificação, NBI

• Outras em investigação: protótipos com alta resolução + NBI + auto-fluorescência; prototipos com endocitoscopia

• Todas necessitam de validação e comparação com métodos convencionais em termos de custo-beneficio

Quimioprevenção

• Ө da carcinogénese (ex. Ө nitrosaminas)

• + destoxificaçao de carcinogéneos (ex. + glutatião-S- transferase)

• Suplementos na dieta: vitaminas/ oligoelementos ( molibdénio, selénio...)

• IBP longa duração na prevenção do ADC • AAS / AINE ( inib. COX2), associado a IBP no ADC

por enquanto não provada/ não recomendada

Comentários finais

• A estratégia actual de prevenção do cancro esofágico consiste sbt na vigilância endoscópica de indivíduos c/ condições de risco...

• Mas continua controversa:

... sem boa definição dos grupos-alvo ou timings endoscópicos

... significativo consumo de tempo e recursos

... associada a desconforto e ansiedade dos doentes ... sem provas quanto à eficácia ou influência na sobrevida

Comentários finais

O futuro passa por...

• Conhecimento dos mecanismos de oncogénese percebendo-se porque incidência de ADC, poder-se-á intervir mais na prevenção

• Estratificação do risco de progressão neoplásica essencial na estratégia de vigilância ( gestão tempo e recursos, Δt vigilância seguros) - aplicação de biomarcadores na prática clínica

• Desenvolvimento e validação das novas técnicas de imagem melhorar detecção de lesões precoces e permitir o seu tratamento endoscópico

• Quimioprevenção agentes como AINE, IBP ou suplementos de dieta necessitam de mais investigação

• Apostar na prevenção primária educar para a saúde, evitar factores risco ( álcool, tabaco, obesidade, sedentarismo...)

E porque não um passeio em Évora?