Transplante de Medula ÓsseaAntes - Depois

Riscos x BenefíciosDra. Yana Novis

Centro de Oncologia

Hospital Sírio

Libanês São Paulo

DEFINIÇÃO

Qualquer procedimento com células progenitoras

hematopoéticas de qualquer doador e fonte que são

dadas ao receptor com intenção de repovoar o

sistema hematopoético, substituindo-o total ou

parcialmente

História do TMO

•

1951 Lorens

-

Injeção de células do baço ou da medula óssea protegiam do efeito letal da TBI

•

1955 -

Primeiros relatos de DECH em intestino, pele e fígado de ratos que receberam enxertos alogênicos

•

1970 -

Investigadores mostraram que injeção de metotrexate

em cachorros pós transplante

diminuía consideravelmente a incidência de GVHD

História do TMO

•

1970 –

Descrição

do sistema HLA.•

1970 -

Johns

Hopkins realiza os primeiros

transplantes em humanos utilizando ciclofosfamida

como regime preparatório. Alta

taxa de recidiva.•

1970 -

Primeiros casos de GVHD crônico

humano, envolvimento cutâneo, oral, ocular, hepático, intestinal e pulmonar

•

1976 -

Seattle realiza o primeiro TMO utilizando TBI e ciclofosfamida.

Primeiro transplante bem sucedido para o tratamento de leucemia aguda (gêmeos idênticos)

(1959)

Prêmio Nobel de Medicina, 1990

E. Donnall Thomas

Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.

O que é a Medula Óssea?

•

Tecido macio, esponjoso presente no interior dos ossos. É

onde nossas células sangüíneas se desenvolvem e são armazenadas.

•

A Medula Óssea não é um órgão sólido!

•

Produz todas as nossas células sangüíneas, por exemplo, HEMÁCEAS (transporte de gases), LEUCÓCITOS (sistema imune) e PLAQUETAS (coagulação).

A importância da Medula Óssea

A importância da Medula Óssea

MEDULA

ÓSSEA

•

A cada ano, milhares de crianças e adultos desenvolvem doenças cujo tratamento indicado é

o TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA.

•

As mais comuns são as leucemias e os linfomas.

A importância da Medula Óssea

TCTH - Classificação

ALOGÊNICO

Irmão Não-Aparent HLA-idêntico

MEDULA ÓSSEA

DOADOR

FONTE DE CTHSANGUE

PERIFÉRICO MOBILIZADO

SANGUE DE CORDÃO

UMBILICAL

MIELOABLATIVO INTENSIDADE REGIME

CONDICIONAMENTO

INTENSIDADE REDUZIDA

NÃO- MIELOABLATIVO

SINGÊNICO AUTÓLOGO

Tipos de Transplantes

Autólogo –

uso

das CTH do próprio

paciente

Alogênico –

CTH de um doador: irmão, outro

parente, ou

não-relacionado

Singênico –

CTH de doador

irmão

gêmeo univitelino

Números Anuais de transplante de CTH, 1970-2006 /Mundial

Ano

0

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

30,000

35,000

40,000

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Autologous

Allogeneic

SUM07_2.ppt

Nú

mero

de T

ran

spla

nte

s

Fontes:-

Medula

óssea

-

Sangue

periférico-

Sangue

de cordão

umbilical

Células-Tronco Hematopoiéticas (CTH)

Células Tronco Hematopoiéticas

Sistema Imune

SangueCélulas tronco

Existe uma célula tronco em cada 100.000 células da medulaóssea.

As Células Tronco são células que por definição têm a capacidade de se reproduzir e diferenciar-se em tecidosmaduros.

O QUE É COMPATIBILIDADE HLA?

Quando

duas

pessoas

compartilham

os mesmos

Antígenos

Leucocitários

Humanos

(abreviação

em

inglês

= HLA) diz-se que elas

são

compatíveis, isto

é, seus

tecidos

são

imunologicamente

compatíveis. HLA são

proteínas

que

se localizam

na

superfície

de todas

as células

do organismo.

Quando duas pessoas possuem o mesmo tipo HLA, elas são

IMUNOLOGICAMENTECOMPATÍVEIS

O que significa Compatibilidade HLA?

O que é o Sistema HLA?

Há

centenas de genes HLA diferentes, e milhões de possíveis combinações.

Por que é tão difícil encontrar doador e paciente HLA

compatíveis?

Mullaly A et al. Blood. 2007 ;109 :1355-62.

PACIENTES COM INDICAÇÃO DE TRANSPLANTE ALOGÊNICO

DOADOR

APARENTADO

DOADOR NÃO-

APARENTADOSEM

DOADOR 30%

30%

40%

POLIMORFISMO SISTEMA HLA

MINORIAS ÉTNICAS E RACIAIS 

A Questão das Etnias

HLA-A2 HLA-B35

HLA-Cw7 HLA-DR15

Certos Tipos HLA são comuns a todas as Etnias (“Raças”)

⇑

HLA-B42HLA-A24 HLA-A1⇓ ⇓

Outros são mais freqüentes ou restritos a determinadas Etnias

A POPULAÇÃO BRASILEIRA É RESULTADO DE MUITOS GRUPOS

ÉTNICOS E ISSO DIFICULTA A BUSCA PELO DOADOR

COMPATÍVEL!

Quanto MAIOR o número de doadores voluntários, MAIOR a probabilidade de se encontrar o

doador ideal!

Então, como escolher o doador?

1) Compatibilidade HLA–

Doador aparentado: Classe I sorológico e Classe II molecular (<= alta resolução)

“HLA idêntico”

–

Doador não-aparentado: Classe I e Classe II molecular; A, B, C, DRB1 e DQB1

“HLA compatível”

–

Cordão umbilical: A, B, DRB1 sorológico

Influência

do HLA em

transplantes

de medula

óssea não

aparentado

para

Leucemias

Mielóides.

ASH Annual

Meeting Abstracts), Nov 2007

ESCOLHA DO DOADOR

Indicação de transplante alogênico

Pesquisa de doadores irmãos

Irmão HLA-idêntico

Cordão Umbilical Haploidêntico

Sem doador irmão

Transplante aparentado Pesquisa nos bancos dedoadores

Doador HLA-idêntico10/10 ou 9/10

Transplante não-aparentado

Sem doador não- aparentado

Problemas

com Doadores

Não Aparentados

Idênticos

• Diferenças

raciais

na

frequência

de genes: •

minorias

pobremente

representadas

nos

Registros

de Doadores

Internacionais•

intensa

miscigenação

racial no Brasil

•Dificuldades

e atritos

com os

doadores

• Restrição

quanto

ao

tempo de espera

•Necessidade

de alto grau

de compatibilidade

HLA

PRÉ TRANSPLANTE

Avaliação do Doador e Receptor

Avaliação do Doador

Status: CMV, HIV,hepatites B e C, HIV, , HTLV-I, toxoplasmose, mononucleose, tuberculose, chagas, malária.

Rx de Tórax e ECG

Provas de função hepática e renal

Hemograma, contagem de plaquetas e coagulograma

Tipagem Sangüínea ABO-Rh

Mobilização de Células

•

Estimulação com fatores de crescimento G-CSF ou GM-CSF

•

Quimioterapia + Fator de crescimentoG-CSF ou GM-CSF (somente em TMO autólogo)

A Doação de Medula Óssea é

uma

pequena cirurgia.Por punções no osso

da bacia extrai-se olíquido que serádoado.

Anestesia geral ou peridural

e como acontece a doação?

Método Tradicional

Aspiração da crista ilíaca posterior

Aférese

Sangue de Cordão Umbilical

38

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

450019

87

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Ano do transplante

Núm

ero

de tr

ansp

lant

es

Sangue de cordão umbilical

Células-tronco de sangue periférico

Medula óssea

NÚMERO DE TRANSPLANTES REALIZADOS

DOADORES DO NMDP – 1987-2008

Mais de 1.400.000 doadores cadastrados no

REDOME

Cerca de 10.000 unidades de sangue de cordão

congeladas

Busca de doadores nacionais e internacionais

através do sistema REREME-NET

BANCOS DE DOADORES ADULTOS E

DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL NO BRASIL

PRE TRANSPLANTE

AVALIAÇÃO DO RECEPTOR

AVALIAÇÃO DO RECEPTOR

•

Avaliação do “status”

da doença de base•

Avaliação de possíveis focos infecciosos em atividade

•

Prova de função pulmonar com difusão de CO•

Ecocardiograma

•

Avaliação de sorologias•

Amostra para avaliação de quimerismo

O TRANSPLANTE

Ciclosporina

Metotrexate

Profilaxia da DECH

ETAPAS DO TRANSPLANTE

2001000 25 50 75

Infusão do enxerto

Condicionamento

Objetivos do Regime de Condicionamento

•

Imunosupressão

-

adequada

para

prevenir rejeição

•

Citorredução

-

Erradicar

ou

controlar

a neoplasia

(dispensável

se a doença

foi

adequadamente

controlada

com terapia

prévia)•

“Espaço”

para

as CTH

–

permitir

que

as células

do doador

enxertem

efetivamente

Condicionamento

•

Intensidade

Alta: –

Ablativo, mieloablativo, mieloablativo

tradicional.•

Intensidade

Reduzida:

–

Não-mieloablativo, intensidade

reduzida, ablação

mínima, mini transplante.

Condicionamento Mieloablativo Tradicional

•

TBI–

≥

500cGy em

fração

única

–

≥

800cGy fracionado•

Busulfan

≥8mg/kg (ou

equivalente

EV)

•

Melfalan

≥

150 mg/m2

Condicionamento de Intensidade Reduzida

•

TBI–

<500cGy em

fração

única

–

<800cGy fracionado•

Busulfan

<8 mg/kg VO (ou

equiv EV)

•

Melfalan

<140mg/m2

Não-Mieloablativos

•

TBI 200cGy•

Regimes com análogos

de purina

– Fludarabina, Cladribina (agentes

únicos)

Toxicidade Relacionada ao Condicionamento

•

Cardíacas: arritmias, ICC, pericardite•

Alopécia

•

Cistite

hemorrágica•

Insuficiência

renal

•

Hepatite

tóxica•

VOD (doença

veno

–oclusiva)

•

Estomatite

/ Mucosite•

Pneumonite

intersticial

Intensidade do Condicionamento

Espectro do regime de condicionamento

Alta Intensidade

BaixaIntensidade

- Aumento do efeito anti-tumor imediato- Aumento da toxicidade

-Confiar no efeito GVL tardio- Diminuição da toxicidade relacionada ao condicionamento

Número de pacientes candidatos ao TCTH

DESCONGELAMENTO DO ENXERTO

PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE

Infusão de Células

•

Acontece da mesma forma que uma transfusão de sangue seja qual for a fonte de células utilizadas.

•

Em média 24 a 72 horas após o término do regime de condicionamento.

•

Após a infusão esperamos de 10 a 30 dias para a “pega”

INFUSÃO DO ENXERTO

PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE

Infusão e Recuperação da Medula

D 0 D+10 a D+30

Peri Transplante

•

Profilaxia da DECH:

Ciclosporina

/ tacrolimusEsteróidesMetotrexato

“Homing”

Enxertia ou “Pega”

•

Não

há

uma

definição

única•

CIBMTR: Ne > 500/mm3

por

pelo

menos

3 dias

consecutivos

(primeiro

dia)•

Plaq> 20.000p/mm³

após

07 dias

sem

TX (primeiro

dia)•

Hematopoiese

adequada

com

independência

transfusional•

Prova

de que

a célula

é

do doador

(“QUIMERISMO”)

Quimerismo

Complicações de TMO:

•

Precoces:-Rejeição (não pega)-VOD doença veno-oclusiva

hepática 10 a

14dias após a infusão-GVHD doença do enxerto contra hospedeiro-Infecções

BacterianasFúngicasVirais

Complicações Imediatas até D+100

1) Infecciosas

2) Doença Veno-Oclusiva

3) Doença do enxerto contra-hospedeiro Aguda 10 a 14 dias após a infusão.

4) Não pega do enxerto

5) Pneumonias intersticiais

6) Cistite Hemorrágica

7) Infecções

Hemorrhagic cystitis 1 month after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia.

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Small-bowel GVH disease 2 months after bone marrow transplantation for aplastic anemia.

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Complicações após d+100

1)

DECH -

crônica (screening

do d+100)

2) Infecções por G+ e oportunistas

3) Segunda neoplasia

4) Disfunção glandular: tireóide, ovário e mais raramente supra-renal

5) Esterilidade

6) Osteoporose e fraturas

11) Recidiva da doença

Posterior reversible encephalopathy syndrome after bone marrow transplantation

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Infecções em TMO

Neutropenia0-30d

GVHD agudo 30-100d

GVHD crônico >100d

Gram- Gram- Bactérias encapsuladas

Gram+ Gram+ ZosterHerpes CMV P. carinniCandida spp Adenovírus Aspergillus sppAspergillus spp Zoster

Candida sppAspergillus sppP. carinniToxoplasma

Fungal abscess after bone marrow transplantation for acute lympho-blastic leukemia.

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Visceral fungal infection.

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Maxillary sinusitis 10 days after bone marrow transplantation for lymphoma.

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Diagnóstico Temporal de Infecções pós TMO

VOD- Doença Veno-oclusiva Hepática

•

20 a 50% dos pacientes desenvolvem•

Acontece apartir

do dia + 10 pós TMO

•

Icterícia, aumento de peso, dor no quadrante superior direito, hepatomegalia

e retenção

líquida•

Obstrução de vênulas terminais hepáticas e sublobulares

centrais por lesão endotelial e

trombose, levando a um desequilíbrio no metabolismo do sódio e da albumina que drenam do intravascular para o extravascular

VOD- Fatores de Risco

•

Altas doses de TBI > 1200cGy•

Bussulfan

( Metabolismo), gemtuzumab

(Mylotarg)

•

Enxerto não idêntico ou não relacionado•

Infecções (pacientes que recebem o condicionamento em uso de vancomicina

ou

anfotericina

B)•

Enzimas hepáticas aumentadas pré-

condicionamento•

História prévia de hepatite

GVHD/DECH –O que é?

•

A doença do enxerto contra hospedeiro, também conhecida como DECH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é

uma

complicação comum do transplante de medula óssea

alogênico no qual células imunes

funcionais da medula óssea

transplantada, (através de um fisiopatologia complexa que envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T), atacam células e tecidos do organismo receptor.

GVHD- Doença do Enxerto Contra Hospedeiro

•

Fatores de Risco:-Doador não relacionado-HLA não idêntico-Doador do sexo feminino e receptor

masculino-Doador ou receptor idosos-Profilaxia de GVHD inadequada

GVHD Agudo

•

A forma aguda acontece de 2 a 10 semanas após o TMO

•

20 a 50% dos pacientes HLA idênticos desenvolvem

•

50 a 80 % nos HLA “mismatch”•

Pele, trato gastro-intestinal

e fígado são os mais

afetados•

Está

graduado de I a IV conforme a severidade

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

DECH (GVHD) AGUDA

Pele TGI Fígado

GVHD Crônico•

Acontece 3 a 6 meses após a pega

•

Aproximadamente 50% dos pacientes •

Incidência maior naqueles que tiveram GVHD agudo 30%

•

Apresentação clínica similar a doenças auto- imunes

•

Scleroderma, lesões cutâneas, ceratoconjuntivite, lesões em mucosa oral, estenose esofágica, malabsorção, envolvimento hepático com hiperbilirrubinemia, hipoplasia

medular e

broquiolite

obliterante

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO

DECH CRÔNICA

–

Escleroderma

–

Síndrome de Sjögren

(Síndrome “sica-like”)

–

Líquen plano oral

–

Estenoses esofágicas

IndicaIndicaççõesões de de TransplanteTransplante de de CCéélulaslulas TroncoTronco HemtopoiHemtopoiééticasticas nana AmAmééricarica o Norteo Norte

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

3,500

4,000

4,500

5,000

5,500

MultipleMyeloma

NHL AML HodgkinDisease

ALL MDS/MPD CML AplasticAnemia

OtherLeuk

OtherCancer

Non-Malig

Disease

Tra

nsp

lants

Allogeneico (Total N=7,880)

Autologo (Total N=10,840)

SUM07_8.ppt

SUM07_7.ppt

Tendência em TMO AutólogoIdade do Paciente*

1993-2006

* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin disease, Multiple Myeloma

≤20 yrs 21-40 yrs 41-50 yrs 51-60 yrs >60 yrs

0

20

40

60

80

100

1993-1996 1997-2001 2002-2006

Tra

nsp

lants

, %

SUM07_4.ppt

Fonte de Células Tronco para TMO AlogenicoIdade do Paciente

Age ≤20 yrs Age >20 yrs

0

20

40

60

80

100

1997-2001 2002-2006 1997-2001 2002-2006

Tra

nsp

lants

, %

Bone Marrow (BM) Peripheral Blood (PB) Cord Blood (CB)

SUM07_6.ppt

Tendência em TMO Alogenico Idade do Paciente*

1987-2006

0

20

40

60

80

100

1987-1992 1993-1999 2000-2006

Tra

nsp

lants

, %

≤20 yrs 21-40 yrs 41-50 yrs 51-60 yrs >60 yrs

* Transplants for AML, ALL, CML

SUM07_18.ppt

Transplantes Alogenicos Registrados no CIBMTR por Intensidade de Condicionamento

0

1,000

2,000

3,000

4,000

5,000

6,000

7,000

8,000

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Tra

nsp

lants

Reduced Intensity Conditioning Standard Myeloablative Conditioning

*

* Data incomplete

Transplante de Células Tronco de Sangue de Cordão Umbilical

Registrados no CIBMTR, 1997-2006

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Tra

nsp

lants

*

* Data incomplete

Related Unrelated

Infelizmente o transplante de medula não representa uma cura definitiva para todos os pacientes. A recidiva da doença pode acontecer e também complicações decorrentes do transplante. Quanto maior a compatibilidade entre doador e receptor, maior a chance de sucesso!

O transplante representa uma cura definitiva?

Como Ser Um Doador De Medula Òssea

•

Passo a passo para se tornar um doador•

Qualquer pessoa entre 18 e 55 anos com boa saúde poderá

doar medula óssea.

•

Os doadores preenchem um formulário com dados pessoais e é

coletada uma amostra de sangue com

5ml para testes. Estes testes determinam as características genéticas que são necessárias para a compatibilidade entre o doador e o paciente.

•

Os dados pessoais e os resultados dos testes são armazenados em um sistema informatizado que realiza o cruzamento com dados dos pacientes que estão necessitando de um transplante.

•

Em caso de compatibilidade com um paciente, o doador é

então chamado para exames

complementares e para realizar a doação.

Como Ser Um Doador De Medula Òssea

•

A chance de encontrar uma medula compatível é, em média, de UMA EM CEM MIL!

•

Por isso, são organizados Registros de Doadores Voluntários de Medula Óssea, cuja função é

cadastrar pessoas dispostas a doar. Quando um paciente necessita de transplante e não possui um doador na família, esse cadastro é

consultado. Se for

encontrado um doador compatível, ele será convidado a fazer a doação.

•

Para o doador, a doação será

apenas um incômodo passageiro. Para o doente, será

a diferença entre a

vida e a morte. •

A doação de medula óssea é um gesto de solidariedade e de amor ao próximo.

REDOME/REREME

O transplante de medula óssea é a esperança de cura para milhares de portadores

de leucemias e outras doenças do sangue.

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