Tratamento padrão na leucemia mieloide crônica fase crônica

Monika Conchon, MD, PhD

Hospital Santa Marcelina, SP

O diagnóstico inclui

✓Medida do baço (em cm, palpado abaixo do RCE) antes do início da citorredução

✓Revisão do primeiro esfregaço de sangue periférico

✓Aspirado medula

• Biopsia de medula óssea

✓Cariótipo

✓PCR quantitativo para o transcritpto BCR-ABL1

• Hibridação por fluorescência para o gene de fusão BCR-ABL1

Definição de risco ao diagnósticoELN, 2013

Alerta

Fatores de risco

estabelicidos

Score de alto risco:

Sokal ou EURO ou EUTOS

CCA/Ph+ major route:

+8, i(17)(q10), ider(22)(q10), +19

Baccarani M et al, Ann Hematol Apr 2015

5

Sobrevida 1983-2008

Adaptado de R. Hehlmann, German CML Study Group

Resposta citogenética completa (CCy): marcador na resposta ao tratamento da LMC

De Lavallade et al JCO 2008; 26:3358-3363

Grau de Resposta Molecular Precoce Afeta a SG

• Em uma análise retrospectiva de pacientes com LMC-FC tratados com imatinibe em primeira linha, a resposta molecular após 3 meses de tratamento estava associada à probabilidade de progressão da doença e morte

• FC, fase crônica.• Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):232-238.

Taxa de SobrevidaDesde o Início da Terapia, %

BCR-ABLIS ≤ 9,84% (n = 211)

BCR-ABLIS > 9,84% (n = 68)

2 anos 4 anos 6 anos 8 anos

93%

57%

100

80

60

40

20

0

• Hehlmann R, et al. J Clin Oncol. 2014;32(5):415-423.

BCR-ABLIS ≤ 10% em 3 Meses está Associada a Obtenção Subsequente de RM4,5

Análise de referência do

estudo CML IV

Inc

idê

nc

ia C

um

ula

tiva

de

RM

4,5

, %

(n = 669)

BCR-ABLIS ≤ 10%

n =

3 Anos 4 Anos 5 Anos

50

25

0466 203 466 203 466

BCR-ABLIS > 10%

10

25

17

33

22

42

203

Inibidores BCR-ABL de 2ª geração aprovados no Brasil

Dasatinib Nilotinib

Cumulative Rate of MMR

Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD

0 12

Months

24 36 48 60

0

20

40

60

80

100 P<0.0001

% W

ith

MM

R

Hasford Risk Score

MMR 4-y cumulative rates Low Intermediate High

Dasatinib 90% 70% 65%

Imatinib 69% 63% 52%

46%

23%

64%

46%

69%

55%

74%

60%

76%

63%

1.6-Fold higher likelihood ofachieving MMR withdasatinib; HR=1.55(1.26-1.91)

MMR = major molecular

response, BCR-ABL (IS) ≤0.1%;

IS = International Scale.

Cortes et al. Blood. 2013;122(21): 653.

Cumulative Incidence of MMR

MMR, major molecular response (BCR-ABLIS ≤ 0.1%).a Cumulative response rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.

By 1 Yeara By 5 Yearsa

55%, P < .0001

51%, P < .0001

27%

Δ 24% to 28%

60%

77%, P < .0001

77%, P < .0001

Δ 17%

By 4 Yearsa

76%, P < .0001

73%, P < .0001

56%

Δ 17% to 20%

100

0 2 6

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pati

en

ts W

ith

MM

R,

%

Time Since Randomization, Calendar Years

31

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)

Nilotinib 400 mg BID (n = 281)

Imatinib 400 mg QD (n = 283)

4 5

Saglio et al. Blood. 2013;122(21): 92.

12

Saglio et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2251-9; Kantarjian et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70; Shah et al. Blood 2014 123:2317-2324; Hochhaus et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2013; 139(12): 1971–1984. Larson et al. Blood. 2014;124(21).

Os ITQs de Segunda Geração Melhoraram a Resposta, Mas Não

Alteraram a Sobrevida Global em Relação ao Imatinibe

Referências de

Resposta

Resposta citogenética

completa em 12

meses

Resposta molecular

maior em 12 meses

Resposta molecular

maior em 60 meses

Resposta molecular

completa em 60 meses

Sobrevida global em

60 meses

ENESTnd DASISION

Imatinibe Nilotinibe Ganho Imatinibe Dasatinibe Ganho

Verde indica Diferença Estatisticamente SignificativaVermelho indica Diferença Não Significativa

Categoria de respostas bem definidas na LMC

Resposta Significado clínico

Resposta citogenetica completaBCR-ABL ≤ 10% aos 6 meses;

• Aumento significativo de sobrevida

Resposta molecular maiorBCR/ABL1< 0,1%

• Aumento modesto da SLE• Possivelmente associado a maior

duração de RCC• Não há benefício na sobrevida global

Resposta molecular ”completa”BCR/ABL1 indetectável

• Possibilidade de descontinuação do tratamento

• apenas em estudos clínicos

Jain et al, Br J Haematol 2016 173 114-126Jabbour E, American Journal of Hematol, v91, Jan 2016

Impacto do sucesso do tratamento da LMC com ITKs

• Incidência• 0.7–1.0/100,000, estável

• Prevalência• Continua aumentado…

• Platô estimado em 30-40 anos

• Mortalidade anual• 1.53

• Expectativa de vida se aproxima da população em geral• Pacientes jovens farão uso de ITK por 30, 50 anos!

Hoglund M et al, Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S241-247

O que considerar na escolha de um ITK em primeira linha na fase cronica da LMC?

15

Imatinibe x ITK 2ª geração

• Minimizar tranformação para CB• Pacientes com alto risco talvez sejam beneficiadas com ITK 2ª geração

• Reduzir toxicidade durante tratamento de longo prazo

• Preço

• Vida normal, gravidez• Concepção e gravidez não devem receber ITK

• Idealmente deveriam engravidar em resposta molecular profunda

Neil P Shah, JCO, vol 36, No 3, Jan20, 2018

Sokal High-Risk Patients Had Significantly Worse Responses on Imatinib

• CCyR rate by 12 months (P<0.001)2

• Low risk: 76%

• Intermediate risk: 67%

• High risk: 49%

CC

yR(%

)

100

80

60

40

20

0

Months

0 12 24 36 48 60

Low (n=201)

Sokal risk score1

Intermediate (n=111)

High (n=71)

Data from the IRIS trial

1. Baccarani M. Relative Risk (Sokal & Hasford)

Available at: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/research/research/

2. Hughes T, et al. N Engl J Med 2003;349:1423–32

1 10

2

1

10

7

4

11

0

2

4

6

8

10

12

n = 103 103 104 101 100 101 78 78 78

18

Data cutoff: September 30, 2013

Pati

en

ts W

ith

Pro

gre

ss

ion

to A

P/B

C,

na

Low

Sokal Risk

Intermediate

Sokal Risk

High

Sokal Risk

▪ All 3 new progressions to AP/BC on study reported since the 4-year analysis

occurred in patients with high Sokal risk scores at baseline

• All 3 patients also had BCR-ABLIS > 10% at 3 months

Nilotinib 300 mg BID

(n = 282)

Nilotinib 400 mg BID

(n = 281)

Imatinib 400 mg QD

(n = 283)

New events

reported since the

4-year analysis

1.0% 1.0% 1.0%2.0% 9.9% 14.1%5.1%9.0%

a Total number of patients with progression to AP/BC or death due to advanced CML at any time on study (on core

treatment or after discontinuation of core treatment).

Progression to AP/BC According to Sokal Risk

Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54

Fig 1. Average wholesale price of Gleevec per year at 400 mg per day—typical dosing for chronic myelogenous

leukemia maintenance therapy—from 2005 to 2015, according to Redbook data.2 Prices were adjusted to 2015

USD using the US Department of Labor’s Consumer Price Index.3

O preço quadruplicou entre 2001 e 2016

IM=$7,500/mes

DASA e NILO=12,500/me

Published in: Christopher T. Chen; Aaron S. Kesselheim; JOP 2017, 13, 352-

355.

DOI: 10.1200/JOP.2016.019737

Copyright © 2017 American Society of Clinical Oncology

Prevalência da LMCEUA

2010: 70.000 casos

2020: 112.000 casos

2050: 181.000 casos

Huang X et al (2012). Cancer 118(12):3123-3127

Imatinibe generico vs Gleevec em LMC

• 972 pts with CML Rx at Tata Memorial Hospital in Mumbai

• CGCR in early CP 80% vs 60% in late CP; 5-yr survival 86%

Imatinib No. % CGCR

Gleevec (patented) 671 72

Veenat (generic) 237 75

Purvish Parikh. Indian Journal of Medical and Pediatric Oncology 34: 164; 2013

Long-term Follow-up after Imatinib Cessation for Patients in Deep Molecular Response: UpdateResults of the STIM1 study*

Cumulative incidence of molecular response

(death in CMR without any relapse n = 1*)

At 60 months 61% ( 95% CI: 52-70)

*1 case in CMR after 9 months of imatinib cessation (due to myocardial infarction)

Mahon, Blood 2013 122:255.

Neil P Shah, JCO, vol 36, No 3, Jan20, 2018

Considerações finais

1. Imatinibe ainda é a terapia básica

2. Imatinibe para Sokal baixo risco e pacientes mais velhos (≥ 65-70 anos)

3. ITK de 2° geração para Sokal risco alto e intermediário e para a obtenção de resposta moleculares profundas (ex.: pacientes jovens/TFR)

25

Brechia M and Alimena G. LeukRes 2013 Jul:37(7): 729-30

Neil P Shah, JCO, vol 36, No 3, Jan20, 2018