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Tumores Neuroendócrinos –Como escolher o melhortratamento sistêmico?

Juliana Florinda M. Rêgo Md PhD

JAMA Oncol. 2017 Oct; 3(10): 1335–1342

TNE – Incidência

Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220

TNE – Classificação e Prognóstico

WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017

TNE - Classificação


TNE - Classificação


TNE – Tratamento


Tratamento Sistêmico

Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663

TTP: 6m versus 14,3m

Após 6m: DE em 66,7% versus 37,2%

Octreotida LAR 30 mg IM

cada 28 dias

Placebo cada 28 dias

TNEs MIDGUT

• Virgem de tratamento• Confirmado por biópsia• Localmente irressecável

ou metastático• Bem diferenciado• Lesão Mensurável• Funcionante ou não

funcionante

Tratamento Sistêmico – PROMID trial

Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663

Tratamento Sistêmico – PROMID trial

SG: 73.7m versus >77.4m

Caplin ME, et al. NEJM, 2014

Tratamento Sistêmico – CLARINET trial

Octreotide LAR 30mg Lanreotide Autogel 120mg

Duração Até progressão Até 96 semanas

População Sem tratamento prévio 6m sem tratamento

G1 (95,3% Ki67 até 2%) G1/2 (Ki67 até 10%)

Funcionantes ounão funcionantes

Não funcionantes

(Síndrome carcinóide 38,8%)

Octreoscan positivo 74,1% 100%

“mid-gut” 100% 33%

Pâncreas 0% 42%

Outros 0% 26%

PFS braço experimental 14,3 Not reached

PFS placebo 6m 18m

HR 0,34 p<0,001 0,47 p=0,0002

Tratamento Sistêmico – CLARINET vs PROMID trial

Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220

Yao et al. NEJM 364;6 2011

Fase III, Multicêntrico (82 centros; 18 países), Duplo-cego

TNE de pâncreas G1/G2

Doença avançada ou metastática em progressão

ECOG 0, 1 ou 2

Pacientes

5mg/d

Everolimus 10mg/d Placebo

5mg em dias alternados

Toxicidade

Toxicidade

Progressão

Tratamento Sistêmico – RADIANT 3 trial

11,4m versus 5,4m


Yal et al. JCO, 2016

SG = 44,02 vs 37,68m P = 0,300

Cross-over: 73%



Taxa de resposta: 5% Taxa de resposta: 2%


SLP: 11,4 versus 5,5m

Raymond et al. NEJM 364;6 2011

Faivre S et al. Annals of Oncology, 2016

SG: 29,1 versus 38,6m –p=0,094

SG após 5 anos do fechamento do estudo

Tratamento Sistêmico – Sunitinibe

Raymond et al. NEJM 364;6 2011

Taxa de resposta: 9,2%

Tratamento Sistêmico – Sunitinibe

TNE avançado e sintomas secretores (N=429)

• TNE avançado G1 ou G2 • Progressão radiológica nos últimos 12m• Sintomas secretores (rubor, diarréia)

Everolimo 10 mg/dia + Octreotida-LAR 30 mg q28d

N=216

Placebo + Octreotida-LAR 30 mg q28d

N=213

Tratamento até progressãode doença

1:1 Crossoverno momento daprogressão

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

Ç

Ã

O


Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

SLP, Revisão Central

Tempo, mesesNo. de pacientes em riscoE + O

P + O

216

213

202

202

167

155

129

117120

106

102

84

81

72

69

65

63

57

56

50

50

42

42

35

33

24

22

18

17

11

11

9

4

3

1

1

1

0

0

0

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Liv

re d

e P

rogre

ssão

SLP mediana

Everolimo + Octreotida LAR: 16,4 meses

Placebo + Octreotida LAR: 11,3 meses

HR 0,77; IC 95% 0,59 -1,00

P=0,026

Eventos totais = 223

E + O (n/N = 103/216)

P + O (n/N = 120/213)

E+O: 23 censurados, 20 por terem iniciado novo tratamento oncológico

P+O: 53 censurados, 46 por terem iniciado novo tratamento oncológico



SLP mediana em meses

[IC 95%]

Hazard ratio

[IC 95%]P

Everolimo + Oct

LAR

Placebo + Oct

LAR

Local

(284 eventos)0,78 [0,62-0,98] 0,018 12,0 [10,6-16,1] 8,6 [8,1-11,1]

Central

(223 eventos)0,77 [0,59-1,00] 0,026 16,4 [13,7-21,2] 11,3 [8,4-14,6]

IPCW

(central)0,60 [0,44-0,84] 0,0014 13,8 8,3



Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77

2:1

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

Ç

A

O

Pacientes com TNE bem diferenciados, avançados, não-funcionantes, primários de pulmão ou do TGI (não pâncreas) – N = 302

• Progressão de doença radiológica ≤ 6 meses

Everolimo 10 mg/diaN = 205

PlaceboN = 97


Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.


52% de redução do risco relativo de progressão de doença

HR = 0,48 (95% CI, 0,35-0,67); P < 0.00001

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Meses

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

bab

ilit

y o

f P

rog

ress

ion

-fre

e S

urv

iva

l (%

)

Mediana de SLP – REVISAO CENTRAL:

Everolimo: 11.0 meses (95% CI, 9,23-13,31) Placebo: 3.9 meses (95% CI, 3,58-7,43)

Censuras

Everolimo (n/N = 113/205)

Placebo (n/N = 65/97)


Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.


*P-value boundary for significance = 0.0002.

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

bab

ilit

y o

f O

ve

rall

Su

rviv

al (%

)

Censoring Times

Everolimus (n/N = 42/205)

Placebo (n/N = 28/97)

Everolimo vs PlaceboHR = 0.64 (95 % CI, 0.40-1.05); P = 0.037 (NS)*

Primeira Análise Interina de Sobrevida Global – 37% dos eventos


Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.


100

75

50

25

0

25

50

75

100

Best

% C

han

ge f

rom

Baselin

e

in S

ize o

f Targ

et

Lesio

ns Everolimus Placebo

Increase in tumor size as best response Decrease in tumor size as best response100

75

50

25

0

25

50

75

100

Best Overall ResponseEverolimus

N = 205, n (%)

Placebo

N = 97, n (%)

ORR (CR + PR) 4 (2.0) 1 (1.0)

DCR (CR + PR + SD) 169 (82.4) 63 (64.9)

PD 19 (9.3) 26 (26.8)

Unknown 17 (8.3) 8 (8.2)

64% dos pacientes que receberam Everolimo apresentaram alguma redução tumoral

vs 26% dos que receberam placebo


TNEs MIDGUT, após progressão a Octreotide LAR 30mg

• Localmente irressecável ou metastático• Lesão com captação no octreoscan

Octreotida LAR 60 mg IM

a cada 28 dias - N=115

Lutécio 7.4GBq a cada8 semanas (4 aplicações) +

Octreotite LAR 30mg – N=115

Ran

do

miz

ação

(1:1

)

- Endpoint primário: Sobrevida livre de progressão

J Strosberg, G. et al. N Eng J Med 2017;376:125-35

Tratamento Sistêmico – LUTÉCIO

SLP: “not reached” versus 8,4mesesHR 0,21 (95% IC 0,13 – 0,33) – p<0,0001

40 óbitos (14 no grupo do Lutécio)HR 0,40 – p = 0,004

79% de redução do risco de progressão

SLP no mês 20: 65,2% vs 10,8%


Tratamento Sistêmico – LUTÉCIO


Taxa de resposta: 70%- Coorte de 30 pacientes (16 G1)

- SLP mediana: 18 meses

- SG estimada em 2 anos: 96%

Cancer 2011;117:268-75

Saif M W et al. J Pancres 2013 Sep 10; 15(5):498-501

Taxa de resposta: 43% (3/7)

Tratamento Sistêmico – CapTem

Kunz PL et al. ASCO 2018


Kunz PL et al. ASCO 2018 Kunz PL et al. ASCO 2018


Kunz PL et al. ASCO 2018


Kunz PL et al. ASCO 2018 Kunz PL et al. ASCO 2018


Riechelmann RP. et al. ECancer 2017, 11:716

Tratamento Sistêmico –Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado

2019 AACR Annual Meeting. Abstract CT039.

Tratamento Sistêmico – Imunoterapia

N = 33 (19 G3)

Ipilimumab (1mg/kg q6 weeks) + nivolumab(240mg intravenously q2 weeks)

6-month PFS: 30%

Median OS: 11 months

J Clin Oncol 33: 1855 - 1863

Everolimo

TNE pancreáticos

Sunitinibe

TNE funcionantesEverolimo +

Octreotide LAR SSA isolado

TNE não-funcionantes nãopancreáticos

SSA isolado –midgut/ outros sitios

Everolimo

SSA isolado

CapTEM

Tratamento Sistêmico

Everolimo

J Clin Oncol 33: 1855 - 1863

Lutécio


- Análogo de somatostatina é recomendado para GEP-TNE bem diferenciados, ki67 < 10%, avançados e com doença em progressão [IB]

- Everolimo é recomendado para TNE GEP ou pulmonar, não funcionante, em progressão [IA]

- Everolimo + análogo da somatostatina são recomendados para tumores funcionantes [IIA]

- Everolimo ou sunitinibe são recomendados para TNEs funcionantes ou não funcionantes de pâncreas [IA]

- Lutécio é recomendado para TNE bem diferenciado do “midgut” após progressão com análogo de somatostatina [IA]

[email protected]

@drajulianaflorinda

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